柴瀟 李富 蘇卡 羅銘 袁慧明 曾健

摘要：目的：利用Gail模型，對(duì)超聲發(fā)現(xiàn)乳腺腫物且BI-RADS 4類患者是否活檢做出建議，提高早期診斷精準(zhǔn)度及治療效率。方法：收集乳腺超聲診斷為BI-RADS 4類并行麥默通活檢的461例患者5年前Gail模型的指標(biāo)（包括年齡、初潮年齡、初產(chǎn)年齡、乳腺活檢次數(shù)及乳腺病史），一級(jí)家屬史、種族及病理診斷，計(jì)算5年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，繪制ROC曲線，計(jì)算曲線下面積，重新定義最佳界值并分為高風(fēng)險(xiǎn)組和低風(fēng)險(xiǎn)組，比較兩組在BI-RADS 4（a、b、c）類患者中的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率。結(jié)果：Gail模型以1.67%為界值預(yù)測(cè)5年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確率較低;以重新定義的0.8%為最佳界值，預(yù)測(cè)BI-RADS 4類患者5年患乳癌陽(yáng)性率：高風(fēng)險(xiǎn)組59.3%，低風(fēng)險(xiǎn)組34.5%，P=0.000。4a類陽(yáng)性率：高風(fēng)險(xiǎn)組37.1%，低風(fēng)險(xiǎn)組15.6%，P=0.001;4b類陽(yáng)性率：高風(fēng)險(xiǎn)組58.5%，低風(fēng)險(xiǎn)組38.5%，P=0.032;4c類陽(yáng)性率：高風(fēng)險(xiǎn)組72.8%，低風(fēng)險(xiǎn)組78.3%，P=0.474。結(jié)論：以0.8%為界值，Gail模型對(duì)超聲BI-RADS 4類患者乳腺癌的發(fā)生有預(yù)測(cè)價(jià)值：在4a、4b類患者中高風(fēng)險(xiǎn)組對(duì)乳腺癌診斷的陽(yáng)性率明顯大于低風(fēng)險(xiǎn)組，有一定預(yù)測(cè)價(jià)值。

關(guān)鍵詞：乳腺癌;Gail模型;風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估預(yù)測(cè);篩查

乳腺癌是全球女性最常見的惡性腫瘤，也是導(dǎo)致女性患癌死亡的第二大原因[1]。乳腺癌發(fā)病率不斷升高，進(jìn)行有效篩查，可降低死亡率，提高治療效率。

在中國(guó)乳癌篩查主要是通過(guò)醫(yī)院體檢和社區(qū)群體篩查以及門診的機(jī)會(huì)性篩查，以乳腺X線、超聲為主要手段。其中乳腺B超安全簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)有效[2]。臨床上常用乳腺超聲影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（breast imaging reporting and data system，BI-RADS），在超聲檢查診斷達(dá)到或高于4類時(shí)建議活檢，BI-RADS 4類包括4a、4b、4c，惡變概率跨度范圍大，活檢手術(shù)有創(chuàng)、疼痛、費(fèi)用高，選擇合適的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具可避免不必要的活檢。

乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具（BCRAT）又稱Gail模型，是預(yù)測(cè)乳腺癌絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)的最常用的評(píng)估工具，主要用于白人，確定高風(fēng)險(xiǎn)的受試者可對(duì)浸潤(rùn)性乳腺癌進(jìn)行化學(xué)預(yù)防[3]。Gail模型認(rèn)為5年內(nèi)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥1.67%為高風(fēng)險(xiǎn)，目前在亞裔婦女中的適用性尚未驗(yàn)證，很少有人使用乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型來(lái)改進(jìn)對(duì)異常乳房超聲檢查的決策。我們嘗試采用Gail模型評(píng)估5年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，指導(dǎo)乳腺B超異常的隨訪及后續(xù)決策，評(píng)估Gail模型效能。

1資料與方法

1.1 臨床資料收集

收集2018年期間于廣西醫(yī)科大學(xué)一附院行乳腺超聲診斷為乳房腫物，符合BI-RADS分類為4類（4a、4b、4c），且后續(xù)行麥默通活檢，病理結(jié)果可查詢的女性。共納入患者461例（良性242人，惡性219人）。通過(guò)查詢病例及電話隨訪收集患者信息，Gail模型所需信息均為回憶5年前。資料收集包括病理診斷、超聲分類情況、Gail模型中指標(biāo)（年齡、種族、初潮年齡、初產(chǎn)年齡、一級(jí)家族史、活檢次數(shù)、乳腺病史）。其中年齡需滿足5年前年齡處于35～85歲，惡性組病理需為浸潤(rùn)性乳腺癌。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往診斷過(guò)小葉原位癌或?qū)Ч茉话?有胸部放射治療史的霍奇金淋巴瘤患者;已知有BRCA1/BRCA2基因突變或已知有某些遺傳綜合征患者;對(duì)側(cè)乳腺癌以及乳腺癌復(fù)發(fā)患者。運(yùn)用MDCalc軟件中的“Gail Model for Breast CA risk”計(jì)算每個(gè)患者的5年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.2 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)分組

Gail模型中指出5年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)>1.67%高風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)活檢病理結(jié)果分為良惡性，按5年前患者信息計(jì)算出的5年后（現(xiàn)在）發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，繪制ROC曲線，計(jì)算曲線下面積，得出最佳的高低風(fēng)險(xiǎn)的界值，根據(jù)該界值重新劃分為高風(fēng)險(xiǎn)組及低風(fēng)險(xiǎn)組。將入組的BI-RADS 4類患者再具體分為BI-RADS 4a、4b、4c，分別繪制Gail模型預(yù)測(cè)5年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線，比較各組之間的區(qū)別，計(jì)算BI-RADS 4a、4b、4c類高低風(fēng)險(xiǎn)組的陽(yáng)性率及陰性率并對(duì)其討論。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS22.0及MedCalc統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，繪制5年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線，計(jì)算曲線下面積AUC，得出靈敏度、特異度。計(jì)算BI-RADS 4a、4b、4c類高低風(fēng)險(xiǎn)組的陽(yáng)性率及陰性率。檢驗(yàn)水準(zhǔn)P<0.05為有意義。

2結(jié)果

2.1 Gail模型預(yù)測(cè)5年風(fēng)險(xiǎn)情況

入組的461例患者中5年風(fēng)險(xiǎn)高于1.67%的有26例，其中良性組7人，惡性組19人。Gail模型預(yù)測(cè)BI-RADS 4類患者5年風(fēng)險(xiǎn)靈敏度：8.7%，特異度：97.1%。預(yù)測(cè)5年風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確率低。

2.2 繪制ROC曲線，重新定義界值

取最大靈敏度及特異度，即約登指數(shù)最大時(shí)的臨界值為劃分高低風(fēng)險(xiǎn)的最佳界值。得出Gail模型在乳腺超聲診斷分類為BI-RADS 4類患者中預(yù)測(cè)其5年前的5年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線下面積為0.681，最佳臨界值為0.8%，P<0.0001。靈敏度為：56.16%，特異度為：70.25%，約登指數(shù)（Youden）J為0.264。

根據(jù)最佳界點(diǎn)分為高低風(fēng)險(xiǎn)組，比較預(yù)測(cè)陽(yáng)性率：5年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)≥0.8%為高風(fēng)險(xiǎn)，<0.8%為低風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)此最佳截定點(diǎn)分為高風(fēng)險(xiǎn)組241人，低風(fēng)險(xiǎn)組220人。Gail模型預(yù)測(cè)BI-RADS 4類患者5年患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)中，高風(fēng)險(xiǎn)組中陽(yáng)性率59.3%，明顯高于低風(fēng)險(xiǎn)組陽(yáng)性率34.5%，P=0.000。

2.3 根據(jù)高低風(fēng)險(xiǎn)分組分析Gail模型風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)

高風(fēng)險(xiǎn)組的平均年齡較低風(fēng)險(xiǎn)組大、平均初潮年齡較低風(fēng)險(xiǎn)組小、平均初產(chǎn)年齡較低風(fēng)險(xiǎn)組大，活檢次數(shù)、一級(jí)親屬患乳腺癌人數(shù)相對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)組多，P<0.05，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義DB90CEC3-3942-44E5-ABC4-FEBBBB41B9CA

2.4 Gail模型分別預(yù)測(cè)BI-RADS4a、4b、4c患者5年風(fēng)險(xiǎn)情況

將461名患者分為BI-RADS 4a：184例，良性142例，惡性42例;BI-RADS 4b：117例，良性59例，惡性58例;BI-RADS 4c：160例，良性41例，惡性119例。將風(fēng)險(xiǎn)值代入，描繪ROC曲線。得出Gail模型在乳腺超聲診斷分類為BI-RADS4a類患者中預(yù)測(cè)其5年前的5年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的靈敏度：50%，特異度：83.39%，ROC曲線下面積AUC為0.698，P<0.0001，截定點(diǎn)為（0.8%）。而在4b類中靈敏度：51.72%，特異度：66.10%，AUC：0.597，P=0.043，截定點(diǎn)為（0.8%）。在4c類中預(yù)測(cè)其靈敏度：53.78%，特異度：53.66%，AUC：0.503，P=0.954。

在BI-RADS 4a、b、c亞組中根據(jù)最佳界點(diǎn)分為高低風(fēng)險(xiǎn)組，184例BI-RADS 4a類患者中，Gail模型評(píng)估為高風(fēng)險(xiǎn)62例，其中惡性23例，良性39例;低風(fēng)險(xiǎn)者122例，其中惡性19例，良性103例，高風(fēng)險(xiǎn)組陽(yáng)性率37.1%，低風(fēng)險(xiǎn)組陽(yáng)性率15.6%，高風(fēng)險(xiǎn)組陰性率62.9%，低風(fēng)險(xiǎn)組陰性率84.4%。即陽(yáng)性率高風(fēng)險(xiǎn)組優(yōu)于低風(fēng)險(xiǎn)組，而陰性率則低風(fēng)險(xiǎn)組優(yōu)于高風(fēng)險(xiǎn)組，P=0.02。

117例BI-RADS 4b類患者中，高風(fēng)險(xiǎn)65例，其中惡性38例，良性27例;低風(fēng)險(xiǎn)52例，其中惡性20例，良性32例。高風(fēng)險(xiǎn)組陽(yáng)性率58.5%，低風(fēng)險(xiǎn)組陽(yáng)性率38.5%，高風(fēng)險(xiǎn)組陰性率41.5%，低風(fēng)險(xiǎn)組陰性率61.5%。與4a類相似，P=0.032。

BI-RADS 4c類患者的陽(yáng)性率：低風(fēng)險(xiǎn)組稍優(yōu)于高風(fēng)險(xiǎn)組，陰性率高風(fēng)險(xiǎn)組稍優(yōu)于低風(fēng)險(xiǎn)組，P=0.474，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3討論

從本次研究可看出，461例BI-RADS4類患者中只有不到一半的患者確診為浸潤(rùn)性癌，有大部分患者可以避免活檢帶來(lái)的疼痛、焦慮、經(jīng)濟(jì)壓力。事實(shí)上這個(gè)比例應(yīng)該更低，因?yàn)榕懦瞬糠帜挲g上不符合標(biāo)準(zhǔn)的患者。故若有模型能夠較為準(zhǔn)確的估算個(gè)體的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，將可能影響患者的后續(xù)決策。

以預(yù)測(cè)5年的患癌風(fēng)險(xiǎn)為主，Gail模型在本研究人群中的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率很低，故重新定義最佳截定點(diǎn)為0.8%。以此為劃分高低風(fēng)險(xiǎn)的界點(diǎn)，Gail模型預(yù)測(cè)5年患乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)的準(zhǔn)確率提高，但與給出的高于1.67%為高風(fēng)險(xiǎn)相差較遠(yuǎn)。這可能與樣本量太小及研究對(duì)象為乳腺腫物超聲分類為BI-RADS 4類有關(guān)。Gail模型預(yù)測(cè)為高風(fēng)險(xiǎn)的應(yīng)重點(diǎn)篩查及隨訪，甚至可以進(jìn)行活檢及化學(xué)預(yù)防（他莫昔芬），而為低風(fēng)險(xiǎn)的，尤其超聲分類為BI-RADS 4a類的，若患者沒有活檢意愿，可定期復(fù)查隨訪，而暫不考慮行乳房腫物活檢。對(duì)于Gail模型是否能指導(dǎo)乳腺超聲BI-RADS 4類患者后續(xù)治療決策，仍需進(jìn)一步大樣本研究來(lái)驗(yàn)證。

乳腺癌目前的發(fā)病機(jī)理尚不明確，多項(xiàng)研究表明與遺傳因素和環(huán)境因素共同作用有關(guān)，如經(jīng)濟(jì)、文化、飲食、情緒、精神壓力、勞動(dòng)強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)情況、致癌物質(zhì)的接觸、乳腺增生、乳腺密度、一二三級(jí)家族史及卵巢癌情況、攜帶BRCA1/2基因等多種因素有關(guān)。建立一個(gè)適合中國(guó)人種的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型，可以加強(qiáng)一級(jí)預(yù)防，對(duì)高危群體進(jìn)行重點(diǎn)篩查以及干預(yù)，可避免乳腺超聲的假陽(yáng)性率對(duì)患者帶來(lái)的焦慮與痛苦。

4結(jié)論

Gail乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型以1.67%為界值預(yù)測(cè)乳腺超聲分類BI-RADS 4類患者5年乳腺癌發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)準(zhǔn)確率低，重新定義過(guò)最佳界值0.8%之后，對(duì)超聲分類為BI-RADS4a、4b類患者有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，Gail模型評(píng)估5年風(fēng)險(xiǎn)值為高風(fēng)險(xiǎn)的，可建議進(jìn)一步活檢手術(shù)明確診斷，若評(píng)估為低風(fēng)險(xiǎn)，且為4a類，患者若無(wú)活檢意愿，可定期密切隨訪復(fù)查。Gail模型在中國(guó)女性中的適用性有待更大樣本的研究，完善中國(guó)乳腺癌篩查系統(tǒng)及制定出適合中國(guó)女性的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型，有利于提高我國(guó)乳腺癌的防治水準(zhǔn)。

參考文獻(xiàn)

[1]馬丹丹，劉坤，齊曉偉.2018年全球癌癥統(tǒng)計(jì)：乳腺癌發(fā)病和死亡人數(shù)統(tǒng)計(jì)[J].中華乳腺病雜志（電子版），2018，12（6）：1.

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