袁毅，何標(biāo)才，農(nóng)東曉

(廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，廣西 南寧 530021)

0 引言

原發(fā)灶不明的頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌(cervical lymph node metastaticcarcinoma of unknown primary site，CCUP)是指經(jīng)詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)化的診斷流程仍然無(wú)法明確原發(fā)灶的同時(shí)，病理確診為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的頸部腫塊。初診CCUP 的病例占頭頸部惡性腫瘤的5-10%[1-3]，經(jīng)過(guò)詳盡的臨床、映像和外科手術(shù)評(píng)估后，仍無(wú)法找到原發(fā)灶的證據(jù)的CCUP 占頭頸部惡性腫瘤的1-2%[2,3]。由于CCUP 原發(fā)灶未明，缺乏大量前瞻性數(shù)據(jù)分析，所以診斷和治療存在爭(zhēng)議。文獻(xiàn)報(bào)道CCUP 的5 年生存率差異較大，在16-86%[4-6]。

本文通過(guò)回顧性分析59 例初診為CCUP 患者的臨床和隨訪生存資料，探討不同的臨床手段在其原發(fā)灶檢出中的價(jià)值，提供診斷策略和思路。

1 對(duì)象和方法

1.1 研究對(duì)象

納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)初診CCUP 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)以頸部腫塊為主訴，無(wú)其它器官或系統(tǒng)相關(guān)癥狀；(2)既往無(wú)惡性腫瘤及不明性質(zhì)腫物病史；(3)頸部腫塊經(jīng)細(xì)針穿刺或者淋巴結(jié)活檢確診為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌，且具有完整的臨床資料；(4)頭頸部?？企w檢、鼻咽鏡、喉鏡、頭頸部及腹腔臟器超聲、頭頸胸部CT 和/或MRI(平掃＋增強(qiáng)掃描)、均未發(fā)現(xiàn)原發(fā)病灶征象。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)初診前已有全身其他部位的轉(zhuǎn)移；(2)原發(fā)頸部淋巴系統(tǒng)腫瘤。

1.2 病例及分組

根據(jù)以上標(biāo)準(zhǔn)，篩選我科2012 年5 月至2020 年4 月期間收治的初診CCUP 的患者，收集相應(yīng)的臨床及隨訪資料進(jìn)行分析，采用電話和門(mén)診復(fù)診方式隨訪。分組方式：按原發(fā)灶的關(guān)鍵檢出手段分為PET/CT、經(jīng)驗(yàn)性活檢和手術(shù)切除病檢組；按原發(fā)灶檢出與否分為原發(fā)灶檢出組和未檢出組。對(duì)于檢出組統(tǒng)計(jì)原發(fā)灶位置及檢出方式。頸部淋巴結(jié)分區(qū)參考第八版AJCC 癌癥分期手冊(cè)[7]。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用軟件SPSS 19.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，組間差異采用χ2檢驗(yàn)，生存分析采用Kaplan-Meier 法和Log-rank 檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

初診CCUP 患者59 例，男44 例，女15 例，男女比例為2.9:1；年齡18-81 歲，中位年齡55 歲；隨訪時(shí)間6～92 個(gè)月，平均35 個(gè)月；頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶位于上頸部(Ⅰ-Ⅲ區(qū))40例(67.8%)，轉(zhuǎn)移至下頸部(Ⅳ-Ⅵ區(qū))3 例(5.1%)，位于混合部16 例(27.1%)；共53 例行細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，檢出頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌29 例，余未行細(xì)針穿刺、無(wú)癌及疑癌的30 例通過(guò)手術(shù)活檢確診為頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌。轉(zhuǎn)移灶病理類型中，鱗癌37例，腺癌6 例，乳頭狀癌3 例，轉(zhuǎn)移性淋巴上皮癌3 例，未分化癌1 例，粘液表皮樣癌1 例，腺鱗癌1 例，惡性副神經(jīng)節(jié)瘤1 例，未明確類型的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌6 例。行PET/CT 檢查共24 例，經(jīng)驗(yàn)性活檢24 例，行淋巴結(jié)清掃手術(shù)+病檢50 例(包含術(shù)前未明確原發(fā)灶28 例)。截至隨訪結(jié)束全組共有21 例患者死亡，存活38 例。

2.2 原發(fā)灶檢出結(jié)果及預(yù)后

在原發(fā)灶檢出的26 例患者中，頭頸部來(lái)源占92.2%，鼻咽部11 例、扁桃體8 例、舌根1 例、下咽1 例、咽旁1 例、甲狀腺2 例，非頭頸來(lái)源中肺部和宮頸各1 例。檢出組中6 例是在隨訪過(guò)程中檢出，其隨訪檢出時(shí)間12-36 個(gè)月，截至隨訪結(jié)束，4 例存活，2 例死亡，其中鼻咽癌4 例、扁桃體癌1 例、下咽癌1 例。檢出原發(fā)灶位置及檢出方式見(jiàn)表1。原發(fā)灶檢出方式中PET/CT 檢出率37.5%(9/24)、經(jīng)驗(yàn)性活檢檢出率54.1%(13/24)、手術(shù)切除檢出率14.3%(4/28)，χ2檢驗(yàn)結(jié)果顯示有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，經(jīng)驗(yàn)性活檢和PET/CT 檢出率高于手術(shù)切除檢出率(表2)。CCUP 原發(fā)灶檢出組中位生存時(shí)間78個(gè)月，未檢出組34 個(gè)月，生存曲線見(jiàn)圖1，結(jié)果顯示原發(fā)灶檢出對(duì)預(yù)后的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.40，P＜0.05)，檢出組預(yù)后優(yōu)于未檢出組。

表1 初診CCUP 檢出原發(fā)灶位置及檢出方式

表2 原發(fā)灶檢出方法對(duì)比

圖1 初診CCUP 檢出組與未檢出組的生存曲線

3 討論

初診CCUP 占頭頸部惡性腫瘤5-10%，Chernock 等[2]將初診CCUP 經(jīng)過(guò)詳盡的臨床資料配合影像學(xué)、外科手術(shù)和病理結(jié)果，仍無(wú)法找到原發(fā)灶者稱為“真”CCUP，隨著診斷技術(shù)改進(jìn)，“真”CCUP 只占頭頸部惡性腫瘤的1-2%。關(guān)于其生物學(xué)特性有兩種假說(shuō)：一種是認(rèn)為腫瘤起源于干細(xì)胞，從而不會(huì)產(chǎn)生原發(fā)腫瘤或癌前病變；另一種假說(shuō)認(rèn)為其顯示了某些早期原發(fā)腫瘤快速轉(zhuǎn)移的特性[8]。研究顯示原發(fā)灶不明的轉(zhuǎn)移癌中，參與DNA 損傷修復(fù)和染色體不穩(wěn)定性(chromosome instability，CIN)的mRNA 的基因表達(dá)增加[9]，而CIN 的發(fā)生和隨后出現(xiàn)的耐受是癌癥轉(zhuǎn)移的一個(gè)重要節(jié)點(diǎn)[10]。

頭頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌的檢出手段中，除需進(jìn)行上呼吸道及消化道內(nèi)鏡、頭頸部超聲、CT、MRI 檢查外，PET/CT 可提高檢出率。文獻(xiàn)[4,11,12]報(bào)道PET/CT 在探尋CCUP 原發(fā)灶中靈敏度為97%，特異性為68%。但PET/CT 存在一定局限性，其空間分辨率有限導(dǎo)致過(guò)小的原發(fā)灶難以檢出。另外頭頸部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，反應(yīng)性淋巴結(jié)炎、頭頸部腺體分泌及活檢/手術(shù)后局部組織反應(yīng)可使18F-FDG 攝取增加，從而導(dǎo)致假陽(yáng)性情況發(fā)生[13]。盡管如此，本組中的9 例通過(guò)PET/CT 檢出原發(fā)灶，檢出率達(dá)37.5%，非頭頸原發(fā)灶兩例均由PET/CT 檢出。一例來(lái)源于肺部，內(nèi)鏡、胸部CT 均未發(fā)現(xiàn)肺部病灶，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶位于左頸部Ⅴb 區(qū)，活檢示低分化鱗狀細(xì)胞癌，行PET/CT 提示左肺上葉周?chē)头伟┎⒐寝D(zhuǎn)移，確診后行化療。而另一例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移灶分布于左頸部Ⅱ-Ⅴ區(qū)，淋巴結(jié)切除活檢免疫組化支持腺癌，并提示腫瘤可能來(lái)自消化或女性生殖系統(tǒng)，后經(jīng)PET/CT 檢查發(fā)現(xiàn)來(lái)源于宮頸并骨轉(zhuǎn)移。患者一般情況差，未行特殊治療，2 月后死亡。實(shí)質(zhì)上相關(guān)的檢出方式均為確診提供了指向信息，由于PET/CT 明確器官部位來(lái)源指向，故該例歸入PET/CT 檢出組。頸部病灶手術(shù)切除無(wú)論先或后于PET/CT，原則上對(duì)患者的治療效果和預(yù)后并無(wú)影響，但以先行PET/CT 檢查發(fā)現(xiàn)宮頸原發(fā)灶，而后采取針對(duì)性規(guī)范治療的流程更優(yōu)。不但符合診斷到治療的策略，而且減輕患者心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)的同時(shí)也體現(xiàn)了醫(yī)學(xué)人文關(guān)懷。非頭頸部的原發(fā)灶難以通過(guò)經(jīng)驗(yàn)性活檢得以確診，而PET/CT優(yōu)勢(shì)在于全身覆蓋以及檢測(cè)骨轉(zhuǎn)移具有高靈敏度[14]，加上其無(wú)創(chuàng)優(yōu)勢(shì)在確診階梯上理論上應(yīng)優(yōu)先于經(jīng)驗(yàn)性活檢及手術(shù)切除。

如前述病例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌除了遵循淋巴循環(huán)方向“瀑布式”播散，也存在“跳躍式”和“交叉式”播散[15]，造成診斷原發(fā)灶存在一定困難。盡管如此，頭頸部腫瘤淋巴結(jié)擴(kuò)散存在一定規(guī)律[2]，如在鼻咽癌中，轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)按由上至下播散，Ⅱb 區(qū)靠近腮腺尾部，腮腺及頜下腺惡性腫瘤累及Ⅰ、Ⅱ區(qū)淋巴結(jié)最多，咽喉鱗癌多轉(zhuǎn)移至Ⅱ、Ⅲ區(qū)，甲狀腺癌多擴(kuò)散至Ⅵ區(qū)。此外，鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移對(duì)應(yīng)頭頸部以外原發(fā)部位，左鎖骨上腫大淋巴結(jié)(Virchow's node)尤其要考慮是胃癌的征兆[16]。本組原發(fā)灶檢出首位為鼻咽部，鼻咽癌具有早期轉(zhuǎn)移的生物學(xué)特性，CCUP 伴EBV 陽(yáng)性者在 UICC/AJCC 第八版分期系統(tǒng)中歸為鼻咽癌T0 組[7]，而Luo 等[17]研究發(fā)現(xiàn)EBV 陽(yáng)性的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌原發(fā)灶占比：鼻咽部51.7%、腮腺24.5%、肺7.8%、咽喉3.3%、鼻腔和鼻竇3.3%、口腔2.2%、眼1.1%、肝臟0.4%、CCUP 占5.6%。經(jīng)驗(yàn)性定向活檢是根據(jù)轉(zhuǎn)移癌規(guī)律對(duì)頭頸一些好發(fā)部位進(jìn)行活檢。本組中13 例通過(guò)經(jīng)驗(yàn)性活檢檢出原發(fā)灶，檢出率優(yōu)于高價(jià)的PET/CT，其作為檢出率最高的單一手段，頗具應(yīng)用價(jià)值。由于本研究檢出組中92.2%起源于頭頸部，且鼻咽部及扁桃體列第一第二位，提示經(jīng)驗(yàn)性活檢應(yīng)優(yōu)先鼻咽部及扁桃體兩個(gè)常見(jiàn)部位。鑒于本科地處鼻咽癌高發(fā)的兩廣地區(qū)，因此對(duì)于CCUP 病例采取經(jīng)驗(yàn)性活檢的部位順序?yàn)椋罕茄?、扁桃體、梨狀窩、舌根。

此外，CCUP 的組織病理診斷也提供原發(fā)部位的線索。本組患者中90% 經(jīng)歷過(guò)細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查，這往往是CCUP 初步診斷成立的必經(jīng)流程，但細(xì)胞學(xué)對(duì)腫瘤的識(shí)別難以達(dá)到病理組織學(xué)的水平。超聲引導(dǎo)穿刺活檢可提高確診率，但存在組織量不足和穿刺取材部位的命中率等影響因素，確診困難并非少見(jiàn)。開(kāi)放活檢或手術(shù)切除CCUP 結(jié)合免疫組化判斷組織學(xué)類型，可提高CCUP 原發(fā)灶檢出率。CCUP 多為鱗癌，在本組占62.7%。如診斷為腺癌，可對(duì)男性患者進(jìn)行前列腺特異性抗原(PSA)免疫染色，對(duì)女性進(jìn)行雌激素和孕激素受體免疫染色，以提供生殖細(xì)胞腫瘤依據(jù)[15]。本組中有4 例根據(jù)手術(shù)切除的病理提示定向檢出原發(fā)灶，其14.3%的檢出率位列最低，但手術(shù)切除即是診斷又是治療步驟。我們避免單純切開(kāi)活檢，而是在術(shù)中通過(guò)快速冰凍病理初步確認(rèn)，除非考慮造血淋巴系統(tǒng)腫瘤，術(shù)式均采取區(qū)域性或根治性頸淋巴結(jié)清掃。

本組原發(fā)灶檢出組預(yù)后明顯優(yōu)于未檢出組，說(shuō)明原發(fā)灶的及早準(zhǔn)確檢出有利于針對(duì)性規(guī)范化腫瘤治療，對(duì)預(yù)后有積極作用。而未檢出組以區(qū)域性或根治性頸淋巴結(jié)清掃為主，并對(duì)預(yù)估潛在原發(fā)灶進(jìn)行預(yù)防性治療。治療原則符合2020版NCCN 頭頸部腫瘤指南，即對(duì)CCUP 患者首選手術(shù)治療[18]，依據(jù)淋巴結(jié)分區(qū)、EBV 及HPV 結(jié)果輔以放療或放、化療。同時(shí)該指南也強(qiáng)調(diào)了多學(xué)科綜合治療模式，即頭頸外科聯(lián)合放療科、口腔科、營(yíng)養(yǎng)科、疼痛科進(jìn)行綜合評(píng)估治療。此外，對(duì)于未檢出原發(fā)灶的患者應(yīng)當(dāng)重視隨訪，部分初診CCUP 原發(fā)灶處于隱匿狀態(tài)，隨著病情發(fā)展而逐漸顯現(xiàn)。本組資料中有6例是在隨訪過(guò)程中檢出，鼻咽癌占66.7%，值得注意的是其中2 例在隨訪1 年后發(fā)現(xiàn)頸淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌復(fù)發(fā)，分別通過(guò)頸部二次手術(shù)提示鼻咽來(lái)源，活檢確診為鼻咽癌。隨訪中應(yīng)同時(shí)兼顧原發(fā)灶出現(xiàn)和頸部復(fù)發(fā)情況，必要時(shí)進(jìn)行新一輪的全系列檢查。竇圣金等[19]在對(duì)CCUP 患者進(jìn)行隨訪中有15 例出現(xiàn)了原發(fā)灶，中位時(shí)間為19.5 個(gè)月，鼻咽原發(fā)灶出現(xiàn)在20-64個(gè)月，口腔原發(fā)灶出現(xiàn)在2-18 個(gè)月。樓建林等[20]研究指出CCUP 隨訪過(guò)程中，原發(fā)灶出現(xiàn)在鼻咽部最多見(jiàn)，并且在檢出后進(jìn)行積極治療，仍可提高患者生存率，本組資料也與之相符。

本文認(rèn)為，確診原發(fā)灶的策略關(guān)系CCUP 的預(yù)后，經(jīng)濟(jì)許可的前提下優(yōu)先PET/CT 排查，而患者經(jīng)濟(jì)不允許或PET/CT陰性的情況下則選用經(jīng)驗(yàn)性活檢，如前兩者均未探明原發(fā)灶，則采取手術(shù)切除并病理及免疫組化以提供指向線索，同時(shí)也達(dá)到治療目的。對(duì)于“真”CCUP，嚴(yán)密隨訪是明確原發(fā)灶的最后手段，而隨訪中，鼻咽部及扁桃體應(yīng)作為重點(diǎn)。