馮 偉 趙旭峰 綜述 崔華雷 審校

兒童急性闌尾炎(acute appendicitis，AA)約占小兒外科急性腹痛的20%～30%，臨床上多認(rèn)為AA的病因?yàn)榧S便殘?jiān)蛄馨徒M織增生阻塞闌尾管腔，導(dǎo)致管腔內(nèi)高壓力，損害黏膜的完整性，進(jìn)而導(dǎo)致感染并最終發(fā)生AA[1]。但最近有研究認(rèn)為，AA的發(fā)生還與原發(fā)性感染、遺傳及基因易感性、飲食、外傷及環(huán)境等因素有關(guān)[2]。目前我國(guó)對(duì)兒童AA的病因尚無(wú)系統(tǒng)的認(rèn)識(shí)，現(xiàn)就兒童AA的病因綜述如下。

一、闌尾腔梗阻的相關(guān)因素

臨床上普遍認(rèn)為兒童闌尾管腔梗阻的常見原因?yàn)榱馨徒M織增生及糞便殘?jiān)?包括糞石、食物殘?jiān)?，但少數(shù)情況下也可由異物、寄生蟲和腫瘤導(dǎo)致梗阻。闌尾管腔梗阻后腔內(nèi)壓力增高，造成闌尾缺血及黏膜屏障破壞，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)菌過度生長(zhǎng)并繼發(fā)炎癥反應(yīng)，病理上多表現(xiàn)為闌尾管腔肌壁和周圍組織水腫和中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[1]。Pieper等[3]通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)闌尾腔梗阻可以產(chǎn)生AA的病理組織學(xué)表現(xiàn)。有學(xué)者認(rèn)為，淋巴組織增生是兒童闌尾管腔梗阻最常見原因，但其是兒童生長(zhǎng)發(fā)育引起的原發(fā)性淋巴組織增生還是繼發(fā)于其他炎癥或損傷，目前尚無(wú)此方面的研究資料[4]。

(一)糞便殘?jiān)Ｗ?/h3>

早在1846年Volz就提出糞便殘?jiān)Ｗ杩蓪?dǎo)致闌尾炎。據(jù)統(tǒng)計(jì)，穿孔和壞疽性AA患者中糞便殘?jiān)Ｗ璧陌l(fā)生率很高，而在非穿孔性AA中糞便殘?jiān)陌l(fā)生率較低[5]。目前，糞便殘?jiān)翧A是其病因?qū)W的主要學(xué)說，但近期多項(xiàng)研究顯示AA中糞便殘?jiān)Ｗ璧陌l(fā)生率并不高。Singh等[6]對(duì)273例兒童AA的研究發(fā)現(xiàn)，糞便殘?jiān)Ｗ璋l(fā)生率為29.9%，糞便殘?jiān)Ｗ璧幕颊咧邪l(fā)生AA穿孔的比例為56.1%。此研究還發(fā)現(xiàn)兒童闌尾炎糞便殘?jiān)Ｗ璧陌l(fā)生率始終高于成人(29.9%vs.13.7%)，且兒童闌尾炎糞便殘?jiān)Ｗ柚写┛装l(fā)生率也顯著高于成人(56.1%vs.27.5%)[6]。所以，兒童闌尾炎出現(xiàn)管腔糞便殘?jiān)Ｗ璋l(fā)病率較成人更多見，且梗阻后更易出現(xiàn)穿孔。筆者分析原因可能如下： ①兒童腸道運(yùn)動(dòng)功能不成熟，結(jié)腸及回腸易出現(xiàn)蠕動(dòng)波紊亂，導(dǎo)致回盲部壓力增高而易使糞便殘?jiān)M(jìn)入闌尾腔； ②兒童消化能力較成人弱，食物殘?jiān)尚胃自斐申@尾腔梗阻； ③兒童闌尾屏障功能低，發(fā)生梗阻后炎癥反應(yīng)更劇烈，更易出現(xiàn)穿孔[7]。

(二)鋇劑潴留梗阻

Ince等[8]曾報(bào)道闌尾腔內(nèi)鋇潴留可導(dǎo)致AA。在口服鋇劑或灌腸檢查中，80%～90%的患者可因鋇劑充盈而看到整個(gè)闌尾，并且其中約10%的闌尾鋇劑殘留超過72 h。兒童鋇餐檢查前在低殘留飲食下已改變腸道運(yùn)動(dòng)，闌尾中鋇劑的自發(fā)排出時(shí)間比成人更長(zhǎng)，所以AA發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)更高，其發(fā)病時(shí)間從鋇餐檢查后4 d至4年不等[8]。因?yàn)殇^是惰性的，對(duì)胃腸道幾乎無(wú)生理作用，由化學(xué)刺激引發(fā)急性炎癥的概率低。故闌尾鋇潴留所致AA多認(rèn)為是鋇劑潴留導(dǎo)致闌尾管腔狹窄或閉塞而引起急性炎癥。因此，筆者建議鋇餐檢查前后應(yīng)向患者告知闌尾鋇潴留導(dǎo)致急性炎癥風(fēng)險(xiǎn)，若鋇劑檢查后患者出現(xiàn)腹痛癥狀，需警惕AA可能。

(三)寄生蟲梗阻

蛔蟲是世界上最常見的腸道寄生蟲，蛔蟲感染在兒童中發(fā)病率為4%～28%[9]。從19世紀(jì)晚期首次發(fā)現(xiàn)在AA闌尾腔內(nèi)發(fā)現(xiàn)蛔蟲，蛔蟲感染與AA的相關(guān)性已被證實(shí)，但蛔蟲在AA病因?qū)W中的作用機(jī)制仍存在爭(zhēng)論。Yabanoglu等[10]在1 446例AA中發(fā)現(xiàn)蛔蟲的感染率為0.62%，對(duì)感染蛔蟲的AA切除標(biāo)本病理檢查不僅發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，還可見嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)和淋巴組織增生。多項(xiàng)對(duì)AA的回顧性研究還報(bào)道了闌尾腔中絳蟲、阿米巴、血吸蟲及細(xì)粒棘球絳蟲等寄生蟲感染，病理檢查與Yabanoglu的結(jié)論一致，此外研究還表明寄生蟲感染所致AA人群中兒童比成人更常見[11]。寄生蟲感染導(dǎo)致兒童AA的機(jī)制可能包括： ①蟲體亂鉆進(jìn)入闌尾管腔時(shí)對(duì)黏膜的損傷，導(dǎo)致闌尾黏膜屏障破壞； ②蟲體在進(jìn)入闌尾腔內(nèi)的同時(shí)也將腸內(nèi)細(xì)菌帶入闌尾； ③蟲體或感染后闌尾淋巴濾泡反應(yīng)性增生對(duì)闌尾管腔的機(jī)械性梗阻。這說明寄生蟲相關(guān)性兒童AA可能為多因素共同作用的結(jié)果。

(四)腫瘤相關(guān)梗阻

腫瘤所致闌尾管腔梗阻以闌尾原發(fā)性上皮性腫瘤和神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤多見，但目前尚未見原發(fā)性上皮性腫瘤所致兒童AA的相關(guān)報(bào)道[12]。闌尾神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤(neuroendocrine tumor，NET)是兒童最常見的胃腸道上皮腫瘤，其發(fā)病率為1/100萬(wàn)～2/100萬(wàn)，淋巴結(jié)是最常見的轉(zhuǎn)移部位[13]。大多數(shù)兒童NET位于闌尾的頂端,約63% 的腫瘤可通過闌尾壁層滲入闌尾周脂肪或闌尾中膜[14]。NET多以AA發(fā)病，常在闌尾切除后病理檢查中發(fā)現(xiàn)，約占闌尾切除中的0.169%[15]。Wu等[16]對(duì)45例NET患者的研究發(fā)現(xiàn)，28例出現(xiàn)類似AA的臨床表現(xiàn)，其中22例病理學(xué)上有闌尾炎癥征象。筆者認(rèn)為闌尾腫瘤導(dǎo)致的AA可能與腫瘤內(nèi)壞死或壓迫闌尾管腔導(dǎo)致急性炎癥反應(yīng)相關(guān)。

二、感染因素

(一)細(xì)菌感染

Salminen等[17]的臨床研究中發(fā)現(xiàn)部分AA患者接受抗生素保守治療的效果優(yōu)于手術(shù)切除，這提示AA可能是一種細(xì)菌性疾病。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者建議對(duì)闌尾腔無(wú)梗阻的兒童AA行抗生素保守治療[18]。傳統(tǒng)上認(rèn)為是細(xì)菌感染是闌尾腔梗阻或炎癥的繼發(fā)性結(jié)果，但最近有證據(jù)提示原發(fā)性細(xì)菌感染可能是AA的病因，部分AA與糞石或淋巴組織增生等闌尾腔梗阻因素?zé)o關(guān)。有研究表明，在AA和正常的闌尾中可分離出來的微生物包括脆弱擬桿菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌和各種消化道鏈球菌等，但AA和非AA患者闌尾內(nèi)的細(xì)菌群落組成存在較大差異[19]。對(duì)于闌尾原發(fā)性細(xì)菌感染所致炎性病變，目前多認(rèn)為與口腔內(nèi)定植菌遷移和闌尾內(nèi)菌群紊亂相關(guān)。Guinane等[20]在對(duì)兒童AA的研究中發(fā)現(xiàn)，梭桿菌(口腔中多見)存在于大多數(shù)闌尾炎中，其可穿透闌尾的上皮和黏膜下層從而激發(fā)炎癥反應(yīng)，而且梭桿菌的比例隨著闌尾炎癥程度的增加而增加。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)闌尾炎和正常闌尾均含有梭桿菌，但闌尾炎中梭桿菌豐度明顯增高，而且其它口腔中的微生物(如孿生菌屬和微單胞菌屬)在闌尾炎標(biāo)本中含量也較豐富[21]。Blod等[22]認(rèn)為口腔內(nèi)包含多種引起全身炎癥過程的病原體，餐后口腔病原體從口腔-胃-闌尾遷移可能是潛在的感染途徑。所以，若兒童患有口腔感染疾病(如牙周炎、牙齦炎等)，其發(fā)生AA的風(fēng)險(xiǎn)將增高[23]。

非傷寒沙門菌感染是兒童AA罕見的病因。國(guó)外有學(xué)者曾報(bào)道非傷寒沙門氏菌感染所致急性胃腸炎，這類患者可在腹瀉病程中發(fā)生AA[24]。這可能由于腸道感染所致闌尾內(nèi)淋巴濾泡增生，且腹瀉可引起腸道菌群紊亂、破壞黏膜屏障，這些因素都增加了闌尾腔內(nèi)侵襲菌感染的風(fēng)險(xiǎn)。兒童闌尾因?yàn)槠洫?dú)特的解剖結(jié)構(gòu)、黏膜屏障功能及腸道菌群構(gòu)成，更易出現(xiàn)菌群紊亂和原發(fā)細(xì)菌感染，故非傷寒沙門菌感染導(dǎo)致兒童AA的生理病理機(jī)制可從闌尾管腔梗阻、黏膜屏障破壞及致病菌感染等方面解釋。

(二)病毒感染

由于AA和流感之間的季節(jié)性聯(lián)系是已知的，有研究表明病毒性疾病和闌尾炎發(fā)病有一定聯(lián)系[2]。Richardsen等[25]對(duì)277例兒童AA病理標(biāo)本分析，發(fā)現(xiàn)了闌尾病毒感染的依據(jù)，其中以腺病毒感染最為多見(5.4%)，其次為輪狀病毒(4.7%)、流感病毒(2.5%)、水痘-帶狀皰疹病毒(1.4%)及巨細(xì)胞病毒(0.4%)。目前推測(cè)病毒所致AA是由感染引起的淋巴組織增生而致闌尾腔梗阻，其途徑可能為病毒通過腸道到達(dá)闌尾淋巴組織，但免疫功能低下或病毒性肺炎患者有可能經(jīng)血源性傳播[26]。

(三)真菌感染

真菌性闌尾炎(fungal appendicitis，F(xiàn)A)罕見，目前僅有少數(shù)病例報(bào)告，其多見于免疫功能不全和中性粒細(xì)胞減少的患者。闌尾真菌感染以多孢菌和組織胞漿菌多見，但也有南美囊蟲病、曲霉病和念珠菌病的相關(guān)報(bào)道，其中胃腸道曲霉菌感染幾乎只發(fā)生于免疫功能低下的患者。Carlini等[27]對(duì)正接受治療的急性白血病患者研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)A在這種免疫缺陷兒童中的患病率為1.3%。亦有繼發(fā)于全身真菌感染后血行傳播所致闌尾腔內(nèi)真菌侵襲的相關(guān)報(bào)告。闌尾真菌感染的途徑可能為真菌血行傳播或腸道真菌遷移，由于FA多見于免疫低下患者，所以不能排除免疫低下患者同時(shí)發(fā)生細(xì)菌和真菌感染引起反應(yīng)性淋巴增生而阻塞闌尾腔的可能。

三、 遺傳及基因易感性

盡管目前沒有明確的基因位點(diǎn)與AA相關(guān)，但有研究表明有家庭成員有闌尾炎病史的兒童比無(wú)家族史的發(fā)病率更高(3～10倍)，更有雙胞胎的研究表明基因可解釋闌尾炎30%的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。Li等[28]對(duì)大規(guī)模人群的闌尾炎研究發(fā)現(xiàn)，有闌尾炎家族史的一級(jí)親屬比無(wú)家族史的發(fā)病率總體高1.67倍，其中雙胞胎的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)最高，其次是兄弟姐妹、后代和父母，且二級(jí)親屬的相對(duì)危險(xiǎn)度明顯低于一級(jí)親屬。早期研究中報(bào)道AA的家族風(fēng)險(xiǎn)比Li等研究的風(fēng)險(xiǎn)要高，這種差異可能是由于不同的地域人群、研究設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)方法造成。Oldmeadow等[29]發(fā)現(xiàn)闌尾炎發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的差異在20歲以下的同卵和異卵雙胞胎中最突出,說明兒童AA還可能有與年齡相關(guān)的遺傳效應(yīng)。但AA的家族性傾向也許可以用環(huán)境因素來解釋，比如家族中某些相似的飲食習(xí)慣、生活作息等，這提示遺傳和環(huán)境因素可能在闌尾炎的發(fā)生發(fā)展中起共同作用。

四、 其他

流行病學(xué)研究表明便秘可能是闌尾炎發(fā)病的重要因素，根據(jù)來自非洲和北美的研究，發(fā)現(xiàn)食用高纖維食物人群的AA發(fā)病率比食用西方化食物的人群要低[6]。Adamidis等[30]在一項(xiàng)病例對(duì)照研究中也揭示兒童低纖維食物攝入量可能在AA的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。高纖維膳食可以減少糞便通過腸道的時(shí)間，增加腸黏膜分泌黏液的時(shí)間，減少盲腸環(huán)形肌的收縮頻率，而低纖維飲食會(huì)增加糞便的黏度，進(jìn)而增加腸道運(yùn)輸時(shí)間和腸道腔內(nèi)壓力，這些因素可導(dǎo)致闌尾腔內(nèi)糞便殘?jiān)Ｗ杓凹?xì)菌感染風(fēng)險(xiǎn)增高。鈍性腹部創(chuàng)傷(blunt abdominal trauma，BAT)也可導(dǎo)致AA。國(guó)外有學(xué)者對(duì)554例BAT進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)有5例患者發(fā)生AA(占0.90%)[31]。Cobb等[32]也報(bào)道了兒童BAT后導(dǎo)致AA，通常發(fā)生于傷后72 h內(nèi)。目前推測(cè)具體機(jī)制如下： ①直接由擠壓、爆裂或剪切力造成的傷害； ②壓縮力或剪切力引起的闌尾變形，從而導(dǎo)致腔內(nèi)壓力增加，而減速力拉伸和剪切闌尾組織，從而導(dǎo)致闌尾水腫和促進(jìn)細(xì)菌入侵； ③回盲部血腫、創(chuàng)傷后腸系膜淋巴結(jié)腫大壓迫或外傷后糞殘?jiān)M(jìn)入闌尾導(dǎo)致腔內(nèi)梗阻。

另外，還有一些兒童AA發(fā)病的相關(guān)因素，但具體的病理機(jī)制仍不清楚。①環(huán)境因素：研究報(bào)告顯示夏季是闌尾炎的高發(fā)季，而從統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)上看，夏季主要與地面臭氧含量增加及環(huán)境污染有關(guān)[3]； ②人群種族差異：研究顯示AA在白人個(gè)體中比非白人中更為常見，且某些少數(shù)民族患者AA穿孔的風(fēng)險(xiǎn)增高[33]； ③神經(jīng)源性：特征是神經(jīng)纖維過度增殖進(jìn)入闌尾，神經(jīng)肽過度激活導(dǎo)致AA[34]； ④腹腔操作：如腸鏡、腹部手術(shù)等，其中以腹腔鏡手術(shù)多見，這可能和腹腔氣腹壓、手術(shù)操作副損傷等有關(guān)[35]； ⑤闌尾發(fā)育不良[36]； ⑥闌尾子宮內(nèi)膜異位癥[37]。

總之，兒童AA的病因是多樣性的，其發(fā)病機(jī)制可能受多因素綜合影響。通過對(duì)兒童AA病因?qū)W的了解，有助于制定適宜的治療方案。國(guó)外有研究提出，闌尾管腔梗阻所致的AA更易出現(xiàn)穿孔，建議早期行手術(shù)治療，而其他原因所致的AA，大多數(shù)情況下可首選抗生素治療[38]。我國(guó)一項(xiàng)多中心研究數(shù)據(jù)表明，目前國(guó)內(nèi)AA保守治療比例為21.2%，1年復(fù)發(fā)率為5%～27%，而AA復(fù)發(fā)主要與闌尾先天畸形、腔內(nèi)梗阻有關(guān)[39]。付亮等[40]Meta分析也表明，對(duì)于非穿孔性AA，特別是檢查(超聲、CT)未發(fā)現(xiàn)闌尾腔梗阻，給予抗生素保守治療不僅可以痊愈，還能更快的緩解患者痛苦。但目前我國(guó)尚無(wú)對(duì)兒童AA大規(guī)?；蚨嘀行牡牟∫蜓芯?，所以其病因?qū)W可能與國(guó)外報(bào)道存在一定差異。隨著我國(guó)對(duì)兒童AA的研究不斷深入，今后針對(duì)不同病因機(jī)制的患者制定個(gè)體化治療方案將是新的趨勢(shì)。