張 菁 董念國 孫永豐 周 誠

兒童心臟移植歷經(jīng)半個多世紀(jì)的發(fā)展，在外科手術(shù)技術(shù)、供心保存、免疫抑制治療、圍術(shù)期處理、多學(xué)科合作模式等多方面取得了長足的進(jìn)步，已成為兒童終末期心臟病的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。到目前為止，全球兒童心臟移植總手術(shù)量超過14 000臺，呈逐年增加趨勢，<1歲嬰兒約占12.8%[1]；術(shù)后中遠(yuǎn)期生存率令人滿意，年齡越小的患者接受心臟移植的術(shù)后生存時間越長[2]。兒童心臟移植的主要病因是心肌病及先天性心臟病，并表現(xiàn)出明顯的年齡差異。<1歲的患者以先天性心臟病為主，但隨著復(fù)雜先天性心臟病手術(shù)成功率的提高，近年嬰兒先天性心臟病病特別是左心室發(fā)育不良綜合征的比例有所下降，而心肌病受者比例接近40%[3,4]。雖然1995年我國就有成功施行嬰兒心臟移植的報道[5]，但因手術(shù)難度大、供體來源少、受體等待期病死率高、圍術(shù)期處理困難等導(dǎo)致嬰兒心臟移植發(fā)展緩慢，總體數(shù)量少，經(jīng)驗有限。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院近10年完成兒童心臟移植100余例，其中嬰兒心臟移植4例?，F(xiàn)將4例嬰兒心臟移植患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)如下。

材料與方法

一、臨床資料

1. 受者資料：收集2008年1月到2020年12月由華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院心血管外科完成的4例嬰兒心臟移植患者的臨床資料(表1)。4例受者中，女2例，男2例，年齡(4.75±2.75)個月，體重(5.18±1.98)kg，血型O型2例，A型及B型各1例，群體反應(yīng)性抗體均為陰性，3例術(shù)前需要血管活性藥物持續(xù)泵入，1例曾行機(jī)械通氣。術(shù)前左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)為(31.75±25.71)%。心肌病2例，復(fù)雜先天性心臟病2例。病例1術(shù)前診斷擴(kuò)張型心肌病、心肌致密化不全、二尖瓣重度關(guān)閉不全，B超檢查提示：左球形擴(kuò)張，左心室橫徑4.5 cm，射血分?jǐn)?shù)(ejection fraction,EF)15%，符合致密化不全心肌病改變，二尖瓣脫垂并重度關(guān)閉不全，卵圓孔未閉?；颊咦?個月起體重不增，發(fā)育滯后，反復(fù)發(fā)生肺部感染、心力衰竭，予積極抗心力衰竭治療效果不佳。病例2因爆發(fā)性心肌炎，心源性休克，由外院行氣管插管轉(zhuǎn)入，給予甲基強(qiáng)的松龍、人免疫球蛋白沖擊治療，心功能無明顯好轉(zhuǎn)，仍需大劑量血管活性藥物維持，無法脫離呼吸機(jī)，B超檢查提示：左心球形擴(kuò)張、二尖瓣重度關(guān)閉不全、左心室心內(nèi)膜增厚、左室心肌致密化不全、左室壁運(yùn)動彌漫性減弱、LVEF為23%、卵圓孔未閉。病例3原發(fā)病為右室發(fā)育不良綜合征、肺動脈閉鎖伴室間隔完整(動脈導(dǎo)管供應(yīng)肺血)、三尖瓣發(fā)育不良、三尖瓣下移畸形、三尖瓣狹窄并輕度關(guān)閉不全、右室依賴型冠狀動脈供血。患者缺氧不嚴(yán)重，但體循環(huán)淤血等心力衰竭癥狀進(jìn)行性加重，無法耐受冠狀動脈CT血管造影檢查。病例4原發(fā)病為心肌嚴(yán)重致密化不全、主動脈縮窄、室間隔缺損、卵圓孔未閉、三尖瓣重度關(guān)閉不全、肺動脈高壓、左主支氣管狹窄(外壓型)。患者反復(fù)出現(xiàn)左心衰，經(jīng)內(nèi)科積極治療癥狀改善不佳，呼吸困難進(jìn)行性加重，伴心率增快、血壓下降、四肢濕冷。移植前等待時間平均為(46.00±12.19)d。

2. 供體資料：4例供者均為腦死亡器官捐獻(xiàn)者，女3例，男1例，年齡(3.75±0.50)歲，體重(15.88±2.95)kg，供體受體體重比(3.60±2.05)，冷缺血時間(383.25±16.74)min，見表2。

二、供心獲取、手術(shù)方法、圍術(shù)期管理及隨訪

(一)供心的獲取與灌注保存

胸骨正中切口開胸，剪開心包，剪開右上肺靜脈及右心耳或下腔靜脈行左、右心引流，阻斷升主動脈，主動脈根部灌注(20 mL/kg)Thomas Ⅱ冷晶體液使其快速停搏，依次切斷肺靜脈、上下腔靜脈、主肺動脈、主動脈，然后將供心置于空滅菌袋中，連滅菌袋一起放入裝有碎冰屑的外層滅菌袋中，8 min內(nèi)經(jīng)升主動脈根部再次灌注40～50 mL/kg的4℃組氨酸-色氨酸-酮戊二酸鹽液 (HTK液)。通過冠狀靜脈竇HTK液回流判斷心肌保護(hù)液灌注效果，后置于1 000～15 00 mL HTK液中貯存運(yùn)輸。注意梯度隔溫保存，避免心臟直接與冰接觸。若冷缺血>4 h，返回手術(shù)室修剪供心時再經(jīng)主動脈灌注HTK液20～30 mL/kg。

表1 4例嬰兒心臟移植受者的一般資料Table 1 General profiles of 4 infantile heart transplant recipients病例年齡(月)性別體重(kg)術(shù)前診斷術(shù)前超聲LVEF(%)群體反應(yīng)性抗體血管活性藥物持續(xù)使用移植前等待時間(d)18男7.5擴(kuò)張型心肌病15陰性否5226女6.0爆發(fā)心肌炎、心肌病23陰性是5933男4.2復(fù)雜性先天性心臟病70陰性是4242女3.0復(fù)雜性先天性心臟病、心肌嚴(yán)重致密化不全19陰性是31

表2 4例嬰兒心臟移植供者的一般資料Table 2 General profiles of 4 infantile heart transplant donors病例供體性別供體年齡(歲)供體體重(kg)供受體體重比供體死亡原因淋巴毒試驗(%)供受體血型冷缺血時間(min)1女3131.73腦腫瘤6O-O3792男4172.83缺血缺氧性腦病4O-O4033女4143.33缺血缺氧性腦病4A-A3884女419.56.5腦外傷-O-B363

(二)心臟移植手術(shù)方法

前3例心臟移植手術(shù)均于全身麻醉、中低溫體外循環(huán)下進(jìn)行，病例4在摘除受體心臟后，深低溫停循環(huán)11 min，同期行主動脈縮窄矯治術(shù)。1例行房房經(jīng)典吻合術(shù)，3例行腔腔吻合術(shù)。于膈神經(jīng)前1 cm敞開受體雙側(cè)胸膜，擴(kuò)大心包腔，剪除供心時盡可能剪除固有左心房使供心向后縱膈偏移，若嬰兒左心房與供心嚴(yán)重不匹配，于左下肺靜脈與右下肺靜脈之間及左上肺靜脈與右上肺靜脈之間剪開左房壁，擴(kuò)大左心房吻合口，并使供心心尖指向左下方。供體與受體的主動脈及肺動脈直徑存在較大差異時，術(shù)中“V”形切開受體動脈行端端吻合術(shù)。所有吻合口前半部用6-0可吸收縫線，后半部用6-0 prolene線行連續(xù)外翻縫合，吻合口重建盡量使用供者或受者自身組織，不用人工血管材料。對循環(huán)欠穩(wěn)定、出血嚴(yán)重、機(jī)械輔助及供體心臟偏大無法一期關(guān)胸的患者予延遲關(guān)胸。

(三)圍術(shù)期管理及隨訪

1. 圍術(shù)期管理：調(diào)整血管活性藥物、血容量，以維持血流動力學(xué)及內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定；發(fā)生嚴(yán)重移植物功能衰竭時，采用ECMO進(jìn)行循環(huán)輔助。肺動脈高壓的患者持續(xù)吸入NO以預(yù)防右心衰。加強(qiáng)液體管理，早期盡量維持負(fù)平衡，腎功能不全時使用腹膜透析。加強(qiáng)氣道管理，注意濕化及痰液引流，必要時采用纖維支氣管鏡輔助吸痰。注意無菌操作，加強(qiáng)感染的預(yù)防，使用三代頭孢菌素+更昔洛韋預(yù)防細(xì)菌及病毒感染，ECMO輔助支持患者預(yù)防性使用抗真菌藥物，結(jié)合臨床體征及影像、病原學(xué)檢查及時調(diào)整抗生素。待循環(huán)穩(wěn)定后早期啟動腸內(nèi)營養(yǎng)。

2. 免疫抑制方案：采用注射用巴利昔單抗+甲潑尼龍琥珀酸鈉誘導(dǎo)，他克莫司+嗎替考酚酯膠囊+潑尼松的經(jīng)典三聯(lián)方案維持的免疫抑制方案。體外循環(huán)轉(zhuǎn)流前及移植術(shù)后第4天靜脈運(yùn)用巴利昔單抗，劑量為體表面積×12 mg/m2，體外膜肺預(yù)沖液中及主動脈開放前分別給予甲基強(qiáng)的松龍10 mg/kg，術(shù)后予序貫治療，每8 h使用靜脈甲基強(qiáng)的松龍一劑，劑量分別為2.0、2.0、2.0、2.0、1.5、1.0、1.0、0.5 mg/kg，后過渡到口服強(qiáng)的松(每天1 mg/kg)，逐漸減量至0.2 mg/kg維持。病例1及病例3于術(shù)后2年停用激素，病例2及病例4術(shù)后1月余停用激素。一般于術(shù)后第3天或腎功能恢復(fù)后加用他克莫司及嗎替麥考酚酯。他克莫司的目標(biāo)濃度設(shè)為1個月內(nèi)8 ng/mL，1～6月6～8 ng/mL，6個月以后5～6 ng/mL。嗎替麥考酚酯20～50 mg·kg-1·d-1，分2次口服，監(jiān)測白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)，必要時可行嗎替麥考酚酯藥代動力學(xué)監(jiān)測。

3. 隨訪：術(shù)后3個月每2周隨訪1次，4～6月每月1次，7～12個月每2個月1次，12月以后每3個月1次。隨訪內(nèi)容包括：患者生長發(fā)育、心功能情況、血常規(guī)、肝腎功能、血脂血糖、他克莫司藥物濃度、巨細(xì)胞病毒載量、EB病毒載量、心肌酶水平、心房利鈉肽水平、群體反應(yīng)性抗體、心電圖及心臟超聲。1年后每年行冠脈CTA檢查。

結(jié) 果

4例患者圍術(shù)期全部存活。體外循環(huán)時間(122.50±32.60) min，主動脈阻斷時間(47.00±25.86)min。4例全部延遲關(guān)胸，關(guān)胸時間3～23 d，無傷口感染發(fā)生。2例因術(shù)后移植物功能衰竭行ECMO輔助，輔助時間分別為115 h和253 h，均順利脫機(jī)。3例發(fā)生急性腎功能不全行腹膜透析治療5～27 d。總呼吸機(jī)輔助時間92～2 054 h，所有患者發(fā)生了肺部感染。ICU停留時間15～117 d，術(shù)后住院時間70～129 d。無臨床排斥反應(yīng)發(fā)生。4例患者早期均出現(xiàn)高血壓，需要積極降壓處理。病例1返回ICU 1 h后血壓進(jìn)行性下降，心率增快至190～200次/分，循環(huán)無法維持，開胸探查發(fā)現(xiàn)移植心臟左心室收縮良好，右心室收縮差，靜脈壓高，加大擴(kuò)肺血管藥物用量效果不佳。緊急行床邊體外循環(huán)，輔助循環(huán)170 min后嘗試脫離，停機(jī)困難，遂ECMO輔助，115 h后順利脫機(jī)并完成關(guān)胸。病例3術(shù)后早期血壓升高明顯，球結(jié)膜水腫，蘇醒延遲，加強(qiáng)利尿并控制入量，同時交替使用硝普鈉、硝酸甘油、卡托普利等擴(kuò)血管藥物。移植心臟每搏輸出量逐漸適應(yīng)受體機(jī)體需要，第5天后停用靜脈降壓藥物。圍術(shù)期患者神志恢復(fù)可，無抽搐發(fā)作，未見明顯腦損傷。病例4恢復(fù)艱難，手術(shù)當(dāng)晚出現(xiàn)心率減慢、血壓下降、低心排表現(xiàn)，急行心肺復(fù)蘇后予ECMO輔助，輔助253 h，循環(huán)逐步穩(wěn)定，術(shù)后11 d撤除ECMO。病例4術(shù)前即有左主支氣管受壓，肺動脈高壓，術(shù)后合并肺不張及重癥肺部感染(肺炎克雷伯菌+阿薩絲孢酵母菌)，反復(fù)出現(xiàn)肺高壓危象，給予積極抗感染、俯臥位通氣及纖維支氣管鏡檢查治療，機(jī)械通氣87 d，2次再次插管后成功脫離呼吸機(jī)。因心功能不全，重癥感染，出現(xiàn)一過性腎功能不全，腹膜透析27 d后腎功能恢復(fù)。23 d 逐步完成關(guān)胸，未發(fā)生傷口及縱隔感染，具體見表3。

表3 4例嬰兒心臟移植圍術(shù)期及隨訪情況Table 3 Perioperative period status and follow-ups of 4 infantile heart transplant recipients病例CPB時間(min主動脈阻斷時(min)延遲關(guān)胸時間(d)ECMO輔助ECMO輔助時間(h)呼吸機(jī)輔助時間(h)二次插管腹膜透析時間(d)肺部感染傷口感染高血壓197325是115281是5是否是292213否-92否10是否是3146563否-435是-是否是41557923是2532054是27是否是病例急性排斥反應(yīng)ICU停留時間(d)住院時間(d)目前狀態(tài)新發(fā)糖尿病慢性腎功能不全血脂異常淋巴系統(tǒng)增殖性疾病急性排斥反應(yīng)移植物血管病1否2186存活否否否否否否2否1570存活否否否否否否3否3176存活否否否否否否4否117129存活否否否否否否

4例患者隨訪1～6.5 年，心功能Ⅰ～Ⅱ級，心臟超聲提示心臟結(jié)構(gòu)及瓣膜活動正常，LVEF為60%～70%。心電圖提示竇性心律。病例2術(shù)后3個月后發(fā)生癲癇，調(diào)整他克莫司為環(huán)孢素效果欠佳，予左乙拉西坦開浦蘭口服后基本控制。病例1和病例3均隨訪超過6年，生長發(fā)育基本同同齡兒童，病例2和病例4仍較同齡兒落后。2例發(fā)生過CMV感染，未發(fā)生肝腎功能異常、新發(fā)糖尿病、血脂異常、皮膚病變、腫瘤、淋巴系統(tǒng)增生性疾病等免疫抑制劑相關(guān)并發(fā)癥。未發(fā)生急慢性排斥反應(yīng)。

討 論

兒童心臟移植的病種主要為先天性心臟病和心肌病，<1歲的嬰兒以先天性心臟病為主，相對于心肌病，復(fù)雜先天性心臟病由于其心臟解剖的特異性，豐富的側(cè)支循環(huán)，給移植手術(shù)設(shè)計、實施及術(shù)后管理帶來更大挑戰(zhàn)，需要根據(jù)肺靜脈、腔靜脈回流與心房、肺動脈及主動脈等解剖關(guān)系和形態(tài)，設(shè)計心臟移植術(shù)式。據(jù)文獻(xiàn)報道復(fù)雜先天性心臟病患者移植術(shù)后早期生存率低于心肌病患者[3，6]。在本組病例中，受者為先天性心臟病及心肌病的各有2例，但因樣本量偏小，并未觀察到病因?qū)ι嫫诘挠绊?。既往指南中提出需要持續(xù)靜脈使用正性肌力藥物、機(jī)械通氣或者機(jī)械循環(huán)輔助，無法常規(guī)手術(shù)的心功能衰竭D期(終末期)心力衰竭患者需行心臟移植，現(xiàn)更新為C期(現(xiàn)在或過去有心力衰竭)心力衰竭患者存在活動耐量嚴(yán)重受限、生長發(fā)育嚴(yán)重障礙，潛在猝死風(fēng)險，肺血管阻力持續(xù)性升高和有可能發(fā)展為心臟移植手術(shù)禁忌的不可逆性肺動脈高壓也可以考慮心臟移植[2，7]。本組嬰兒受者的平均等待期為(46.00±12.19)d，4例均需要血管活性藥物持續(xù)泵入，生長發(fā)育停滯，反復(fù)出現(xiàn)心力衰竭轉(zhuǎn)入ICU病房搶救。因國內(nèi)尚無有效的兒童長期機(jī)械輔助手段，鑒于嬰兒心臟移植其獨特的年齡特點，排斥反應(yīng)較輕且具有良好的臨床療效，供體短缺，等待時間長等原因，建議由兒科、心外科盡早評估病情，綜合患者家庭心理及社會經(jīng)濟(jì)情況，將其納入移植等待名單，并根據(jù)疾病進(jìn)展情況及時調(diào)整或移除。

根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)，兒童心臟移植等待名單上的病死率為17%～30%，而約40%的供心未得到利用，如何提高供心利用率，解決供體短缺是嬰兒心臟移植亟待解決的問題[3，8,9]。本研究的體會是擴(kuò)大供心來源：放寬供體與受體體重比。一般認(rèn)為供體與受體體重比為0.8～2.0是比較安全的[10，11]。本組病例中全部使用大供心，供受體體重比最高6.50，最低1.73，發(fā)生移植物功能衰竭2例，圍術(shù)期存活率100%。采用大心臟植入小受體，有可能發(fā)生“大心臟綜合征”，如高血壓，腦水腫致昏迷或抽搐，反應(yīng)性肺血管痙攣等，加重移植心臟負(fù)荷[12]。心率較慢時在心房置入起搏線可實現(xiàn)房室序貫起搏。若停機(jī)困難，可用ECMO輔助。大供體的另一個潛在問題是供心能否順利置入受體胸腔。本研究的體會是通過受者胸片或者CT測量心影徑線長度及胸廓寬度與厚度，比對供心取出后心臟后壁至心尖的長度與供心左右徑的大小，可以基本預(yù)測供心置入情況。手術(shù)操作同前文所述。本組年齡最小的一例66日齡先天性心臟病患者，罹患主動脈縮窄、室間隔大缺損(14 mm)、卵圓孔未閉、重度三尖瓣關(guān)閉不全、重度肺動脈高壓、左右心室嚴(yán)重心肌致密化不全，伴全心增大、左右室收縮功能嚴(yán)重減低、左支氣管狹窄(外壓型)，因頑固性心衰無法繼續(xù)等待，采用4歲供心，供體與受體體重比高達(dá)6.50，創(chuàng)新性提出分階段性關(guān)胸，待心臟逐漸適應(yīng)，23 d后逐步完成關(guān)胸，目前術(shù)后1年余，患者恢復(fù)良好。雖然有文獻(xiàn)報道擴(kuò)大標(biāo)準(zhǔn)可能會增加早期移植物衰竭的風(fēng)險，可亦有學(xué)者提出使用“大供心”僅僅只是增加了延遲關(guān)胸發(fā)生率，而不會顯著增加右心衰的發(fā)生率、呼吸機(jī)輔助時間和住院時間。移植心臟會隨時間的推移而發(fā)生生長和重塑(包括大小及心肌質(zhì)量)[12，13]。因此，本研究認(rèn)為小嬰兒可接受的供體與受體體重比上限是可以增加的。

嬰兒心臟移植的良好療效取決于重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)生、外科醫(yī)生、兒科醫(yī)生、移植科醫(yī)生、超聲影像科醫(yī)生、護(hù)士等之間的團(tuán)隊配合，需要精細(xì)的圍術(shù)期及隨訪管理。移植術(shù)后早期最為危險，是原發(fā)性移植物衰竭、感染、排斥反應(yīng)等并發(fā)癥發(fā)生率和病死率最高的時期。由于體重的限制和國內(nèi)兒童左心室輔助裝置(left ventricular assist device,LVAD)的匱乏，ECMO是終末期心力衰竭患者移植前橋接進(jìn)行循環(huán)支持的主要方法。國際心肺移植協(xié)會(International Society for Heart and Lung Transplantation,ISHLT)也推薦，ECMO作為兒童移植患者原發(fā)性移植物衰竭的首選治療[14]。研究指出，兒童心臟移植術(shù)后ECMO輔助率為7.9%，其中<1歲者占47.3%[15]。本研究中術(shù)后2例因肺動脈高壓，右心功能衰竭在ICU床旁開展ECMO輔助，均順利脫機(jī)痊愈出院。ECMO能快速改善心輸出量以維持充足的組織灌注，逆轉(zhuǎn)多器官功能障礙，降低心室充盈壓，通過增加冠脈流量和減少氧氣消耗來促進(jìn)心肌保護(hù)，為頓抑心肌心功能恢復(fù)提供時間，使移植心臟通過休息、鍛煉逐步適應(yīng)受體血流動力學(xué)。除了需要在控制出血、氣道管理、血流動力學(xué)支持、預(yù)防感染和免疫抑制等方面加強(qiáng)管理外，ECMO啟動時機(jī)的選擇亦十分重要，應(yīng)該在多器官功能障礙發(fā)生之前或心臟驟停之前安裝。文獻(xiàn)報告兒童心臟移植術(shù)后ECMO支持的持續(xù)時間與院內(nèi)死亡風(fēng)險密切相關(guān)，90%的患者在7 d內(nèi)撤除ECMO。對于需要長期進(jìn)行ECMO支持的患者，尋找替代的支持策略可能受益[16]。嬰兒心臟移植術(shù)后的隨訪對于其長期存活亦十分重要。心內(nèi)膜心肌活檢(endomyocardial biopsy,EMB)是監(jiān)測排斥反應(yīng)的金指標(biāo)，但嬰兒心肌嬌嫩，反復(fù)使用這種有創(chuàng)檢查容易引發(fā)心肌穿孔或室間隔損傷等并發(fā)癥。因此，綜合應(yīng)用臨床表現(xiàn)、心臟超聲、心電圖、他克莫司血藥濃度、淋巴細(xì)胞計數(shù)來評估嬰兒是否發(fā)生排斥反應(yīng)[14，17]。4例患者術(shù)后未發(fā)生臨床排斥反應(yīng)。本組有2例術(shù)后1年內(nèi)發(fā)生巨細(xì)胞病毒感染。巨細(xì)胞病毒感染的臨床表現(xiàn)多樣，常在移植術(shù)后2～6 個月出現(xiàn)，以肝功能損傷為主，伴有發(fā)熱、腹瀉、納差等不典型癥狀，可能因研究樣本量總體偏少，暫未在感染者中發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒肺炎。

雖然嬰兒心臟移植仍面臨著很多挑戰(zhàn)，但該方法仍是治療嬰兒終末期心臟病的一種有效方法。有效的供心保護(hù)、細(xì)致的手術(shù)操作、精細(xì)的圍術(shù)期及隨訪管理，能擴(kuò)大供心來源，提高供心利用率，取得滿意的總體療效。