高勤，陳一川，楊宸，張美珠

1.上海市中醫(yī)醫(yī)院，上海 200074；2.南昌大學(xué)瑪麗女王學(xué)院，南昌 江西330027；3.復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院，上海 200040；4.上海靜安區(qū)寶山路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，上海 200074

潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)是一種常見的炎癥性腸病，最常發(fā)生于青壯年期，臨床表現(xiàn)特征為持續(xù)反復(fù)發(fā)作的腹瀉、黏液膿血便、里急后重等癥狀[1]。遺傳、臨床和實(shí)驗(yàn)研究表明，UC是一種多因素疾病，目前在全球范圍都有逐步上升的趨勢(shì)[2-3]。同時(shí)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，UC癌變的發(fā)生與病程、炎性反應(yīng)的嚴(yán)重程度和累及范圍呈正相關(guān)，病程越長(zhǎng)，病變范圍越廣，炎性程度越重，發(fā)生癌變的風(fēng)險(xiǎn)越高[4-7]。及時(shí)控制是UC的主要治療原則。

目前國(guó)際公認(rèn)的診療方案是依據(jù)UC的疾病嚴(yán)重程度進(jìn)行治療，輕癥予以藥物控制或減輕癥狀為目標(biāo)，避免藥物對(duì)患者造成過(guò)多的副作用；輕中度患者應(yīng)用氨基水楊酸制劑，包括國(guó)內(nèi)臨床常用的柳氮磺胺吡啶(SASP)、美沙拉嗪，中重癥應(yīng)用氨基水楊酸制劑、免疫制劑及生物療法進(jìn)行治療；重癥患者往往需要使用糖皮質(zhì)激素或手術(shù)切除進(jìn)行控制[8-10]，但其臨床療效有限，且常常伴發(fā)副作用。

黃芩湯出自《傷寒論》，方劑由四味藥組成，包括黃芩、白芍、炙甘草和大棗。多項(xiàng)前瞻性臨床試驗(yàn)研究證實(shí)該方治療UC顯示出較好的優(yōu)勢(shì)，趙坤等[11]在2016年對(duì)黃芩湯與柳氮磺胺吡啶治療UC進(jìn)行Meta分析，其結(jié)果顯示黃芩湯治療UC有效率顯著，副作用較少。但近年來(lái)，因?yàn)椴糠只颊邔?duì)柳氮磺胺吡啶過(guò)敏以及其相關(guān)的不良反應(yīng)，治療UC的常用藥為美沙拉嗪及其他藥物，該Meta分析存在一定的偏倚，需要更新相關(guān)臨床試驗(yàn)結(jié)果，進(jìn)一步檢驗(yàn)與證實(shí)黃芩湯治療UC的有效性與安全性。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究類型：選取隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)的臨床研究，不限定發(fā)表語(yǔ)言及時(shí)間。(2)研究對(duì)象：診斷標(biāo)準(zhǔn)符合UC的患者。UC缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，主要結(jié)合臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查、內(nèi)鏡檢查和組織病理學(xué)表現(xiàn)進(jìn)行綜合分析，在排除感染性和其他非感染性腸炎的基礎(chǔ)上進(jìn)行診斷[2]。(3)試驗(yàn)干預(yù)措施：治療組干預(yù)措施為單用或加用黃芩湯治療；對(duì)照組干預(yù)措施為柳氮磺胺吡啶片或美沙拉嗪片常規(guī)治療。兩組隨機(jī)分配，均無(wú)治療時(shí)間、藥物來(lái)源、給藥途徑等限制。(4)結(jié)局評(píng)價(jià)指標(biāo)：主要預(yù)后指標(biāo)有治愈率、總有效率，次要結(jié)果包括中醫(yī)臨床癥狀積分、免疫指標(biāo)、DAI評(píng)分及用藥后并發(fā)癥、不良反應(yīng)等。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)數(shù)據(jù)重復(fù)的研究；(2)研究對(duì)象合并了其他疾??；(3)原始資料缺少或無(wú)法獲取全文的文獻(xiàn)；(4)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)錯(cuò)誤；(5)治療前無(wú)基線水平的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略 通過(guò)檢索國(guó)外醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)PubMed、Cochrane Library、Clinical Trials以及中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)，搜集關(guān)于黃芩湯治療UC的RCT，檢索時(shí)間截至2020年5月31日，此外追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，補(bǔ)充相關(guān)材料。中文檢索詞為“黃芩湯”、“潰瘍性結(jié)腸炎”。英文檢索詞包括“Huang qin Tang”、“PHY906”、“Huangqin Decoction”、“ulcerative colitis”、“colitis gravis”。采用主題詞結(jié)合自由詞檢索。并且于ClinTrials.Gov檢索相關(guān)注冊(cè)臨床試驗(yàn)，使用了以下兩個(gè)搜索詞：PHY906，ulcerative colitis OR colitis gravis。通過(guò)從相關(guān)評(píng)論和出版物中手動(dòng)引用參考列表來(lái)支持電子搜索。

1.4 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 將檢索文獻(xiàn)導(dǎo)入文獻(xiàn)管理軟件Endnote9.0中，由兩名錄人員獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)閱讀題目、摘要進(jìn)行歸納，排除不符合要求的文獻(xiàn)，根據(jù)PRISMA標(biāo)準(zhǔn)，按照Cochrane評(píng)價(jià)手冊(cè)Handbook5.1.0的7條評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[12]，對(duì)文獻(xiàn)做出“偏倚風(fēng)險(xiǎn)低(low risk)”、“偏倚風(fēng)險(xiǎn)高(high risk)”、“偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定(unclear risk)”3種質(zhì)量結(jié)果的判斷。假設(shè)偏倚風(fēng)險(xiǎn)越低的次數(shù)越多，其研究的質(zhì)量越高，來(lái)自圖形的數(shù)據(jù)則通過(guò)軟件進(jìn)行提取分析。對(duì)于數(shù)據(jù)有疑問(wèn)或者數(shù)據(jù)錄入產(chǎn)生不同，則請(qǐng)第三位研究者獨(dú)立對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行判斷是否納入。如果缺少數(shù)據(jù)，通過(guò)郵件聯(lián)系作者兩次獲取信息，不一致處向文章作者咨詢并決定。

1.5 提取結(jié)局指標(biāo) 提取研究資料的基本信息、作者信息、研究對(duì)象特征、樣本量、發(fā)表時(shí)間、干預(yù)措施、對(duì)照措施、結(jié)局指標(biāo)、偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)指標(biāo)(隨機(jī)化方法，盲法等)等，并交叉核對(duì)。主要指標(biāo)：治愈率、有效率、臨床癥狀積分、結(jié)腸鏡、用藥時(shí)間、用藥品種及劑量、隨訪時(shí)間。次要指標(biāo)：血清免疫球蛋白IgA、IgG、IgM，腫瘤壞死因子(TNF-α)，白細(xì)胞介素6(IL-6)，白細(xì)胞介素10(IL-10)，白細(xì)胞介素1β(IL-1β)，DAI評(píng)分。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan5.3軟件進(jìn)行偏倚評(píng)價(jià)及異質(zhì)性檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用風(fēng)險(xiǎn)比(RR)為效應(yīng)值，計(jì)量資料采用加權(quán)平均數(shù)差(MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，根據(jù)藥物種類進(jìn)行亞組分析，當(dāng)I2<50%時(shí)，設(shè)定不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，當(dāng)I2≥50%時(shí)，可以認(rèn)為研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，分析其異質(zhì)性產(chǎn)生因素，各效應(yīng)量均給出95%可信區(qū)間(confidence interval，CI)表示，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于異質(zhì)性高的分析通過(guò)亞組分析以及敏感性分析探討其異質(zhì)性的來(lái)源，最后進(jìn)行森林圖的繪制。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果 通過(guò)檢索策略供檢索到相關(guān)文獻(xiàn)321篇。通過(guò)Endnote去重后獲得文獻(xiàn)178篇，剔除1篇會(huì)議論文，閱讀標(biāo)題摘要剔除160篇，剔除非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)1篇，最終通過(guò)閱讀全文納入16篇臨床研究文獻(xiàn)[13-28]，共1 217例患者。文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)的一般特征 對(duì)所有納入文獻(xiàn)進(jìn)行一般特征記錄(表1)。本研究納入文章均為中文文獻(xiàn)，發(fā)表年限為2006—2019年。最小樣本量為40，最大樣本量為136。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征表

2.3 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果 納入16項(xiàng)研究均為隨機(jī)對(duì)照研究，其中有8篇采用隨機(jī)數(shù)字法[16，19-20，22-26]，1篇采用抽簽法[18]，均評(píng)為“l(fā)ow risk”，3篇僅表示采用了隨機(jī)方法而未具體描述隨機(jī)方案[14-15，28]，故予以評(píng)為“unclear risk”；所有納入研究均未明確指出其盲法中分配隱藏方法，以及是否對(duì)實(shí)施者或患者采用盲法，故予以評(píng)為“unclear risk”；所有研究方案未提出選擇性報(bào)告偏倚，故予以評(píng)價(jià)為“unclear risk”；數(shù)據(jù)完整性較好，可以提取主要結(jié)果，均評(píng)價(jià)為“l(fā)ow risk”；所有納入的研究沒有明顯的其他偏倚，故其他偏倚均為“l(fā)ow risk”。

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 總有效率 納入14個(gè)RCT[13-22，25-28]，共納入1 069例患者，包括試驗(yàn)組患者536例，對(duì)照組533例。應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：黃芩湯組總有效率優(yōu)于柳氮磺砒啶及美沙拉嗪組。I2=79%，異質(zhì)性較高，通過(guò)亞組分析發(fā)現(xiàn)，黃芩湯聯(lián)合美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎的總有效率均優(yōu)于聯(lián)合柳氮磺胺吡啶，其差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.29，95%CI：1.22~1.39，P<0.000 01)，詳見圖2。

2.4.2 治愈率 納入10個(gè)RCT[13-20，25-26]，包括246例，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：黃芩湯的治愈率優(yōu)于西藥組，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.76，95%CI：1.40~2.22，P<0.000 01)，見圖3。

2.4.3 臨床癥狀積分

2.4.3.1 腹瀉 納入3個(gè)RCT研究[13，15，22]，包括250例患者，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：和西藥對(duì)比，黃芩湯在降低癥狀腹瀉的積分方面沒有更好的表現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.41，95%CI：-1.22~0.39，P=0.32)。

2.4.3.2 膿血便 納入3個(gè)RCT研究[13，15，22]，包括250例患者，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：和西藥對(duì)比，黃芩湯在降低癥狀膿血便的積分方面沒有更好的表現(xiàn)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.14，95%C：-1.54~1.26，P=0.84)。

2.4.3.3 里急后重 納入3個(gè)RCT研究[13，15，22]，包括250例患者，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：和西藥比較，黃芩湯可以更好地改善里急后重癥狀的積分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.51，95%CI：-0.9~-0.12，P=0.01)。

2.4.3.4 腹痛 共納入3個(gè)研究，含250例患者，隨機(jī)效應(yīng)模型顯示：和西藥組對(duì)比，黃芩湯可以明顯降低癥狀腹痛積分，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.39，95%CI：-0.70~-0.07，P=0.02)，見圖4。

2.4.4 TNF-α 納入6個(gè)RCT[13，19，21-22，27-28]研究，包括584例患者，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：和西藥對(duì)比，黃芩湯能更好地降低炎癥指標(biāo)TNF-α的值。差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.07，95%CI：-1.64~-0.51，P=0.000 2)，見圖5。

圖2 黃芩湯與西藥治療UC的臨床療效的總有效率Meta分析森林圖

圖3 黃芩湯與西藥治療UC臨床療效的治愈率Meta森林圖

2.4.5 IgA 納入2個(gè)RCT研究[25，28]，包括152例患者，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：和西藥對(duì)比，黃芩湯能更好地降低IgA，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-0.47，95%CI：-0.69~-0.25，P=0.000 1)。

2.4.6 IgM 納入2個(gè)RCT研究[25，28]，包括152例患者，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：和西藥對(duì)比，黃芩湯不能更好地降低IgM，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=0.03，95%CI：-0.12~0.18，P=0.69)。

2.4.7 IgG 納入2個(gè)RCT研究[25，28]，包括152例患者，隨機(jī)效應(yīng)模型Meta分析結(jié)果顯示：和西藥對(duì)比，黃芩湯不能更好地降低IgG，差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.13，95%CI：-2.23~0.1，P=0.07)，見圖6。

2.5 不良反應(yīng) 納入的16篇研究中有1篇報(bào)道無(wú)不良反應(yīng)[23]，有4篇報(bào)道了不良反應(yīng)。其中治療組1例惡心嘔吐，1例頭暈；對(duì)照組2例惡心嘔吐，1例乏力，3例頭暈，2例輕度皮膚瘙癢[26]；有一篇對(duì)照組出現(xiàn)不良反應(yīng)7例，白細(xì)胞減少3例，頭痛惡心3例，關(guān)節(jié)炎1例[20]。有一篇對(duì)照組發(fā)生8例不良反應(yīng)，4例惡心，3例乏力，1例頭暈；治療組發(fā)生2例，1例惡心，1例乏力[19]。有一篇對(duì)照組有2例出現(xiàn)輕微惡心、嘔吐等消化道癥狀，未予特殊處理，自行緩解[28]。黃芩湯組的不良反應(yīng)明顯少于西藥組。

圖4 黃芩湯與西藥治療UC臨床療效的臨床癥狀積分Meta分析森林圖

圖5 黃芩湯與西藥治療UC臨床療效的免疫球蛋白IgA、IgM、IgG的Meta分析森林圖

3 討論

黃芩湯出自《傷寒論·辨太陽(yáng)病脈并治》第172條黃芩湯證：“太陽(yáng)與少陽(yáng)合病，自下利者，與黃芩湯；若嘔者，黃芩加半夏生姜湯主之”，黃芩湯組方精良，由苦寒之黃芩清熱止痢，酸甘之芍藥和營(yíng)止痛，甘草、大棗配伍而成，被稱為“萬(wàn)世治痢之祖”，后世治痢之方多由此化裁而來(lái)[29-30]。

近年來(lái)，隨著藥物的機(jī)理研究，多項(xiàng)研究表明黃芩湯可以降低細(xì)胞炎癥反應(yīng)，君藥黃芩的主要有效成分是黃酮類化合物，有較多的生物學(xué)作用，包括抗自由基和抗氧化作用、抑菌作用等等。國(guó)內(nèi)外高效及研究機(jī)構(gòu)針對(duì)黃芩湯的作用也進(jìn)入了深入的研究，有人研究了黃芩湯的一種實(shí)驗(yàn)室配方PHY906對(duì)癌癥的影響，發(fā)現(xiàn)PHY906能明顯增加化療藥物的抗腫瘤活性，同時(shí)還能減輕化療藥所致的胃腸道毒副作用，起到減毒增效的作用[31-33]。鄭學(xué)寶等[34]和丁曉剛等[35]分別從不同分子角度研究了黃芩湯對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，黃芩湯具有明顯的抗菌、抗炎、解痙、鎮(zhèn)痛、解熱、增強(qiáng)免疫、保肝和抗癌等藥理活性，其增強(qiáng)免疫、抗炎可能是治療UC的主要機(jī)制之一。

UC病理特點(diǎn)主要以腸道的連續(xù)性分布的黏膜充血腫脹、糜爛和淺小潰瘍?yōu)橹?，主要累及直腸和乙狀結(jié)腸的黏膜和黏膜下層，臨床以腹痛腹瀉、黏液膿血便、里急后重為主要表現(xiàn)，UC治療的主要原則是控制急性發(fā)作，在過(guò)去的五年中，治療UC的藥物不斷增加，包括人源化單克隆抗體藥物(vedolizumab)，口服janus激酶抑制劑(tofacitinib)和白介素12/23拮抗劑ustekinumab，但目這些藥物前均未在國(guó)內(nèi)上市，也沒有大規(guī)模的多中心研究證實(shí)新藥的安全性與有效性。

潰瘍性結(jié)腸炎在中醫(yī)上無(wú)對(duì)應(yīng)的病名，根據(jù)其疾病的進(jìn)展可歸類于中醫(yī)的“痢疾”、“泄瀉”、“腹痛”等范疇，活動(dòng)期病機(jī)是濕熱蘊(yùn)腸、氣血失調(diào)，通過(guò)清腸化濕、調(diào)氣和血，能夠誘導(dǎo)臨床緩解；緩解期脾虛為本，濕熱稽留，久則傷腎，通過(guò)健脾補(bǔ)腎，兼以清腸化濕，可以維持病情緩解[36-37]。

Meta分析結(jié)果顯示，黃芩湯聯(lián)合西藥治療總有效率、治愈率均優(yōu)于常規(guī)西藥治療組。本研究顯示黃芩湯治療UC可以明顯提高治療的總有效率并且能明顯降低不良反應(yīng)發(fā)生率。但不能明顯降低臨床癥狀腹瀉、膿血便、里急后重、腹痛的積分，可以有效降低免疫功能TNF-α，免疫球蛋白IgA指標(biāo)，并不能改善IgM與IgG。此次發(fā)現(xiàn)尤為重要，對(duì)于免疫機(jī)制的探討值得更深一步的臨床研究。黃芩湯治療UC穩(wěn)定，且復(fù)發(fā)率低，安全性高。本文納入文獻(xiàn)質(zhì)量較高，其中8篇描述了具體的隨機(jī)方法；本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的局限性：(1)所有文獻(xiàn)均未提及分配隱藏及盲法，可能造成選擇性偏倚；(2)樣本量少，均在200例以下；(3)所有文獻(xiàn)均是中文文獻(xiàn)，可能存在一定的發(fā)表偏倚；(4)目前評(píng)價(jià)UC常用Mayo評(píng)分，中醫(yī)藥缺少該客觀評(píng)價(jià)指標(biāo)，需要進(jìn)一步深化，明確中醫(yī)藥的機(jī)制。SASP與美沙拉嗪均是目前治療UC的常用藥物，美沙拉嗪與SASP相比，其主要化學(xué)結(jié)構(gòu)在于保留了5-氨基水楊酸(5-ASA)有效成分，去除了磺胺吡啶基團(tuán)，因此克服了SASP多種不良反應(yīng)的缺點(diǎn)，已在國(guó)內(nèi)廣泛應(yīng)用于臨床，治療UC取得良好療效[38-40]。趙坤等[11]的研究局限在于只總結(jié)了黃芩湯與SASP的比較，在目前西藥常規(guī)療法更新的情況下，需要對(duì)黃芩湯治療UC進(jìn)行重新的分析與評(píng)估。

綜上所述，在常規(guī)的基礎(chǔ)上聯(lián)合黃芩湯或單獨(dú)使用黃芩湯治療UC能提升總有效率，改善臨床癥狀，避免多種不良反應(yīng)，安全性較好，值得臨床推廣應(yīng)用。但該Meta納入研究的樣本量較少，存在一定發(fā)表偏倚，總體質(zhì)量偏低，有待納入更多中心、大樣本的前瞻性臨床試驗(yàn)來(lái)證實(shí)，黃芩湯治療UC的機(jī)制尚未研究透徹，需要更深入的分子生物學(xué)、免疫學(xué)加以驗(yàn)證。國(guó)外已有相關(guān)機(jī)構(gòu)對(duì)黃芩湯進(jìn)行有效成分分析以及機(jī)制探討，但缺少臨床試驗(yàn)，期待更多國(guó)家愿意采用黃芩湯治療UC。