柳 舟 張 亮 詹麗英，* 夏文芳 陳 偉 王常永 石昭坤

2019-12新型冠狀病毒肺炎疫情爆發(fā)，短時(shí)間內(nèi)全球迅速出現(xiàn)大量確診病例及死亡病例[1]。2020-01-02，世界衛(wèi)生組織將新型冠狀病毒命名為“2019新型冠狀病毒(2019 Novel Coronavirus, 2019-nCoV)”。2020-02-11，將新型冠狀病毒感染的肺炎命名為COVID-19(Corona Virus Disease 2019)。截止2020-08-10，WHO官網(wǎng)更新最新數(shù)據(jù)顯示全球新增253,409例新冠患者，死亡728,013例[2]。新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)是由新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2,SARS-CoV-2)感染所致的急性呼吸道傳染性疾病，具有傳染性極強(qiáng)病死率較高等特點(diǎn)[3]。

重型/危重型COVID-19患者死亡率較高，病程進(jìn)展過(guò)程中容易合并急性呼吸衰竭、肝功能損傷、腎功能損傷、心功能不全、凝血功能異常以及微循環(huán)障礙等并發(fā)癥，危及生命[4-6]。SARS-CoV-2通過(guò)S蛋白與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2(Angiotensin Converting Enzyme Ⅱ, ACE2)結(jié)合感染宿主細(xì)胞，而ACE2主要在肺部(肺泡表面上皮細(xì)胞)、心臟(心肌細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞)、腎臟(腎小管上皮細(xì)胞)、肝臟、胃腸系統(tǒng)、眼部等高表達(dá)[7，8]。據(jù)此推測(cè)重型/危重型COVID-19患者預(yù)后可能與心功能不全、腎功能不全、肝功能異常、凝血功能異常、微循環(huán)障礙等多器官功能障礙密切相關(guān)。本文回顧性分析院2020-02-06-2020-03-09確診且病例資料完整的149例重型/危重型COVID-19患者的臨床特征及死亡相關(guān)的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象和分組

本研究為單中心的臨床回顧性研究，分析2020-02-06-2020-03-09我院確診且病例資料完整的重型/危重型COVID-19患者共計(jì)149例，其中危重型患者82例，重型患者67例，臨床結(jié)局為死亡的患者共計(jì)46例(死亡組)，存活患者103例(存活組)。入組患者均符合國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第七版)的診斷標(biāo)準(zhǔn)》中重型及危重型的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。

1.2 倫理學(xué)

本研究符合醫(yī)學(xué)倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，通過(guò)武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審批，免除患者知情同意(審批號(hào)：WDRY2020-K026)。

1.3 臨床資料收集

患者臨床資料包括入/出院時(shí)間、性別、年齡、臨床結(jié)局、主要癥狀、既往史、呼吸支持方式及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果。既往史包括：高血壓、糖尿病、冠心病、慢性腎病，根據(jù)患者首次病程記錄數(shù)據(jù)。主要臨床癥狀包括：發(fā)熱、咳嗽、咳痰、乏力、胸悶、腹瀉，根據(jù)患者現(xiàn)病史記錄數(shù)據(jù)。呼吸支持方式：有創(chuàng)機(jī)械通氣、無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣、無(wú)機(jī)械通氣(鼻導(dǎo)管、儲(chǔ)氧面罩及高流量等)。實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽紅素、白蛋白、氧分壓、二氧化碳分壓、血氧飽和度碳酸氫鹽、乳酸、尿素氮、凝血酶原時(shí)間、D-二聚體、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、膽固醇、甘油三酯、血鉀，根據(jù)患者首次檢查結(jié)果記錄數(shù)據(jù)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者的一般資料比較

共納入149例COVID-19患者，其中死亡組46例，存活組103例。死亡組平均年齡高于存活組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但兩組患者性別、既往史差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.2 兩組患者的臨床資料比較

兩組患者主要臨床癥狀表現(xiàn)，如發(fā)熱、咳嗽、咳痰、乏力等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組呼吸支持方式差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。死亡組平均住院日明顯短于存活組(P<0.01)，兩

表1 COVID-19患者的一般情況

組絕大部分實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見(jiàn)表2。與存活組比較，死亡組患者動(dòng)脈血氧分壓和血氧飽和度降低，白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、總膽紅素、尿素氮、D-二聚體、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、乳酸、血鉀、甘油三酯均升高，凝血酶原時(shí)間延長(zhǎng)，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白、白蛋白、碳酸氫鹽、膽固醇水平降低、住院時(shí)間縮短。

2.3 影響患者死亡的危險(xiǎn)因素

單因素COX回歸分析顯示，年齡、動(dòng)脈血氧分壓、二氧化碳分壓、血氧飽和度、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、白蛋白、總膽紅素、尿素氮、碳酸氫鹽、凝血酶原時(shí)間、D-二聚體、國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值、乳酸、血鉀、膽固醇水平均與患者死亡相關(guān)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。將上述具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素COX回歸分析，結(jié)果顯示：血鉀、動(dòng)脈血氧分壓、尿素氮、乳酸、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與重型/危重型患者的死亡密切相關(guān)。高水平的血鉀(HR=1.55, 95%CI 1.17-2.06,P<0.01)、尿素氮(HR=1.10, 95%CI 1.06-1.15,P<0.01)、乳酸(HR=1.14, 95%CI 1.01-1.32,P<0.05)是患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。高水平的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(HR=0.84, 95%CI 0.71-0.99,P<0.05)、動(dòng)脈血氧分壓(HR=0.97, 95%CI 0.95-0.99,P<0.05)是患者死亡的獨(dú)立保護(hù)因素。見(jiàn)表3。

表2 兩組COVID-19患者的癥狀及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較

表3 影響COVID-19患者預(yù)后的COX回歸分析

2.4 各影響因素對(duì)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

ROC曲線提示，血鉀、尿素氮、乳酸、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、動(dòng)脈血氧分壓均對(duì)重型/危重型COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值，曲線下面積(AUC)分別為：0.650、0.865、0.762、0.895、0.768，最佳截?cái)嘀捣謩e為：4.60mmol/L、10.24mmol/L、3.10mmol/L、0.45×109個(gè)/L、58.00mmHg。當(dāng)血鉀高于4. 60mmol/L，尿素氮高于10.24mmol/L，乳酸高于3. 10mmol/L時(shí)重型/危重型COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)較高，當(dāng)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于0.45×109個(gè)/L，動(dòng)脈氧分壓低于58.00mmHg時(shí)重型/危重型新冠患者死亡風(fēng)險(xiǎn)同樣較高，見(jiàn)表4及圖1。

表4 各影響因素預(yù)測(cè)患者死亡的ROC曲線分析

圖1 各因素對(duì)患者死亡風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的ROC曲線

3 討 論

COVID-19是由新型冠狀病毒感染導(dǎo)致的急性呼吸道傳染性疾病，2020年1月國(guó)家衛(wèi)健委將其已經(jīng)正式列為乙類傳染性疾病，并采取甲類傳染病的管理措施，并啟動(dòng)突發(fā)公共衛(wèi)生事件最高級(jí)別響應(yīng)。COVID-19的主要傳染源為新型冠狀病毒感染的患者，包含無(wú)癥狀感染者，存在人與人之間的傳播，聚集性發(fā)病[10,11]。新型冠狀病毒感染的主要癥狀，多為發(fā)熱、咳嗽咳痰、乏力、腹瀉以及不同程度的胸悶氣促和呼吸困難。重型患者多在一周后出現(xiàn)呼吸困難，嚴(yán)重者可迅速進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征、急性心力衰竭、難以糾正的代謝性酸中毒和多器官功能衰竭，死亡率相對(duì)較高[12-14]。國(guó)內(nèi)外研究表明COVID-19死亡率在不同國(guó)家、地區(qū)、時(shí)間段及不同臨床分型不盡相同，其中重型患者死亡率達(dá)21.6%左右，危重型患者死亡率部分國(guó)家更高達(dá)40%[15，16]。

目前，國(guó)內(nèi)外針對(duì)COVID-19相關(guān)基礎(chǔ)及臨床研究較多，但仍無(wú)特效藥[17]。COVID-19主要是對(duì)癥支持治療，包括經(jīng)驗(yàn)性抗感染、廣譜抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)、氧療、呼吸系統(tǒng)及循環(huán)系統(tǒng)支持、傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療等?？祻?fù)者血漿、免疫球蛋白沖擊、激素、單克隆抗體、以及新冠疫苗的藥物安全性及有效性仍有待商榷[18,19]。

本文回顧性分析武漢大學(xué)人民醫(yī)院2020-02-06—2020-03-09期間確診的149例重型/危重型COVID-19患者，發(fā)現(xiàn)死亡組患者炎癥反應(yīng)更重，更容易合并急性呼吸衰竭、嚴(yán)重的細(xì)菌感染、急性肝/腎功能異常、凝血功能異常(栓塞風(fēng)險(xiǎn)更大)，且更容易出現(xiàn)代謝性酸中毒及微循環(huán)障礙等內(nèi)環(huán)境紊亂，病情進(jìn)展更加迅速。

國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究表明高白細(xì)胞計(jì)數(shù)、高中性粒細(xì)胞比例、高炎性因子(降鈣素原/C反應(yīng)蛋白/SAA)、低氧血癥、低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)、低血小板、肝功能異常、腎功能異常、心肌酶異常、凝血功能異常均為重型/危重型新冠患者的危險(xiǎn)因素[20-23]，而電解質(zhì)異常相關(guān)研究較少[24]。本研究結(jié)果與國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究大部分具有一致性。低氧血癥增加COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的可能機(jī)制如下：病毒入侵機(jī)體導(dǎo)致免疫系統(tǒng)激活，中性粒細(xì)胞大量活化并釋放細(xì)胞因子、活性氧及大量炎性介質(zhì)(IL-6、IL-10、TNF-α)等。大量炎性介質(zhì)導(dǎo)致肺泡上皮細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，血管通透性改變，肺泡內(nèi)出現(xiàn)大量蛋白滲出液，導(dǎo)致肺泡水腫及肺泡結(jié)構(gòu)破壞；同時(shí)，由于肺毛細(xì)血管黏膜上皮細(xì)胞損傷，導(dǎo)致肺泡表面活性物質(zhì)減少，肺順應(yīng)性下降，肺活量下降，肺換氣功能障礙[25,26]。低氧血癥還可迅速導(dǎo)致全身微循環(huán)障礙及血流動(dòng)力學(xué)紊亂。低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加COVID-19患者死亡風(fēng)險(xiǎn)可能機(jī)制如下：(1)低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)患者多存在免疫功能缺陷，導(dǎo)致機(jī)體抵抗力差，病情進(jìn)展迅速；(2)低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)多提示病毒感染導(dǎo)致非特異性損傷過(guò)程中，免疫細(xì)胞的壞死及凋亡較多[27]；(3)低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)多提示肺內(nèi)滲出性病變進(jìn)展，肺通氣及換氣功能均嚴(yán)重受損[28]。乳酸是機(jī)體缺氧、組織灌注不足、無(wú)氧糖酵解的產(chǎn)物，當(dāng)乳酸生成增加而肝臟代謝清除能力減弱時(shí)導(dǎo)致高乳酸血癥。高乳酸血癥增加患者死亡風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)機(jī)制如下：(1)高乳酸血癥提示患者組織缺氧及灌注不足，微循環(huán)障礙極可能出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)紊亂；(2)高乳酸血癥常合并嚴(yán)重代謝性酸中毒及內(nèi)環(huán)境紊亂，危及生命[29]。尿素氮是腎功能損傷的標(biāo)志物，多見(jiàn)于各種類型腎功能衰竭，與高肌酐值及低腎小球?yàn)V過(guò)率相關(guān)，其水平升高多提示不良預(yù)后。國(guó)內(nèi)外研究與本研究結(jié)果均表明慢性腎功能不全(高尿素氮及高肌酐)是危重型COVID-19不良預(yù)后的危險(xiǎn)因素[30,31]。

本研究發(fā)現(xiàn)高鉀是重型/危重型COVID-19患者死亡的危險(xiǎn)因素，國(guó)內(nèi)外COVID-19患者相關(guān)的電解質(zhì)紊亂研究較少且結(jié)果不盡相同[32]。本研究表明高鉀是COVID-19患者死亡的危險(xiǎn)因素，可能的機(jī)制如下：(1)血鉀高可導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能異常，導(dǎo)致惡性心律失常，如室性心動(dòng)過(guò)速、室上性心動(dòng)過(guò)速、室顫等；(2)高鉀血癥容易導(dǎo)致酸堿平衡紊亂，代謝性酸中毒及高乳酸血癥；(3)高鉀血癥常合并急慢性腎功能不全，預(yù)后差欠佳。

本研究的局限性如下：本研究為單中心回顧性研究且樣本例數(shù)相對(duì)較少；部分實(shí)驗(yàn)室相關(guān)數(shù)據(jù)有缺失值；研究指標(biāo)中無(wú)細(xì)胞免疫及體液免疫相關(guān)指標(biāo)；缺乏影像學(xué)的相關(guān)圖像及數(shù)據(jù)。本研究的預(yù)測(cè)模型受多因素影響，如患者年齡、性別、地域、觀察時(shí)間及危重型/重型患者比例等因素干擾，具有一定的不穩(wěn)定性[33]。

綜上所述，重型/危重型COVID-19患者死亡率相對(duì)較高，通過(guò)對(duì)我院此類患者的臨床資料分析發(fā)現(xiàn)，高乳酸、高鉀、低氧分壓、低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及高尿素氮血癥是患者住院死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床工作中對(duì)實(shí)驗(yàn)室檢查存在上述異常的重型/危重型COVID-19患者應(yīng)給予重視，更早期識(shí)別并積極干預(yù)治療，降低死亡率，以期改善患者的預(yù)后。

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