周武琳，陳銳，程曉明，劉勝珊，王云，趙青青

遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，貴州 遵義 563000

原發(fā)性乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌(neuroendocrine breast cancer，NEBC)十分罕見(jiàn)，占所有乳腺癌發(fā)生率的不足0.1%。腫瘤通常表現(xiàn)為ER和PgR陽(yáng)性和HER-2陰性[1]。2003年，世界衛(wèi)生組織(WHO)把神經(jīng)內(nèi)分泌乳腺癌定義為至少50%的腫瘤細(xì)胞中一種或多種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物呈陽(yáng)性染色的上皮源性腫瘤[2]。然而，在2012年修訂的WHO分類中刪除了50%的診斷臨界值，因此目前診斷NEBC無(wú)需特定的腫瘤細(xì)胞表達(dá)閾值。本文報(bào)道1例我院2020年7月收治的NEBC患者，并對(duì)既往文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，旨在提高對(duì)NEBC的認(rèn)識(shí)，指導(dǎo)臨床經(jīng)驗(yàn)，以便提高對(duì)NEBC的診治水平。

1 病例簡(jiǎn)介

患者女性，48歲，于2020年7月6日因“發(fā)現(xiàn)左側(cè)乳腺腫塊3 d”入院。左乳腫塊大小5 cm×4 cm，無(wú)壓痛，無(wú)乳頭溢血及溢液，局部皮膚無(wú)破潰、流膿，門(mén)診以“左乳腺腫塊”收住入院。體查：左乳外上象限觸及5 cm大小腫塊，質(zhì)韌，活動(dòng)尚可，與周?chē)M織邊界清楚，雙側(cè)腋窩及鎖骨上、下未捫及腫大淋巴結(jié)。彩超+超聲造影：左側(cè)乳腺12~3點(diǎn)鐘方位距乳頭約13 mm處探及大小約54 mm×26 mm實(shí)性低回聲腫塊，邊界不清，形態(tài)不規(guī)則，呈分葉狀，見(jiàn)毛刺征，內(nèi)部回聲不均，結(jié)合超聲造影診斷為乳腺癌，BI-RADS 5類(圖1)。乳腺鉬靶顯示左乳外上象限腫塊影伴左側(cè)腋下淋巴結(jié)影(BI-RADS分類：0類)，見(jiàn)圖2。

圖1 乳腺彩超及超聲造影

圖2 左乳外上象限腫塊影伴左側(cè)腋下淋巴結(jié)影

于2020年7月7日在局麻下行“左乳腫塊穿刺活檢術(shù)”，術(shù)后病理：(左乳腺)浸潤(rùn)性癌。免疫組化報(bào)告：(左)乳腺浸潤(rùn)性癌2級(jí)(腺管形成3分，核異型2分，核分裂2分)。免疫組化染色示腫瘤細(xì)胞：CK(+)、GATA3(+)、GCDFP-15(-)、E-Ca(+)、P120(+)、CgA(+)、Syn(+)、CD56(+)、Ki-67(60%+)、ER(-)、PR(-)、HER2(0)，結(jié)合組織形態(tài)及免疫表型，考慮伴神經(jīng)內(nèi)分泌特征的浸潤(rùn)性癌。于2020年7月15日予以TEC(多柔比星脂質(zhì)體40 mg+環(huán)磷酰胺800 mg+白蛋白紫杉醇400 mg，每3周為一個(gè)療程，共6個(gè)療程)方案化療，于2020年11月10日行“左癌改良根治術(shù)”，術(shù)后病理：眼觀，(左側(cè)乳腺1)距乳頭1.5 cm、皮下3 cm見(jiàn)一灰白質(zhì)硬區(qū)，8 cm×6 cm×4 cm，切面灰白，質(zhì)中，大部分區(qū)域壞死，(左側(cè)乳腺2)大小6 cm×6 cm×4 cm，切面灰白，質(zhì)硬，大部分區(qū)域壞死；鏡下，(左側(cè)乳腺1、2)伴神經(jīng)內(nèi)分泌特征的浸潤(rùn)性癌，乳頭見(jiàn)惡性腫瘤累及，基底未見(jiàn)腫瘤組織累及。免疫組化：組織內(nèi)腫瘤細(xì)胞CK(++)、P120(膜+++)、Syn(+++)、CD56(++)、E-Cadherin(+)、CgA(弱+)、GATA3(偶見(jiàn)弱+)，P63、TTF1、SMA、Vimentin、GCDFP-15、ER、PR、HER2均陰性，Ki-67增殖指數(shù)約60%(見(jiàn)圖3、圖4)。術(shù)后予以卡培他濱輔助化療。

圖3 光鏡下見(jiàn)腫瘤細(xì)胞排列成腺泡狀、索梁狀，局部可見(jiàn)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌成分，乳頭可見(jiàn)惡性腫瘤浸潤(rùn)(HE×100)

圖4 Syn(膜+)彌漫強(qiáng)陽(yáng)；CD56強(qiáng)陽(yáng)；CgA(膜弱+)(IHC×100)

2 討論

NEBC的概念在1963年由Feyrter和Hartmann首次提出，他們將NEBC定義為鏡下形態(tài)類似腸道類癌的浸潤(rùn)性乳腺癌[3]。1977年CUBILLA等[4]報(bào)道了8例NEBC，并對(duì)NEBC的病理學(xué)分類與預(yù)后作出了相關(guān)描述，但其診斷標(biāo)準(zhǔn)未達(dá)成共識(shí)。直至2003年，WHO將其定義為至少50%的腫瘤細(xì)胞中一種或多種神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)記物呈陽(yáng)性染色的上皮源性腫瘤，并且將其列為乳腺癌的一個(gè)獨(dú)立亞型[2]。由于NEBC發(fā)病率低、神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物在乳腺癌診斷中尚未常規(guī)應(yīng)用，且NEBC在臨床上或在基礎(chǔ)免疫組織化學(xué)上難以識(shí)別，因此在臨床工作中應(yīng)當(dāng)嚴(yán)格按照診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷以降低漏診率。

細(xì)胞起源和分類乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的機(jī)制尚不清楚。通常認(rèn)為NEBC起源于腫瘤干細(xì)胞在上皮細(xì)胞和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞中的分化。另一個(gè)假設(shè)是它來(lái)自遷移到乳房的神經(jīng)嵴細(xì)胞或來(lái)自乳房組織中的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞?？偠灾蚇EBC細(xì)胞來(lái)源目前尚無(wú)研究闡明其機(jī)制，今后可進(jìn)行更多相關(guān)研究來(lái)證實(shí)。為了更為有效地判斷預(yù)后和指導(dǎo)臨床治療，2003年WHO將其分為4個(gè)亞型：實(shí)性神經(jīng)內(nèi)分泌癌、非典型類癌、小細(xì)胞/燕麥細(xì)胞癌和大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌[2]。2012年WHO腫瘤分類又對(duì)NEBC進(jìn)行了重分類[5]，將伴神經(jīng)內(nèi)分泌癌特征的癌分為3個(gè)類別：高分化神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤、低分化神經(jīng)內(nèi)分泌癌/小細(xì)胞癌、伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性乳腺癌。本病例中患者的術(shù)后病理提示具有神經(jīng)內(nèi)分泌特征，局部見(jiàn)浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌成分，因此屬于伴有神經(jīng)內(nèi)分泌分化的浸潤(rùn)性乳腺癌。

臨床特征及診斷NEBC臨床表現(xiàn)與非特殊類型的乳腺癌相比沒(méi)有明顯區(qū)別，常表現(xiàn)為乳房無(wú)痛性腫塊，質(zhì)硬，邊界欠清，可伴或不伴乳頭溢血溢液，極少數(shù)患者因異位激素分泌過(guò)多而出現(xiàn)類癌綜合征的相關(guān)表現(xiàn)。通過(guò)乳腺彩超、鉬靶或MRI來(lái)確診NEBC非常困難，NEBC在彩超或超聲造影中常表現(xiàn)為形狀不規(guī)則的腫塊，容易誤診為乳腺纖維腺瘤或其他良性病變。在鉬靶中NEBC呈不均勻、邊界不清的圓形或橢圓形腫塊，部分見(jiàn)毛刺征、鈣化，因此診斷NEBC時(shí)影像學(xué)檢查均缺乏特異性。NEBC的診斷基于形態(tài)特征和神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，因此組織病理學(xué)檢查仍然是診斷NEBC的金標(biāo)準(zhǔn)，神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物檢測(cè)可協(xié)助診斷NEBC，如突觸素(synaptophysin，Syn)、嗜鉻粒蛋白A/B(chromogranin，CgA/B)。

治療NEBC最佳初始治療方法的先決條件是明確診斷和分期[6]。手術(shù)是早期NEBC治療的基石，腫瘤的位置及臨床分期決定了手術(shù)方式，類似于非特殊組織學(xué)的原始乳腺癌，但由于NEBC的罕見(jiàn)性，目前對(duì)于手術(shù)切除范圍尚未達(dá)成共識(shí)。查閱相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)對(duì)于浸潤(rùn)性Ⅰ~Ⅱ期患者可行保乳手術(shù)，后期進(jìn)行殘余乳腺放療或乳房切除術(shù)。在T4腫瘤和炎性癌中未能找到前哨淋巴結(jié)的情況下，如果懷疑有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，則應(yīng)行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，且至少要切除10個(gè)淋巴結(jié)。對(duì)于≤cT2和cN0的乳腺癌前哨淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移患者，可不進(jìn)行腋窩淋巴結(jié)清掃[7]。針對(duì)高危NEBC患者，放療可降低其復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率，然而HARE等[8]研究發(fā)現(xiàn)，乳腺小細(xì)胞癌在放療并中不能獲益。由于HER-2在NEBC的表達(dá)率低，因此針對(duì)HER-2的分子靶向治療在NEBC中的研究報(bào)道極少。輔助全身治療應(yīng)基于個(gè)體化治療的精準(zhǔn)治療，需考慮到患者的年齡、分期和復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等疾病生物學(xué)特征[9]。對(duì)于激素受體陽(yáng)性患者推薦使用內(nèi)分泌治療，對(duì)于HER2陽(yáng)性的NEBC患者推薦使用抗HER2靶向治療，對(duì)于高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)患者，如三陰型患者可考慮進(jìn)行化療，局部晚期或不宜手術(shù)者可行新輔助治療。此外，對(duì)于HER2陰性的NEBC患者，可以進(jìn)行多基因檢測(cè)：如Oncotype、Endopredict等。通過(guò)評(píng)估相關(guān)基因的差異性表達(dá)，計(jì)算其復(fù)發(fā)評(píng)分(RS)，從而預(yù)測(cè)10年內(nèi)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。本例患者屬于三陰型乳腺癌，Ki-67增殖水平高，考慮復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)高，術(shù)前行新輔助化療，術(shù)后使用卡培他濱輔助化療，以期進(jìn)一步降低患者的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率。

在NEBC的預(yù)后判斷方面，由于缺乏相關(guān)研究的大樣本數(shù)據(jù)，已發(fā)表的報(bào)道相關(guān)數(shù)據(jù)存在很大差異。學(xué)者們普遍認(rèn)為，影響NEBC預(yù)后的因素應(yīng)包括患者年齡、分級(jí)、腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)、激素受體、HER2、Ki-67增殖指數(shù)和腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞等。毛勤香等[10]研究發(fā)現(xiàn)激素依賴型腫瘤預(yù)后較好，多發(fā)灶患者預(yù)后較差，黏液分化的NEBC預(yù)后較好，小細(xì)胞NEBC等同于未分化癌，提示預(yù)后差。本例患者ER、PR陽(yáng)性率低，Ki-67增殖指數(shù)高，提示惡性腫瘤分化程度低，預(yù)后較差。

綜上所述，NEBC是一種少見(jiàn)的乳腺腫瘤疾病，由于其罕見(jiàn)性及相關(guān)研究報(bào)道較少，目前對(duì)NEBC的診斷和治療方案與非特殊型浸潤(rùn)性乳腺癌相似，大多采用以手術(shù)為主的綜合治療。隨著對(duì)其認(rèn)識(shí)的不斷深入，越來(lái)越多的研究將會(huì)為NEBC的治療及預(yù)后提供參考依據(jù)，指導(dǎo)臨床決策。