肖旭文 曲江波 石 慧 胡春梅 郭裕恭 陳欣欣 崔彥芹

目前，我國先天性心臟病(congenital heart disease,CHD)發(fā)病率約為1%，位列新生兒出生缺陷首位[1,2]。雖然CHD患者早期生存率隨著心臟外科手術(shù)及圍術(shù)期管理技術(shù)的顯著進步而改善[3],但CHD患者術(shù)后遠期仍存在一些影響生活質(zhì)量的問題，如運動耐量受損或運動耐量水平低[4,5]。隨著心臟康復(fù)認(rèn)識水平的不斷提高，CHD兒童心臟康復(fù)問題在國際上越來越受到重視[6]。CHD手術(shù)后優(yōu)化兒童體育活動的優(yōu)勢逐漸體現(xiàn)并應(yīng)用于實踐中[7]。但能否參與運動的前提是要準(zhǔn)確評估患者的運動能力。事實上，心肺運動試驗(cardiopulmonary exercise test,CPET)作為評估健康狀況和制定/咨詢運動處方的基礎(chǔ)，已經(jīng)成為量化健康人群或疾病患者有氧運動能力的“金標(biāo)準(zhǔn)”[8]。盡管諸多研究報告探索了CPET對CHD患者手術(shù)后的意義，并建議將此檢測項目作為成人和兒童CHD患者臨床隨訪的一部分，定期進行評估[9,10]；但目前CPET仍未在兒童人群中得到廣泛實施，尤其是在發(fā)展中國家。獲取更多關(guān)于兒童CHD手術(shù)后有氧運動能力的數(shù)據(jù)，對更好地普及此類患者手術(shù)后心臟運動康復(fù)具有重要的指導(dǎo)意義。

因此，本研究對2018年12月至2020年12月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心心血管?？崎T診隨訪的502名6～18歲CHD手術(shù)后患者進行橫斷面調(diào)查，通過對符合標(biāo)準(zhǔn)的CHD手術(shù)后患者及健康兒童進行CEPT，比較不同疾病分類及手術(shù)方式的CHD患者與健康兒童心肺運動功能的差異，從而為制定CHD手術(shù)后患者的運動方案提供依據(jù)。

材料與方法

一、研究對象

本研究對2018年12月至2020年12月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心接受心臟畸形糾治手術(shù)并在心血管?？崎T診規(guī)律隨訪的502名CHD患者進行CPET測試。另招募186名健康兒童作為對照組參與研究，健康對照組兒童來源于廣州市婦女兒童醫(yī)療中心工作人員家庭的兒童和志愿參與CPET評估的兒童保健門診兒童。

CHD患者入選標(biāo)準(zhǔn)： ①6歲≤年齡<18歲； ②明確診斷為CHD并已進行外科手術(shù)或內(nèi)科介入治療； ③已完成解剖或功能糾治手術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①發(fā)燒、哮喘發(fā)作期、呼吸衰竭、急性心肌炎或心包炎； ②影響血流動力學(xué)的心律失常、急性心力衰竭、急性肺栓塞或肺梗塞； ③僅完成階段性姑息手術(shù)，如體肺分流術(shù)、上腔靜脈肺動脈連接術(shù)、肺動脈環(huán)縮術(shù)等； ④患無法合作或不配合的精神障礙疾??； ⑤患有除已知心血管疾病和肥胖等任何其他慢性疾??； ⑥即使經(jīng)過口頭鼓勵仍不能配合完成全過程測試和運動測試，并且在達到最大能力之前被終止的參與者。

二、病例分組

將CHD患者根據(jù)解剖學(xué)和臨床分類、病理生理特征和復(fù)雜性類型進一步分為三個亞組：簡單先天性心臟病組(SCHD組)、復(fù)雜先天性心臟病組(CCHD組)、全腔靜脈肺動脈連接術(shù)組(TCPC組)。簡單先天性心臟病定義為單純的房間隔缺損(atrial septal defect,ASD)、室間隔缺損(ventricular septal defect,VSD)、動脈導(dǎo)管未閉(patent ductus arteriosus,PDA)和輕-中度肺動脈狹窄(pulmonary stenosis,PS)[11]。SCHD組中有4名患者因術(shù)后存在持續(xù)性肺動脈高壓而給予波生坦治療。CCHD組包括除簡單先天性心臟病以外的其他完成雙心室矯正的先天性心臟病患者。TCPC組為全腔靜脈肺動脈連接術(shù)患者。所有入選患者按照紐約心功能分級(New York Heart Association,NYHA)為Ⅰ級或Ⅱ級，詳見表1。

表1 502名CHD患者基本特征Table 1 Basic profiles of congenital heart disease children分類例數(shù)(n=502)初始診斷SCHD組n=155室間隔缺損(n=48)房間隔缺損(n=35)動脈導(dǎo)管未閉(n=28)輕、中度肺動脈狹窄(n=20)室間隔缺損合并房間隔缺損(n=24)CCHD組n=267法洛四聯(lián)癥 (n=65)肺動脈閉鎖/室間隔完整 (n=36)大動脈轉(zhuǎn)位伴或不伴室間隔缺損(n=30)右室雙出口 (n=46)主動脈縮窄伴或不伴室間隔缺損(n=25)三尖瓣下移畸形 (n=24)完全性肺靜脈異位引流 (n=18)永存動脈干(n=4)冠狀動脈異常起源于肺動脈 (n=6)其他 (n=13)TCPC組n=80單心室 (n=40),三尖瓣閉鎖 (n=10)糾正型大動脈轉(zhuǎn)位 (n=10)右心室發(fā)育不良伴重度肺動脈狹窄(n=8)右室雙出口伴遠離室間隔缺損 (n=5)大動脈轉(zhuǎn)位伴室間隔缺損(n=7)

該研究方案經(jīng)廣州婦女兒童醫(yī)療中心醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)(編號：2018120401)，并按照赫爾辛基宣言及其后來的修正案進行。已獲得所有符合條件的兒童及其父母的知情同意。

三、采集數(shù)據(jù)

1. 測試前收集臨床數(shù)據(jù)：包括性別、出生日期、體重(kg) 和身高(m)、NYHA評分、藥物治療、心臟手術(shù)日期和類型以及最近一次的氨基末端B型腦鈉肽原(N-terminal pro brain natriuretic peptide,NT-proBNP)水平。

2. 靜態(tài)肺功能數(shù)據(jù)：在開始CPET測試時，應(yīng)用 CPET測試系統(tǒng)檢測患者的靜息肺功能狀態(tài)。采用流速測定型肺量計和呼/吸雙相流速容量測定，通過液晶熒屏實時顯示最大自主通氣、呼/吸雙相的流速及容積，測定患者靜息通氣功能。主要檢測指標(biāo)包括：用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、一秒用力肺活量(forced expiratory volume in 1s,FEV1)、兩者的比值(FEV1/FVC)及最大通氣量(maximum ventilatory volume,MVV)等。

3. CPET數(shù)據(jù)：所有參與者采用GE公司(GE Healthcare,Little Chalfont,UK)生產(chǎn)的心肺運動測試系統(tǒng)，運動儀器為活動平板，采用美國運動醫(yī)學(xué)院(American College of Sports Medicine,ACSM)推薦的遞增功率布魯斯方案，在醫(yī)師的監(jiān)督下進行癥狀限制性最大量心肺運動試驗。當(dāng)參與者表現(xiàn)出主觀的難以忍受癥狀，無法再繼續(xù)試驗，或者當(dāng)參與者在強烈的口頭鼓勵下達到最大的努力時，測試被終止。試驗前根據(jù)QUARK PFT 4 ERGO心肺運動儀說明書進行氣體定標(biāo)和校準(zhǔn)?；颊咴?CPET 前不停用心血管藥物。同步記錄運動過程中每一次呼吸時的氣體交換指標(biāo)、心率、血壓、心電圖和血氧飽和度等數(shù)據(jù)。運動試驗結(jié)束后計算CPET指標(biāo)參數(shù)，主要包括 ：最大千克體質(zhì)量攝氧量(max oxygen consumption,VO2max/kg)、最大千克體質(zhì)量攝氧量占預(yù)測值的百分比(percent predicted max VO2,VO2max%)及二氧化碳通氣當(dāng)量斜率(ventilatory equivalent of carbon dioxide slope,VE/VCO2Slope)、達到無氧閾時攝氧量(VO2/kg at AT)、氧脈(oxygen pulse,O2/HR)、千克體質(zhì)量攝氧效率斜率(oxygen uptake efficiency slope,OUES/kg)、峰值通氣量(ventilation,VE)、峰值心率(Peak HR)等。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié) 果

一、臨床資料比較

所有患者的人口學(xué)數(shù)據(jù)和臨床特征如表2所示，四組年齡、性別、體表面積(body surface area,BSA)等臨床特點均相匹配，先心病亞組間手術(shù)年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對照組兒童體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、身高、體重均高于先心病組(P<0.001)，但先心病各亞組的身高、體重、BMI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

二、CHD兒童與健康兒童VO2 max和VO2 max%的比較

矯正年齡和性別后，CHD組的VO2max低于對照組[(36.70±6.36)vs.(43.7±5.7)mL·min-1·kg-1，P<0.001)。 如圖1所示，矯正年齡后，CHD組中，男童VO2max 相比女童明顯升高[(37.58±6.25)vs.(35.58±6.36)mL·min-1·kg-1，P<0.001]；CHD組和對照組VO2max%分別為(83±15)%和(98±15)%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。 CHD組和對照組VO2max%在80%以上者比例分別為60.4%和96.1%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。其中，CHD組中男性和女性VO2max%在80%以上者占比均低于對照組(男性：61.8%vs.93.3%，P<0.001；女性：58.8%vs.100%，P<0.001)。但男性和女性VO2max%在80%以上者占比差異無統(tǒng)計學(xué)意義(男性：61.8%vs.女性：58.8%，P=0.68)，對照組男性和女性的VO2max%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(男性：93.3%vs.女性：100.0%，P=0.053)。

三、先心病各亞組CPET數(shù)據(jù)的比較

先心病三組(SCHD組、TCPC組、CCHD組)的VO2max、VO2max%、O2/HR、峰值VE和OUES/kg值明顯低于對照組(P<0.05)，見表3。TCPC組相較于SCHD組在VO2max、VO2max%、VO2/kg atAT、O2/HR、VE/VCO2slope、OUES/kg方面顯著降低(P<0.05)。CCHD組相較于SCHD組在VO2max、VO2max%、OUES/kg和Peak HR值方面較低(P<0.05)。 TCPC組和CCHD組VO2max、VO2max%、VO2/kg at AT、O2/HR、 VE/VCO2slope和OUES/kg有顯著差異(P<0.05)。

表2 先天性心臟病兒童和健康兒童的臨床特征Table 2 Clinical characteristics of children with congenital heart disease and healthy children 變量SCHD組(n=155)CCHD組(n=267)TCPC組(n=80)對照組(n=186)統(tǒng)計量P值年齡[歲,(x±s)]8.83±2.499.13±2.879.62±1.629.42±2.402.325 0.070手術(shù)年齡[歲,(x±s)]5.21±3.604.88±4.285.07±2.75-0.370 0.690性別[n(%)] 男女79(51.0%)76(49.0%)153(57.3%)114(42.7%)50(63.3%)29(36.7%)113(60.8%)73(39.2%)4.600 0.200身高[cm,(x±s)]129.05±14.55129.61±16.72130.22±13.25136.51±15.289.278<0.001體重[kg,(x±s)]26.83±8.1627.69±11.6327.69±11.6332.60±12.0210.792<0.001BMI[kg/m2,(x±s)]15.60±2.7415.81±2.6815.50±1.7617.44±7.716.689<0.001BSA[m2,(x±s)]0.97±0.220.98±0.180.98±0.261.104±0.2511.008 0.136NYHA評分[n(%)] ⅠⅡ150(96.8%)5(3.2%)222(83.1%)45(16.9%)44(55.7%)35(44.3%)--62.684<0.001NT-proBNP[pg/mL,M(P25,P75)]135.18(11.31～306.46)297.37(148.16～633.19)123.29(63.61～240.87)-39.575<0.001

表3 CHD各亞組及對照組CEPT參數(shù)比較(x±s)Table 3 CPET results in children with TCPC,complex congenital heart disease,simple congenital heart disease and healthy children(x±s)變量SCHD組(n=155)CCHD組(n=267)TCPC組(n=80)對照組(n=186)SCHD組-對照組CCHD組-對照組TCPC組-對照組VO2max(mL·min-1·kg-1)40.10±5.5036.90±6.1032.50±5.4043.70±5.70<0.001<0.001<0.001VO2 max%(%)0.90±0.120.82±0.150.72±0.130.98±0.15<0.001<0.001<0.001VO2/kg at AT(mL·kg-1·min-1)26.40±3.7025.80±4.7022.40±3.1027.40±4.40<0.001<0.001<0.001O2/HR (mlL/beat)5.71±1.805.65±2.035.14±1.587.32±2.39<0.001<0.001<0.001Peak VE (L/min)42.85±15.5142.49±16.7242.52±11.8152.73±18.69<0.001<0.001<0.001VE/VCO2 slope31.62±3.7333.37±5.5041.06±7.8129.72±3.66<0.001<0.001<0.001OUES/kg41.64±5.7239.46±7.1835.25±5.3643.43±6.63<0.001<0.001<0.001Peak HR (1/min)190.69±13.01182.41±17.18176.82±21.28194.27±10.76<0.001<0.001<0.001

四、CHD兒童術(shù)后心肺功能的影響因素

采用Pearson相關(guān)分析影響CHD患者VO2max和VO2max%的相關(guān)因素，結(jié)果如表4所示，年齡、性別、疾病分類、NYHA評分、BMI和BSA在不同側(cè)面影響著CHD兒童的心肺功能。NT-proBNP與VO2max之間無顯著相關(guān)性(r=0.001，P=0.988)，NT-proBNP與VO2max%之間亦無相關(guān)性(r=0.01，P=0.84)，廣義線性模型也得到了類似的結(jié)果(表4)。

五、年齡對CHD兒童VO2 max和VO2 max%值的影響

采用多個廣義線性模型分析CHD各亞組VO2max和VO2max%與年齡的關(guān)系(圖2)。在四組中，VO2max(TCPC組：r=-0.49，P=0.001；CCHD組：r=-0.41，P<0.001；SCHD組：r=-0.44，P=0.001；對照組：r=0.27，P<0.002)和VO2max%(TCPC組：r=-0.45，P<0.002；CCHD組：r=-0.34，P<0.001；SCHD組：r=-0.28，P<0.04；對照組：r=0.17，P<0.004)與年齡有關(guān)。與TCPC組、CCHD組和SCHD組年齡較小的患者相比，年齡較大的兒童VO2max和VO2max%較低。 然而，在健康兒童中沒有看到這種趨勢。根據(jù)廣義線性模型估算，CHD患者VO2max每年下降2.26 mL·min-1·kg-1，相應(yīng)的VO2max%下降5.0%。 在TCPC組中，兒童的VO2max和VO2max%平均下降率最高(3.05 mL·min-1·kg-1，相應(yīng)VO2max%下降8.0%)。

圖1 CHD組和對照組VO2和VO2 max%的分布

表4 影響不同組別CDH患者VO2 max和VO2 max%的相關(guān)因素Table 4 VO2 max and % predicted VO2 max explanatory variables in CHD children變量VO2 max(mL/min/kg)β±SDβ95%CIP值VO2 max(%)β±SDβ95%CIP值性別(ref=女)2.263±0.5531.176～3.35<0.0010.057±0.0140.029～0.084<0.001NYHA評分(ref=1級)-6.869±0.707-8.261～-5.478<0.001-0.16±0.018-0.195～-0.124<0.001CHD組年齡-0.346±0.118-0.578～-0.115 0.003-0.01±0.003-0.016～-0.004 0.001BMI-0.512±0.129-0.766～-0.258<0.001-0.011±0.003-0.017～-0.005 0.001NT-ProBNP-0.002±0.001-0.004～-0.001 0.001-0.00003±0.00001-3 0.072性別(ref=女)2.533±0.9610.623～4.442 0.0100.055±0.0230.009～0.101 0.019NYHA評分(ref=1級)-9.948±3.241-16.393～-3.503 0.003-0.213±0.077-0.367～-0.059 0.007SCHD組年齡-0.031±0.204-0.437～0.375 0.879-0.002±0.005-0.011～0.008 0.742BMI-0.51±0.226-0.959～-0.06 0.027-0.001±0.005-0.012～0.01 0.889NT-ProBNP-0.002±0.002-0.005～0.001 0.162-0.00001±0.00004-0.00009～0.00006 0.700性別(ref=女)0.401±1.515-2.636～3.438 0.792-0.008±0.036-0.08～0.064 0.818NYHA評分(ref=1級)-3.543±1.39-6.33～-0.756 0.014-0.074±0.033-0.141～-0.008 0.028CCHD組年齡-0.548±0.568-1.686～0.59 0.339-0.019±0.013-0.046～0.008 0.175BMI-1.067±0.409-1.887～-0.247 0.012-0.032±0.01-0.051～-0.012 0.002NT-ProBNP-0.001±0.003-0.007～0.005 0.6650.000003±0.00007-0.0001～0.0001 0.969性別(ref=女)3.05±0.7131.644～4.457<0.0010.083±0.0180.046～0.119<0.001NYHA評分(ref=1級)-5.836±0.926-7.663～-4.009<0.001-0.141±0.024-0.189～-0.094<0.001TCPC組年齡-0.413±0.14-0.69～-0.137 0.004-0.012±0.004-0.019～-0.004 0.002BMI-0.443±0.158-0.754～-0.131 0.006-0.011±0.004-0.019～-0.003 0.006NT-ProBNP-0.002±0.001-0.004～-0.001 0.002-0.00003±0.00001-0.00006～0.000008 0.123

圖2 CHD各亞組VO2 max和VO2 max%與年齡的關(guān)系

討 論

CPET的使用在我國開始較晚，由于缺乏推廣意識，在兒科心臟病學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用有限。本研究旨在評估接受不同心臟矯正手術(shù)干預(yù)的CHD兒童和青少年的最大運動耐量，以及影響運動耐量的可能因素。本研究填補了我國兒童心臟手術(shù)后心臟康復(fù)領(lǐng)域研究的空白。

本研究結(jié)果顯示， 60%的CHD兒童VO2max%超過80%，平均VO2max%為83%，說明該類患者手術(shù)后的生活質(zhì)量非常接近或等于正常[12]。其中12%的簡單CHD兒童運動耐量較正常水平下降(VO2max%小于預(yù)測的80%)，這與大多數(shù)簡單CHD患者的父母并沒有發(fā)覺他們的孩子運動耐力明顯低于同齡人的事實是一致的。 Zaqout等[13]研究報道，CHD兒童與健康兒童的情況略有不同，但沒有顯著差異，該結(jié)果與本研究結(jié)果基本一致。此外，本研究結(jié)果顯示，CCHD組患者平均VO2max%為82%，相應(yīng)65%的完成雙心室矯正的復(fù)雜CHD兒童表現(xiàn)為運動耐量正常(VO2max%超過80%)?？紤]該亞組患者運動耐量下降的原因可能是該亞組中37.8%的疾病類型是法洛四聯(lián)癥(tetralogy of fallot,TOF)和肺動脈閉鎖 (pulmonary atresia,PA)，部分患者可能有右心室收縮壓增高，中度甚至嚴(yán)重三尖瓣反流，或遠端肺動脈發(fā)育不良，另有部分患者存在解剖殘留。此外，家庭成員對CHD的認(rèn)識不足、焦慮、對病人健康狀況的扭曲看法，學(xué)校制止CHD患者做體育鍛煉，父母過度保護和缺乏獲得安全、愉快的體育活動的機會等，均會影響到CHD患者術(shù)后康復(fù)的效果。

本研究數(shù)據(jù)表明，TCPC組僅有22名(27.9%)患者VO2max與預(yù)測值的占比>80%，這與Paridon等[14]的研究結(jié)果基本一致。Paridon等[14]研究中，411名接受Fontan手術(shù)兒童的心肺運動試驗結(jié)果提示，約28%的患者VO2max的預(yù)測值>80%。與CCHD和SCHD亞組相比，TCPC組的O2/HR和OUES/kg值明顯較低，且VE/VCO2slope明顯更高。該結(jié)果與既往研究一致[15]，并推測這些患者的骨骼肌質(zhì)量下降、BMI下降、持續(xù)開窗和肺前向血流降低可能與此結(jié)果有關(guān)。

本研究觀察到健康對照組兒童VO2max和VO2max%隨年齡增長而上升的趨勢，該特點符合正常兒童體格發(fā)育的規(guī)律，即年齡越大的兒童運動耐量越好。然而，CHD術(shù)后兒童中，處于青春期階段的兒童相較于學(xué)齡期兒童的VO2max和VO2max%反而偏低，CHD各亞組均可見此規(guī)律。考慮原因可能是該研究中年齡較大的兒童手術(shù)年齡較年齡較小的兒童偏晚，由此可推測，年齡較大的CHD術(shù)后兒童完成心臟手術(shù)后在一段時間內(nèi)運動耐量仍低于年齡較小的CHD術(shù)后兒童。這與Giardini[16]研究結(jié)果基本相符。Giardini等研究認(rèn)為，手術(shù)年齡的早晚可能對運動耐量有影響，尤其是TCPC組手術(shù)年齡對術(shù)后運動耐量的恢復(fù)有很大影響。由于本研究為橫斷面研究，尚不能體現(xiàn)不同CHD術(shù)后兒童的VO2max和VO2max%隨年齡變化的規(guī)律，如需進一步探究，建議進行長期連續(xù)縱向隨訪。

同時，本研究發(fā)現(xiàn)TCPC組有3名初始診斷為完全型大動脈轉(zhuǎn)位合并室間隔缺損伴肺動脈狹窄患者，其運動能力低于CCHD組有相同診斷的2名患者(平均VO2max%為62%vs.69%)。這提示不同的手術(shù)方法可能會影響患者當(dāng)時的情況。因此，在那些行雙心室矯正的人群中，運動耐量可能優(yōu)于那些行Fontan手術(shù)的人群。

由于本研究為單中心研究，在樣本數(shù)量上受限，且部分患者家長可能由于經(jīng)濟原因，不愿意接受CPET測試，甚至停止定期隨訪，故存在一定局限性。此外，不同年齡組的人口分布也存在不平等的問題，為了證實不同類型CHD兒童的VO2max隨年齡下降的趨勢，連續(xù)縱向研究將比橫斷面研究更有說服力。

綜上所述，雖然雙心室矯正后簡單和復(fù)雜CHD兒童的平均整體體質(zhì)與健康人群顯著不同，但其運動耐量接近正常(VO2max%>80%)。相較而言，TCPC組的運動能力要低得多。故建議實施CHD矯正治療后的兒童可以更自信地鍛煉，以獲得更好的身體素質(zhì)。