張強(qiáng)，鄭玥，齊振昌，稂與恒，龔亦杰，寧萌，高文卿，李彤1，

(1.天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院，天津 300170；2.南開大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，天津 300071；3.天津市第三中心醫(yī)院，天津 300170；4.天津市危重疾病體外生命支持重點實驗室，天津 300170；5.天津市第三中心醫(yī)院 肝膽疾病研究所，天津 300170)

馬方綜合征(Marfan syndrome，MFS)是一種常染色體顯性、多系統(tǒng)疾病[1]，主要累及心血管系統(tǒng)[2]、骨骼系統(tǒng)[3]和眼部[4]。MFS影響最嚴(yán)重的是心血管系統(tǒng)，在心血管系統(tǒng)的表現(xiàn)可分為心臟和血管兩部分[5]。心臟方面，MFS最易累及房室瓣膜，常伴有二尖瓣或三尖瓣脫垂。主動脈瓣功能障礙發(fā)生較晚，主動脈根部動脈瘤擴(kuò)張可導(dǎo)致主動脈環(huán)拉伸，易發(fā)生鈣化[6-7]。另外，MFS極易累及升主動脈，導(dǎo)致進(jìn)行性動脈瘤擴(kuò)張、夾層或破裂[8-9]。有家族史的患者應(yīng)及早接受介入治療[10-12]。當(dāng)成人主動脈直徑達(dá)到50 mm時，建議進(jìn)行手術(shù)修復(fù)，術(shù)后進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)測和隨訪，以提高患者生存率[13]。藥物干預(yù)聯(lián)合手術(shù)的預(yù)后可能優(yōu)于單獨用藥或者單獨手術(shù)治療。研究表明，對于接受主動脈根部置換的MFS患者，在應(yīng)用β受體阻斷劑阿替洛爾的基礎(chǔ)上接受腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)阻斷治療可降低主動脈擴(kuò)張和心血管事件的發(fā)生率[14]。目前，藥物治療如β受體阻斷劑只能延緩主動脈擴(kuò)張進(jìn)程，避免MFS主動脈并發(fā)癥。既往研究也指出，MFS患者主動脈擴(kuò)張與TGF-β過表達(dá)相關(guān)，可用氯沙坦治療MFS患者[15]。但是氯沙坦與阿替洛爾對于MFS主動脈并發(fā)癥療效的隨機(jī)對照試驗結(jié)果存在矛盾?；诖?，本研究采用meta分析對上述兩種藥物治療MFS進(jìn)行性主動脈擴(kuò)張患者的效果進(jìn)行評價，以期為臨床診療提供幫助。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索2名研究人員分別進(jìn)行計算機(jī)檢索，納入截至2021年3月5日發(fā)表在PubMed、Medline、Embase、Web of Science和Cochrane Library數(shù)據(jù)庫上的所有相關(guān)研究。使用的搜索詞如下：“adrenergic beta-1 receptor antagonists”或“beta 1 adrenergic receptor blocking agent”或“adrenergic beta 1 receptor antagonist”或“adrenergic beta 1 receptor antagonists”或“adrenergic beta-1 receptor antagonists[mesh]”或“atenolol”或“tenormine”或“tenormin”或“atenolol[mesh]”且“angiotensin-converting enzyme inhibitors”或“dipeptidyl carboxypeptidase inhibitor”或“angiotensin converting enzyme inhibitors”或“ace inhibitors”或“kininase Ⅱ antagonists”或“kininase Ⅱ inhibitors”或“angiotensin-converting enzyme inhibitors[mesh]”或“l(fā)osartan[mesh]”或“l(fā)osartan”或“cozaar”或“l(fā)osartan potassium”且“marfan syndrome”或“marfans syndrome”或“marfan”或“marfan syndrome[mesh]”。語言限于英語，物種限于人類。在標(biāo)題和摘要水平上對引文進(jìn)行篩選，若有對MFS進(jìn)行性主動脈擴(kuò)張結(jié)果的報告，則進(jìn)行全文檢索。同時手動搜索獲得研究的參考文獻(xiàn)，以確定是否有進(jìn)一步的相關(guān)研究納入。

1.2 選取標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)檢索文獻(xiàn)制定選取標(biāo)準(zhǔn)[16]。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)前瞻性隨機(jī)臨床試驗；(2) MFS患者長期隨訪(≥4周)；(3)包含主動脈瓣起始和根部直徑的數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)重復(fù)發(fā)表或患者重疊；(2)摘要、病例報告、評論、信函、會議報告和社論；(3)缺乏數(shù)值或數(shù)據(jù)；(4)患者具有特殊臨床特征(如腎病蛋白尿、主動脈縮窄)。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取2位研究者獨立驗證摘要和全文研究。收集的信息如下：第一作者、發(fā)表年份、結(jié)果、地區(qū)、研究設(shè)計、納入時間、樣本量、年齡、隨訪時間、劑量、用藥時間和隨機(jī)對照(雙盲或非雙盲)。主要終點是出現(xiàn)主動脈的主要并發(fā)癥，如主動脈夾層形成或破裂，或進(jìn)行心血管手術(shù)以及死亡。主要終點定量指標(biāo)為主動脈血管擴(kuò)張率。與第3位研究者協(xié)商解決2位研究者的分歧問題。

1.4 統(tǒng)計分析與偏倚風(fēng)險評價使用Stata 14.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與偏倚風(fēng)險評價。對所有研究終點計算標(biāo)準(zhǔn)化平均差(standard mean difference，SMD)和相應(yīng)的95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。雙側(cè)檢驗P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Jadad偏倚風(fēng)險評估用于評價納入的隨機(jī)對照試驗或臨床試驗水平。采用Thompson’sI2檢驗評估研究的異質(zhì)性。當(dāng)I2>50%時，異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義。對所有I2>50%的研究，均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并使用敏感性分析和漏斗圖分析納入文獻(xiàn)的異質(zhì)性。

2 結(jié)果

2.1 納入研究概述使用搜索條件可獲得299篇文章摘要，對其中197篇研究進(jìn)行PRISMA 篩選，流程如圖1所示。經(jīng)過全面審查，排除180篇：評論/信件/會議/薈萃分析文章112篇，病例報告21篇，無臨床研究5篇，臨床試驗設(shè)計4篇，其他小語種2篇，不相關(guān)36篇。共有17篇研究符合最終納入標(biāo)準(zhǔn)，其中12篇被排除：僅摘要研究5篇，無相關(guān)數(shù)據(jù)4篇，非隨機(jī)、回顧性、樣本量不足3篇。最終，將5篇相關(guān)文獻(xiàn)納入研究并進(jìn)行meta分析。所有納入的試驗均為隨機(jī)、前瞻性和對照試驗，經(jīng)過Jadad評分，納入研究質(zhì)量為中(4～5分)或高(6～7分)。見表1。

圖1 meta分析PRISMA流程圖

表1 納入研究的基本特征

2.2 升主動脈直徑使用隨機(jī)效應(yīng)模型對參加研究的1 395例患者進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，氯沙坦和阿替洛爾治療MFS進(jìn)行性主動脈擴(kuò)張時，在升主動脈擴(kuò)張速率方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖2。其中4項研究的異質(zhì)性I2為98.7%，每項研究權(quán)重均接近25%。升主動脈直徑SMD的漏斗圖和敏感性分析結(jié)果顯示，無明顯的文獻(xiàn)選擇偏倚。見圖3、4。

MFS為馬方綜合征。

SMD為標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差；CI為置信區(qū)間；MFS為馬方綜合征。

2.3 主動脈根部直徑4項研究(1 395例患者)報告了氯沙坦和阿替洛爾治療MFS進(jìn)行性主動脈擴(kuò)張時，兩組在主動脈根部直徑方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖5。每項研究的權(quán)重均接近25%。主動脈根部直徑研究的漏斗圖和敏感性分析結(jié)果顯示，無明顯的文獻(xiàn)選擇偏倚。見圖6、7。

MFS為馬方綜合征。

MFS為馬方綜合征。

SMD為標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差；CI為置信區(qū)間；MFS為馬方綜合征。

MFS為馬方綜合征。

2.4 主動脈根部直徑Z值對3項(876例患者)采用隨機(jī)效應(yīng)模型的研究進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，氯沙坦和阿替洛爾治療MFS進(jìn)行性主動脈擴(kuò)張時，在主動脈根部擴(kuò)張Z評分方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見圖8。研究檢驗異質(zhì)性的I2為99.1%。主動脈根部直徑Z值研究的漏斗圖和敏感性分析結(jié)果顯示，無明顯的文獻(xiàn)選擇偏倚。見圖9、10。

MFS為馬方綜合征。

SMD為標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差；CI為置信區(qū)間；MFS為馬方綜合征。

圖10 氯沙坦和阿替洛爾對MFS進(jìn)行性主動脈擴(kuò)張患者 升主動脈根部直徑Z值的meta分析敏感性分析

3 討論

目前對于MFS主動脈擴(kuò)張和主動脈夾層的干預(yù)和預(yù)防尚未達(dá)成共識，無統(tǒng)一的管理方法。主動脈根部夾層是MFS患者死亡的主要原因。腎上腺素受體阻斷藥，如阿替洛爾，長期以來被認(rèn)為是治療MFS的首選藥物。MFS主動脈擴(kuò)張與生長因子的過度表達(dá)有關(guān)，因此還存在一些與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI)相關(guān)的臨床研究。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(angiotensin Ⅱ receptor blocker，ARB)，如氯沙坦，可以阻止TGF-β信號通路的異常激活[22]。TGF-β信號通路的中和抗體可以治療雜合FBN1C1039G/+突變小鼠的主動脈根部生長[22]。然而這些結(jié)果并未在進(jìn)一步的臨床試驗中得到證實，原因可能是MFS患者與模型小鼠相比存在一定的異質(zhì)性[23]。

Teixido等[20]對MFS患者單用氯沙坦或阿替洛爾進(jìn)行臨床試驗并延長隨訪時間，結(jié)果顯示，隨訪超過5 a 阿替洛爾和氯沙坦在主動脈擴(kuò)張率及不良事件方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Tierney等[21]研究了阿替洛爾與氯沙坦對主動脈根部硬度的影響，結(jié)果顯示使用阿替洛爾治療能降低主動脈根部硬度指數(shù)，氯沙坦不能降低主動脈根部硬度指數(shù)。由于臨床試驗中兩種藥物治療效果存在差異以及雜合FBN1等位基因突變模型小鼠的實驗結(jié)果與臨床試驗結(jié)果不符，所以對于兩種藥物的效果評價值得深入研究。本研究的目的是為了進(jìn)一步討論氯沙坦與阿替洛爾對MFS進(jìn)展性主動脈擴(kuò)張的影響。

本研究設(shè)立了較嚴(yán)格的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，納入的5篇文章均為前瞻性研究。選擇MFS患者隨訪時間≥4周是因為血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑的降壓效果在治療開始4周后最好并且治療4周后兩種藥物對MFS患者的治療效果才開始顯現(xiàn)[24-25]。總體結(jié)果表明，單用氯沙坦或阿替洛爾治療MFS患者主動脈擴(kuò)張的速率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，兩種藥物在延緩MFS主動脈擴(kuò)張方面效果相近。

相較于Teixido-Tura等[20]隨訪時間超過5 a，在臨床試驗中有15%的患者過早停用氯沙坦[26]，在另一項臨床試驗中有28%的患者過早停用氯沙坦[27]。MFS患者主動脈根部容易不對稱擴(kuò)張，對MFS患者主動脈根部最大直徑進(jìn)行測量也是結(jié)果不太精確的原因之一[28]。本研究結(jié)果與臨床試驗部分結(jié)果存在差異，原因可能是：(1)MFS患者存在遺傳、種族、年齡等因素的異質(zhì)性；(2)接受氯沙坦治療的患者過早停藥，導(dǎo)致療效降低，與阿替洛爾療效相當(dāng)，延長氯沙坦治療時間也許會使MFS患者受益；(3)部分患者的主動脈根部最大直徑測量比較困難。因此，增加臨床試驗入組人數(shù)、延長氯沙坦與阿替洛爾治療周期、采用更加先進(jìn)的儀器測量主動脈根部最大直徑，可以使結(jié)果更真實。

本研究結(jié)果表明，氯沙坦和阿替洛爾治療MFS對患者主動脈根部和升主動脈直徑的影響無明顯差異，這可能與患者遺傳、種族、年齡等不同有關(guān)。因此，氯沙坦與阿替洛爾在MFS治療中，主動脈根部直徑與年齡、基因突變類型等方面的相關(guān)性有待進(jìn)一步進(jìn)行亞組分析和長期觀察。