吳林耿，陳猛，茍慶，麥啟聰，周澤健

1.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院）腫瘤中心介入治療科，廣東廣州510080；2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東汕頭515041

前言

肝細(xì)胞癌（Hepatocellular Cancer,HCC）癥狀隱匿，25%～70%的患者確診時(shí)已處晚期，失去根治性治療的最佳時(shí)期［1］。靶向藥物治療（索拉菲尼和侖伐替尼）是目前最受國內(nèi)外指南推薦的晚期HCC一線治療，然而因其客觀反應(yīng)率低和對(duì)乙肝感染群體不敏感等限制，接受靶向治療患者的中位總生存期（Overall Survival,OS）僅為4.2～7.9個(gè)月［2-3］。因此，如何提高患者長期生存是目前晚期HCC治療中亟待解決的困局。多項(xiàng)研究表明，運(yùn)用FOLFOX方案的肝動(dòng)脈灌注化療（Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy,HAIC）已被揭示可能作為晚期HCC一線治療有效的替代治療方法［4-5］。雖然HAIC可顯著提高晚期HCC患者的疾病無進(jìn)展時(shí)間（Progression Free Survival,PFS）和OS，但其客觀緩解率（ORR）僅29.4%～40.0%。在此情況下，對(duì)治療反應(yīng)提早預(yù)測并篩選出對(duì)HAIC反應(yīng)不佳的人群，對(duì)晚期HCC臨床管理具有重要臨床意義。

機(jī)體的免疫微環(huán)境及慢性炎癥與腫瘤的發(fā)展、復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移具有明確的相關(guān)性。外周血中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比值（Neutrophil to Lymphocyte Ratio,NLR）是機(jī)體慢性炎癥反應(yīng)的重要指標(biāo)［6］，其對(duì)多種腫瘤的療效、復(fù)發(fā)等具有良好的預(yù)測效能［7］。有報(bào)道表明在HCC患者中NLR能有效預(yù)測介入栓塞化療術(shù)、根治性外科切除及HAIC術(shù)后的療效及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)［8］。然而，目前尚未有探索NLR對(duì)FOLFOX方案的HAIC術(shù)后療效評(píng)估；此外，目前國內(nèi)缺乏對(duì)NLR預(yù)測HAIC治療晚期HCC療效的研究。本研究通過對(duì)接受HAIC治療的晚期HCC患者進(jìn)行回顧性研究，旨在探討FOLFOX方案的HAIC的有效性、安全性，以及NLR對(duì)療效預(yù)測的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 病例納入標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)2018年1月～2019年12月在廣東省人民醫(yī)院接受FOLFOX方案HAIC治療的92例晚期HCC患者行回顧性分析。需滿足以下所有標(biāo)準(zhǔn)方納入分析：（1）經(jīng)過病理學(xué)診斷或歐洲肝病學(xué)會(huì)（EASL）影像學(xué)標(biāo)準(zhǔn)［9］確診為HCC患者；（2）對(duì)靶向藥物不耐受或不同意行靶向治療患者；（3）有完整的相關(guān)病史隨訪資料及足夠長的隨訪時(shí)間；（4）預(yù)計(jì)生存期超過3個(gè)月；（5）ECGO PS評(píng)分＜2分；（6）Child-Push評(píng)分A/B。

1.2 病例排除標(biāo)準(zhǔn)

符合下列條件中的任何一條，將不納入本研究：（1）同時(shí)患有嚴(yán)重的心血管疾病，如心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、恰當(dāng)藥物治療后仍無法控制的高血壓、充血性心力衰竭、需藥物治療的心律失常；（2）曾患或體格檢查顯示中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ缭l(fā)性腦腫瘤、標(biāo)準(zhǔn)治療無法控制的癲癇、任何腦轉(zhuǎn)移或中風(fēng)史）；（3）有任何HAIC禁忌證者：門靜脈閉塞、凝血功能嚴(yán)重障礙、肝腎功能衰竭、嚴(yán)重的其他全身性疾病，如感染或糖尿病等；（4）對(duì)灌注化療所使用化療藥或造影劑過敏者；（5）曾患或現(xiàn)正并發(fā)其他惡性腫瘤，已治愈的基底細(xì)胞癌、原位癌除外。

1.3 手術(shù)方法

患者及家屬均對(duì)治療方式知情并簽署知情同意書。采用Seldinger穿刺法穿刺單側(cè)股動(dòng)脈，使用5F RH（Terumo,日本）導(dǎo)管依次行腹腔動(dòng)脈、肝總動(dòng)脈造影（必要時(shí)行腸系膜上動(dòng)脈、右腎動(dòng)脈、膈動(dòng)脈造影），確認(rèn)腫瘤位置、數(shù)量、大小、靶血管，再使用微導(dǎo)管超選進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}，留置導(dǎo)管及導(dǎo)管鞘，返病房行FOXFOL方案HAIC。具體方案如下：奧沙利鉑（130 mg/m2，第1天輸注，持續(xù)泵注時(shí)間3 h）、亞葉酸鈣（400 mg/m2，接奧沙利鉑，持續(xù)泵注時(shí)間2 h）、氟尿嘧啶（400 mg/m2，緩慢注射；2 400 mg/m2，最后連續(xù)輸注46 h）。所有化療藥物均經(jīng)留置的動(dòng)脈導(dǎo)管輸注，每3周為1個(gè)治療周期。

1.4 術(shù)后處理

化療期間常規(guī)予以護(hù)肝、護(hù)胃、抗腫瘤等支持治療，根據(jù)患者反應(yīng)酌情使用止嘔、抗感染、止痛等對(duì)癥處理。

1.5 術(shù)后隨訪

所有入組患者均在治療前1周內(nèi)行常規(guī)血液檢查，每間隔3周血常規(guī)復(fù)查，每6周影像學(xué)復(fù)查。終止治療的標(biāo)準(zhǔn)包括影像學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)展，不可耐受的不良反應(yīng)，死亡或患者拒絕進(jìn)一步治療，另外病灶降期為可接受根治性手術(shù)亦作為標(biāo)準(zhǔn)。主要研究終點(diǎn)為PFS和肝內(nèi)腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間（ITPFS），腫瘤緩解率和安全性。PFS定義為從開始治療到影像學(xué)評(píng)估進(jìn)展或死亡的時(shí)間。ITPFS被定義為從開始治療到影像學(xué)評(píng)價(jià)肝內(nèi)腫瘤進(jìn)展或死亡的時(shí)間。腫瘤緩解率包括客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）。ORR定義為在首次放射學(xué)確診后，具有完全緩解加部分緩解并維持至少4周的患者的百分比，DCR為ORR加穩(wěn)定疾病的患者的百分比。使用mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估患者治療療效，通過兩名放射科醫(yī)師獨(dú)立評(píng)估，以減少誤差的可能性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，Kaplan-Meier描繪PFS生存曲線，生存率比較使用Log-Rank法檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

入選患者年齡（53.4±12.8）歲，男82例、女10例。肝動(dòng)脈灌注化療前NLR＜4.0組53例，NLR≥4.0組39例。兩組中最常見的既往治療方法是靶向藥物治療，其他既往治療方法包括中藥治療等（表1）。在配對(duì)隊(duì)列中，各組之間在基線方面的任何主要混雜因素之間均不存在顯著差異。入組病例的基線人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床特征見表2。共入組92例患者，其中72例（78.3%）感染乙型肝炎病毒（HBV），所有入組HBV患者均進(jìn)行了抗病毒治療。所有入組患者在治療過程中均未出現(xiàn)腫瘤治療相關(guān)死亡，治療并發(fā)癥以嘔吐、腹痛為主，對(duì)癥支持治療后均可緩解。

表1 HCC患者按NLR分層的既往治療Tab.1 Previous interventions of hepatocellular cancer(HCC)patients grouped according to neutrophil to lymphocyte ratio(NLR)

表2 不同NLR分組HCC患者基線特征Tab.2 Baseline characteristics of hepatocellular carcinoma patients grouped according to NLR

2.2 療效評(píng)估

根據(jù)mRECIST標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)，沒有患者取得完全緩解（CR），29位（31.5%）患者獲得部分緩解（PR），ORR為31.5%，同時(shí)10位（10.9%）患者獲得疾病穩(wěn)定（SD），DCR為42.4%，而53位（57.6%）患者疾病進(jìn)展（PD）。NLR＜4.0組患者的ORR顯著高于NLR≥4.0組患者（41.5%vs17.9%,P=0.016）。NLR＜4.0組患者的DCR顯著優(yōu)于NLR≥4.0組（52.8%vs28.2%；P=0.018）。

2.3 近期生存

中位隨訪時(shí)間為14.5個(gè)月（范圍為6.3～20.6個(gè)月）。在隨訪期間，所有患者均發(fā)生疾病進(jìn)展。中位PFS為3.9個(gè)月（95%置信區(qū)間為3.1～4.7個(gè)月），中位ITPFS為5.4個(gè)月（95%置信區(qū)間為4.7～6.1個(gè)月）。單獨(dú)針對(duì)肝內(nèi)病灶進(jìn)行療效評(píng)估，NLR＜4.0組的中位PFS（月）較NLR≥4.0組更長（6.1vs4.1,P=0.013）。針對(duì)全身腫瘤病灶進(jìn)行療效評(píng)估，NLR＜4.0組和NLR≥4.0組之間的中位PFS（月）也有顯著差異（4.3vs3.1,P=0.022）。

2.4 多因素Cox分析

將影響HAIC術(shù)后HCC近期療效的危險(xiǎn)因素［NLR≥4.0、AFP≥400 ng/mL、腫瘤直徑＞5 cm、肝硬化病史、HBsAg陽性、血管侵犯及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移］列入多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型，結(jié)果顯示術(shù)前高NLR是預(yù)測HAIC術(shù)后近期療效的獨(dú)立不良影響因子［OR(95CI%)=2.448(1.138～5.265),P=0.031］。見表3。

表3 HCC患者HAIC術(shù)后影響PFS的多因素Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型分析Tab.3 Multivariate Cox risk regression model analysis of factors affecting postoperative progression free survival in HCC patients receiving hepatic arterial infusion chemotherapy

3 討論

慢性炎性改變?cè)谀[瘤發(fā)生、發(fā)展中的作用已經(jīng)被廣泛研究［10］。實(shí)體腫瘤自身可誘導(dǎo)周圍炎性微環(huán)境，NLR作為檢測指標(biāo)反映身體對(duì)腫瘤的炎性反應(yīng)。腫瘤微環(huán)境中含有多種細(xì)胞因子或趨化因子，可促進(jìn)腫瘤生長并抑制白細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的攻擊［11］。中性粒細(xì)胞在腫瘤微環(huán)境中可在TGFβ作用下獲得非炎癥表型，從N1型（促炎癥）變?yōu)镹2型（抗炎癥），使腫瘤得以生長而不受任何免疫干擾，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移能力并逃避機(jī)體免疫系統(tǒng)監(jiān)視［12］。淋巴細(xì)胞在腫瘤或病毒感染的先天性或適應(yīng)性免疫反應(yīng)中起重要作用，通過抑制腫瘤細(xì)胞增殖及轉(zhuǎn)移的能力，維持癌細(xì)胞免疫平衡起到抑制腫瘤進(jìn)展作用［13-14］。因此，NLR作為一種反映機(jī)體炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答狀態(tài)的良好標(biāo)記物，可用于預(yù)測腫瘤患者的治療反應(yīng)及預(yù)后。

近年來，晚期HCC患者一線治療的局限性一直備受關(guān)注，如何提高晚期HCC患者長期生存已是目前臨床研究的熱點(diǎn)。多種免疫檢查點(diǎn)抑制劑被推薦用于晚期HCC聯(lián)合或二線治療，然而晚期HCC患者總體5年生存率仍然＜12%。因此臨床上亟需新的補(bǔ)救治療方法或替代治療。基于FOLFOX方案HAIC治療晚期HCC已被既往研究證實(shí)可顯著提高患者的生存期，且具有可接受的毒性作用。本研究回顧性分析92例接受HAIC治療的晚期HCC患者，ORR和DCR分別是31.5%和42.4%，與Lyu等［4］研究結(jié)果相似。這提示雖然HAIC對(duì)晚期HCC有良好的治療效果，但較低的ORR極大地限制晚期HCC的預(yù)后，特別是對(duì)于伴有靜脈侵犯的病人，如何在術(shù)前高效地評(píng)估晚期HCC患者的治療反應(yīng)及預(yù)后是臨床上亟需解決的問題。

根據(jù)國內(nèi)外多個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，NLR可能是HCC或肝病研究領(lǐng)域的一個(gè)獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)［15-16］。NLR作為一種無需繁雜檢測、價(jià)格低廉的臨床參數(shù)，擁有良好的臨床應(yīng)用前景。本研究中，我們分別評(píng)估了高NLR組及低NLR組患者治療反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)NLR＜4.0組患者的ORR、DCR顯著比NLR≥4.0組患者高，尤其對(duì)于肝內(nèi)病灶的療效評(píng)估中，該差異更為顯著；在生存獲益方面，NLR＜4.0組的中位PFS較NLR≥4.0組更長，雖然有肝外轉(zhuǎn)移患者的PFS較短［4］，但肝內(nèi)病灶進(jìn)展是引起肝功能衰竭死亡的主要原因［17］，肝內(nèi)病灶的有效控制有利于提高患者遠(yuǎn)期生存期。Bruix等［18］研究發(fā)現(xiàn)病灶無肝外擴(kuò)散、丙型肝炎病毒患者、NLR≤3.1的肝癌患者使用索拉菲尼治療療效更佳。此外，有研究報(bào)道認(rèn)為索拉菲尼聯(lián)合FOLFOX方案的HAIC治療對(duì)伴有門靜脈侵犯的晚期HCC患者總生存率高于索拉菲尼，且具有較高的安全性［19］。由此可見，F(xiàn)OLFOX方案HAIC可能是晚期HCC患者一項(xiàng)有效的替代治療，而NLR作為一個(gè)療效及預(yù)后的預(yù)測指標(biāo)，能夠有效幫助臨床醫(yī)師提早識(shí)別出可能對(duì)HAIC治療反應(yīng)不佳的患者，制定更有效的替代治療方案，極大地改善晚期HCC患者的預(yù)后，可為晚期HCC患者的治療提供新思路。