黃光華， 張金子，2， 張權(quán)宇， 馬穎艷

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 心血管內(nèi)科，遼寧 沈陽 110016；2.吉林市人民醫(yī)院循環(huán)內(nèi)科，吉林 吉林 132000

對(duì)于急性心肌梗死患者而言，及早且充分的抗血小板治療是改善預(yù)后的關(guān)鍵治療策略之一[1]。急性心肌梗死患者在接受急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(primary percutaneous coronary intervention，PPCI)之前均接受負(fù)荷劑量的阿司匹林和P2Y12受體拮抗劑(替格瑞洛或氯吡格雷)，當(dāng)PPCI中造影發(fā)現(xiàn)冠狀動(dòng)脈內(nèi)存在大量血栓、合并慢血流、無復(fù)流及其他血栓并發(fā)癥時(shí)，應(yīng)用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa inhibitor，GPI)被認(rèn)為是一種行之有效的可降低患者血栓風(fēng)險(xiǎn)的方法[2-3]。雖然這一治療策略得到了國(guó)內(nèi)外指南的認(rèn)可[4-5]，但在臨床工作中，當(dāng)遇到接受了強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑的患者，介入醫(yī)師仍會(huì)由于較高的出血風(fēng)險(xiǎn)而對(duì)GPI的聯(lián)用存在較大疑慮。本研究旨在探究圍術(shù)期接受了PPCI+GPI治療的急性心肌梗死患者應(yīng)用不同P2Y12受體拮抗劑的有效性和安全性?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院自2016年3月至2019年3月收治的638例接受PPCI的急性心肌梗死患者為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者以急性心肌梗死診斷入院；急診入院完成PPCI；具有GPI適應(yīng)證且圍術(shù)期接受GPI治療；接受阿司匹林聯(lián)合任意1種P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷或替格瑞洛)的雙聯(lián)抗血小板治療。根據(jù)應(yīng)用的P2Y12受體拮抗劑不同，將患者分入氯吡格雷組(n=344)和替格瑞洛組(n=294)?；颊呒捌浼覍倬炇鹬橥鈺１狙芯拷?jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 研究方法 全部患者在PPCI前均常規(guī)給予負(fù)荷劑量阿司匹林300 mg+1種負(fù)荷劑量P2Y12受體拮抗劑(氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg)，每天口服1次。圍術(shù)期替羅非班應(yīng)用方法為起始靜脈彈丸注射10.00 μg/kg，之后維持0.15 μg/(kg · min)的速率靜脈持續(xù)滴注。住院期間，給予患者充分的二級(jí)預(yù)防用藥，包括他汀類、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體拮抗劑、β受體阻滯劑等。

1.3 研究終點(diǎn)定義及隨訪 主要終點(diǎn)為患者術(shù)后12個(gè)月的凈臨床不良事件(net adverse clinical event，NACE)，包含全因死亡、再次心肌梗死、卒中、血運(yùn)重建及出血學(xué)術(shù)研究聯(lián)合會(huì)(bleeding academic research consortium，BARC)定義的2～5型出血[6]。主要次要終點(diǎn)為患者術(shù)后12個(gè)月的全因死亡和BARC 3～5型出血。采用數(shù)字化管理平臺(tái)(CV-NET系統(tǒng)，北京思創(chuàng)貫宇科技開發(fā)有限公司)進(jìn)行數(shù)據(jù)收集；以電話、門診住院等形式對(duì)所有患者進(jìn)行術(shù)后12個(gè)月的隨訪，隨訪資料由專人記錄。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較 氯吡格雷組中，男性279例，女性65例；平均年齡(59.97±11.83)歲；高血壓183例，糖尿病90例，既往心肌梗死22例，既往卒中61例，既往經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療23例；不吸煙105例，當(dāng)前吸煙205例，既往吸煙34例；非ST段抬高型急性心肌梗死20例，ST段抬高型急性心肌梗死324例；貧血51例；平均腎小球?yàn)V過率(85.78±26.86)ml/(min · 1.73 m2)；平均左室射血分?jǐn)?shù)(52.26%±8.01%)。替格瑞洛組中，男性256例，女性38例；平均年齡(55.67±11.47)歲；高血壓150例，糖尿病66例，既往心肌梗死29例，既往卒中28例，既往經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療30例；不吸煙73例，當(dāng)前吸煙195例，既往吸煙26例；非ST段抬高型急性心肌梗死15例，ST段抬高型急性心肌梗死279例；貧血39例；平均腎小球?yàn)V過率(87.37±23.97)ml/(min · 1.73 m2)；平均左室射血分?jǐn)?shù)(51.82%±8.69%)。兩組患者年齡及性別、既往卒中比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.2 兩組患者手術(shù)特征比較 氯吡格雷組橈動(dòng)脈入路307例；靶血管位置左主干6例，左前降支164例，左回旋支47例，右冠狀動(dòng)脈138例；分叉病變25例；開口病變15例；全閉病變275例；鈣化病變34例；平均支架個(gè)數(shù)(0.99±0.74)個(gè)；平均支架總長(zhǎng)度(26.57±21.53)mm；平均支架直徑(3.11±0.42)mm；平均SYNTAX評(píng)分(17.47±10.33)分。替格瑞洛組橈動(dòng)脈入路262例；靶血管位置左主干12例，左前降支150例，左回旋支37例，右冠狀動(dòng)脈100例；分叉病變18例；開口病變19例；全閉病變235例；鈣化病變23例；平均支架個(gè)數(shù)(1.07±0.66)個(gè)；平均支架總長(zhǎng)度(28.17±18.54)mm；平均支架直徑(3.15±0.43)mm；平均SYNTAX評(píng)分(17.01±8.66)分。兩組患者左主干病變比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

2.3 兩組患者臨床預(yù)后情況比較 氯吡格雷組發(fā)生NACE 72例，全因死亡19例，心性死亡15例，心肌梗死3例，卒中2例，血運(yùn)重建42例，BARC2～5型出血11例，BARC 3～5型出血6例。替格瑞洛組發(fā)生NACE 63例，全因死亡14例，心性死亡13例，心肌梗死4例，卒中2例，血運(yùn)重建38例，BARC2～5型出血10例，BARC 3～5型出血4例。兩組患者研究終點(diǎn)事件發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見圖1。

3 討論

在過去的十幾年間，冠狀動(dòng)脈的介入技術(shù)和藥物治療都有了顯著進(jìn)步，如給予更早期、更強(qiáng)效的P2Y12受體拮抗劑可使患者的血栓發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)明顯降低等，這些進(jìn)步使臨床醫(yī)師更加關(guān)注強(qiáng)效抗血小板治療后患者的出血問題，導(dǎo)致GPI的應(yīng)用場(chǎng)景越來越模糊[7]。與早期指南比較，GPI的推薦等級(jí)一直在下降[1]。在這種強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑應(yīng)用比例逐年增加的背景下，當(dāng)真正出現(xiàn)GPI的適用場(chǎng)景時(shí)，如患者合并大量血栓、慢血流等，臨床醫(yī)師常常會(huì)因擔(dān)心多個(gè)抗血小板藥物共同作用帶來出血風(fēng)險(xiǎn)而難以決策。

圖1 兩組患者NACE Kaplan-Merier曲線

目前，對(duì)于急性心肌梗死患者應(yīng)用GPI的有效性和安全性仍存在一定爭(zhēng)議。On-TIME 2系列研究發(fā)現(xiàn)，得益于全因死亡和緊急靶血管血運(yùn)重建風(fēng)險(xiǎn)的降低，在阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的基礎(chǔ)上，加用替羅非班能夠改善ST段抬高型急性心肌梗死患者的30 d心血管不良事件，且不增加中重度出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。但這項(xiàng)研究存在一定的局限性，如研究設(shè)計(jì)時(shí)無強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑，因此，研究證據(jù)不完全適用于現(xiàn)在的臨床實(shí)踐。PLATO研究的GPI亞組分析發(fā)現(xiàn)，不同的P2Y12受體拮抗劑治療組間具有相似的缺血事件發(fā)生率，僅在肯定/極可能的支架內(nèi)血栓方面，替格瑞洛組具有明顯獲益[9]。然而，與氯吡格雷組比較，替格瑞洛組患者主要/次要出血事件發(fā)生率顯著增加。通過進(jìn)一步分析，研究者認(rèn)為這主要是因GPI的不合理應(yīng)用造成的。一項(xiàng)納入了3項(xiàng)關(guān)鍵性研究的Meta分析強(qiáng)調(diào)了合理應(yīng)用GPI的重要性，發(fā)現(xiàn)強(qiáng)效的P2Y12受體拮抗劑聯(lián)用GPI不會(huì)造成出血風(fēng)險(xiǎn)增加[10]。上述研究納入的多為歐美人群，而既往研究發(fā)現(xiàn)，東亞人群普遍特征為較低的缺血風(fēng)險(xiǎn)和較高的出血風(fēng)險(xiǎn)[11-12]。在這樣的人群中應(yīng)用GPI聯(lián)合強(qiáng)效P2Y12受體拮抗劑的安全性仍缺少足夠的循證證據(jù)。本研究結(jié)果顯示：對(duì)于我國(guó)急性心肌梗死患者，在圍術(shù)期接受了PPCI+GPI治療的情況下，聯(lián)合不同的強(qiáng)效P2Y12拮抗劑后的出血風(fēng)險(xiǎn)無顯著增加。

綜上所述，對(duì)于圍術(shù)期接受了PPCI+GPI治療的急性心肌梗死患者，應(yīng)用不同P2Y12受體拮抗劑具有相似的臨床預(yù)后。本研究存在一定局限性：(1)本研究是一項(xiàng)單中心數(shù)據(jù)的回顧性研究，難免存在中心偏倚和回歸偏倚；(2)本研究未分析患者出院后隨訪期間的P2Y12受體拮抗劑應(yīng)用情況。