崔永春 王小康 周建業(yè) 楊伯清 彭鵬 賈六軍 孟亮 李彬 羅佳菲 袁衛(wèi)民 周燕文 杜紅 李秋菊 李悅 李巨波 岳廣新 王欣 北京協(xié)和醫(yī)學院，心血管植入材料臨床前研究評價北京市重點實驗室，動物實驗中心，阜外醫(yī)院，中國醫(yī)學科學院，心血管疾病國家重點實驗室 （北京 100037）

內容提要： 心泵輔助裝置是目前臨床治療心臟功能不全的常用輔助裝置。文章就心泵輔助裝置的國內外研究現(xiàn)狀，綜述了新一代主動脈內球囊反搏、靜脈-動脈體外膜式氧合器、左心輔助裝置和全人工心臟的結構和功能特點、優(yōu)點和不足，并對其臨床應用現(xiàn)狀進行了比較分析。同時，結合文獻報道和國家相關標準對植入式心室輔助裝置的臨床前研究動物實驗的質量控制要點進行了闡述，以期為新型心泵輔助裝置的研發(fā)提供參考與支持。

心泵輔助裝置（Heart Pump Assist Device，HPAD）是一類具備輔助心臟泵血功能，并滿足人體組織血液灌注要求的裝置，主要包括主動脈內球囊反搏（Intra-Aortic Balloon Pump，IABP）、靜脈-動脈體外膜式氧合器（Venoarterial Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO）、左心輔助裝置（Left Ventricular Assist Devices，LVAD）和全人工心臟（Total Artificial Heart，TAH）。根據(jù)輔助時間長短，又分為一時性輔助和永久性輔助兩類。

目前HPAD主要用于急性心肌梗死合并心源性休克、高危經(jīng)皮冠狀動脈介入手術以及外科冠狀動脈搭橋手術等首選的循環(huán)輔助手段[1-4]。同時，還可用于心臟移植術后功能康復前（Bridge To Recovery，BTR），在獲取合適供體心臟前的等待期（Bridge To Transplant，BTT），患者最終進入心臟移植等待名單前的穩(wěn)定期（Bridge To Candidacy，BTC），在確定進一步治療方案前的決策期（Bridge To Decision，BTD）的支持治療以及作為心臟移植患者的終生治療方法（Destination Therapy，DT）。

1.主動脈內球囊反搏

主動脈內球囊反搏（Intra-Aortic Balloon Pump，IABP）是由動脈系統(tǒng)植入一根帶氣囊的導管至降主動脈內左鎖骨下動脈開口遠端，進行與心動周期相應的充盈擴張和排空，使血液在主動脈內發(fā)生時相性變化，心臟舒張期球囊充氣、主動脈舒張壓升高、冠狀動脈壓升高，使心肌供血供氧增加。心臟收縮前，氣囊排氣、主動脈壓力下降、心臟后負荷下降、心臟射血阻力減小、心肌耗氧量下降，因而增加心排血量[5-7]。IABP因植入簡單、較安全，價格低廉，已成為急診室或病床旁最常用的HPAD[8-12]。不足之處在于：①依賴患者的左心室功能，對于完全性血流動力學崩潰的患者無效[13]；②不能長期應用，輔助周期數(shù)天；③在小兒中的應用有限。

2.體外膜式氧合器

體外膜式氧合器（Extracorporeal Membrane Oxygenation，ECMO)是一種短期替代肺臟氣體交換和心臟泵血功能的輔助裝置，可以改善心肺功能嚴重受損患者的血流動力學，至少可以提供50%以上的心排血量，為急診患者等待最終診斷和制定有效治療方案創(chuàng)造條件，降低患者病死率[14-16]。但是，在心臟功能嚴重受損時，ECMO非搏動性、逆行性灌注可導致左心室后負荷進一步加重，繼而人體組織血液灌注不足[17]。

3.人工心臟

人工心臟是指一類用人工材料制造的一種可移植機械裝置，以暫時或永久地部分或完全代替心臟功能、推動血液循環(huán)。人工心臟分為心室輔助人工心臟（VAD）和全人工心臟（TAH），VAD又分為左心室輔助（LVAD）、右心室輔助（RVAD）和雙室輔助（DVAD）。其中左心室輔助裝置是臨床最常用的HPAD。

左心輔助裝置（LVAD）是一個可提供動力的血泵，其效能較IABP高6～8倍，能有效代替心臟工作能力的80%以上，泵血能力可達到10L/min。與IABP相比，IABP僅能改善已存在的循環(huán)動力，左心輔助是將左心房或左心室血流引入輔助泵體，經(jīng)泵體驅動血流進入主動脈，完全替代左心泵血功能。經(jīng)左心輔助后，左心室室內張力可降低80%，心肌氧需求降低40%，是糾正頑固性心衰和心臟移植前的一種理想治療手段。在非心臟移植患者在以過渡治療為目的的情況下，LVAD使用的指征是在已完成滿意的畸形或病變手術矯正，代謝紊亂和心電生理異常已控制在較滿意水平的前提下，心臟前后負荷調整及正性肌力藥物應用無效，IABP使用禁忌或無效時。

根據(jù)LVAD的發(fā)展歷程，LVAD分為3代，詳見表1。

表1. 不同類型LVAD的比較

在我國，阜外醫(yī)院聯(lián)合蘇州同心醫(yī)療科技有限公司自主研發(fā)的第三代人工心臟China Heart VAD以磁懸浮無接觸軸承為特點，具有體積小和生物相容性好的優(yōu)點，屬于世界上最先進的人工心臟之一，目前已經(jīng)走上臨床，開創(chuàng)了國產(chǎn)人工心臟的新紀元。體外和體外溶血試驗表明，ChinaHeart VAD血泵具有良好的溶血性能，可以進行動物長期慢性存活試驗[28-30]。

現(xiàn)階段的LVAD已發(fā)展為經(jīng)皮電磁感應傳導能源的恒流泵，實現(xiàn)了LVAD的內置化，避免了腹膜袋或腹膜間隙袋。同時高能電池微型化改善了能源的便攜性，減少了感染的發(fā)生，改善了患者的生活質量[31-33]。如下總結目前臨床常用的代表性心室輔助裝置特點。

3.1 Impella心室輔助系統(tǒng)

Impella是全球最小的、唯一以介入方式放置的心臟血泵，又稱為導管室里的心室輔助裝置（見圖1）。單一血管入侵點、無需心臟穿刺、不損傷瓣膜，無需依靠與心率同步或促心肌收縮類藥物，重建并提高凈心排量，降低心肌O2需求，増加心肌O2供應[34]。輔助周期10d左右。長期臨床獲益高于IABP。目前，臨床應用主要有Impella2.5和Impella5.0兩種，分別能提供2.5L/min和5.0L/min血流。其中，Impella 2.5因體積較小，介入醫(yī)生可獨立操作，因而在臨床上應用更為廣泛[35]。

圖1. impella 心室輔助系統(tǒng)結構特征(注：1A.血泵；1B.impella左心輔助系統(tǒng)在心臟內位置示意圖；1C.impella系統(tǒng)主要構件；黑色箭頭所指為血泵。圖片來自impella產(chǎn)品說明書。)

3.2 TandemHeart PTVA心室輔助系統(tǒng)

TandemHeart PTVA系統(tǒng)是美國CardiacAssist公司（Pittsburgh，PA，USA）產(chǎn)品，已經(jīng)獲得美國食品藥品管理（FDA）批準，在6h之內短期應用。它經(jīng)由皮膚跨隔膜心室輔助，實現(xiàn)短期循環(huán)支持系統(tǒng)，不需要徹底的心肺通路手術。TandemHeart泵（圖2A），提供循環(huán)動力將氧合血液從左心房中抽吸出來，推進至全身動脈循環(huán)系統(tǒng)。TandemHeart套管組件將泵通過2條經(jīng)皮膚通路腹股溝穿刺點連接起來，跨隔膜插管（圖2B）的彎曲遠端可在左心房中實現(xiàn)最佳放置，具有14個側孔，可實現(xiàn)出色的引流；動脈插管（圖2C）包括兩個必備功能，止動環(huán)防止過度插入，縫合線實現(xiàn)在患者身上固定；左心房插管（圖2D）是唯一經(jīng)皮繞過左心室裝置，可增加心臟功率輸出。TandemHeart替代心臟做工，讓左心室獲得休息。

圖2. TandemHeart PTVA的組件及植入示意圖(2A.泵裝置；2B.跨隔膜插管；2C.主動脈插管；2D.左心房插管；2E.TandemHeart PTVA系統(tǒng)植入人體后各組件位置關系示意圖。本圖引自TandemHeart PTVA廠家產(chǎn)品介紹網(wǎng)站 http://www.tandemlife.com/tandemheart-kit/。)

TandemHeart PTVA與IABP、ECMO、Impella同為臨床常用一時性HPAD，但四者亦有區(qū)別，見表2。

表2. TandemHeart PTVA與其他常用一時性心泵輔助裝置比較

3.3 全人工心臟

對重度晚期雙室心力衰竭，當所有其他治療手段失敗且沒有供體器官時全人工心臟（Total Artificial Heart，TAH）植入是最后的選擇。世界上雖已進行了幾例完全人工心臟臨床應用，證實完全人工心臟能代替自然心臟功能，用其較長維持循環(huán)是可行的，其前景是樂觀的。已上市代表性全人工心臟見表3。

表3. 已上市代表性全人工心臟

4.植入式心泵輔助裝置動物實驗及質量控制要點

人工心臟屬于高風險的第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品，技術要求高，是心血管醫(yī)療器械中科技含量最高的技術，屬于典型多學科交叉滲透的高端產(chǎn)品，性能要求更為精準。國家藥品監(jiān)督管理部門對其實行嚴格的醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)許可證和產(chǎn)品注冊制度，并2019年頒布了《醫(yī)療器械動物實驗研究技術審查指導原則第一部分：決策原則》，規(guī)定“植入式心室輔助裝置”研發(fā)需進行動物實驗研究。動物在體實驗的目的是通過活體動物實驗獲得產(chǎn)品安全性和性能數(shù)據(jù)，對設計定型的產(chǎn)品進行臨床前確認，也是評價其在體可靠性的重要組成部分，是驗證其可否進人臨床前實驗的必要步驟。

4.1 主要評價指標[36-40]

裝置性能參數(shù)：泵轉速、泵流量、平均泵壓（U）、電機溫度、功率等穩(wěn)定性等。

對心臟輔助功能：左心室輸出量（CO）、平均主動脈收縮壓（ASP）、舒張壓（ADP）、左心室收縮壓（LVSP）、舒張壓（LVDP）、左心室壓力梯度（Dp/dt）、左心房壓（LAP）等。

血液相容性：游離血紅蛋白（FHB）、凝血功能、血常規(guī)、血生化。

病理解剖：①血泵泵體內、入口和出口流道內有無血栓、感染性贅生物形成；②器械是否有明顯的機械性能變化、腐蝕、磨損、密封完整性破壞；③肉眼觀察心臟、肺、肝、腎、脾等終末主要臟器有無梗死灶和發(fā)生病變，并對其做常規(guī)組織學病理切片檢查。所有觀察結果需進行記錄。

4.2 可能并發(fā)癥

4.2.1 感染

評估包括傳動系統(tǒng)引流液培養(yǎng)、血培養(yǎng)以及影像學檢查。血培養(yǎng)對于評估隱性血流感染很重要，最常見的病原體是革蘭陽性皮膚菌群、真菌和多菌感染[41-43]。

4.2.2 非手術期出血

非手術期出血是LVAD置入術后常見的并發(fā)癥，也是再入院較常見原因。非手術期出血有多種原因：①抗凝治療；②獲得性血友病，特別是由于高分子量血管性血友病因子（von Willebrand Factor，vWF）多聚體形態(tài)變化而導致血小板黏附功能降低的vWF缺乏；③連續(xù)血流及相關的血管生成因子的異常調節(jié)導致胃腸道、鼻咽、腦或其他組織中動靜脈畸形形成[44]。

4.2.3 LVAD機械故障或停轉

可由多種原因引起，包括機械泵故障、電路故障和血栓形成[45]。

4.2.4 血栓形成

血泵及人工血管等異物表面直接與血液接觸，激活了體內的凝血系統(tǒng)，在血泵內部、人工血管、血泵出入口、吻合口、心尖插管處等易發(fā)生血栓。主要表現(xiàn)為血漿游離血紅蛋白或乳酸脫氫酶的無癥狀升高；出凝血指標的變化；機械功率或流量變化導致的裝置報警；更嚴重者出現(xiàn)左心室或雙心室衰竭[46,47]。

4.2.5 主動脈瓣關閉不全

最可能發(fā)生在由于主動脈瓣開放頻率降低引起的主動脈瓣葉融合，來自流出套管的高壓連續(xù)血流沖擊瓣葉，導致其重構和（或）損傷，使瓣膜關閉不全從而形成無效回路，降低LVAD工作效率并導致心衰癥狀。

4.3 動物實驗質量控制要點

為避免或減輕上述植入后并發(fā)癥，在動物實驗中要對如下關鍵環(huán)節(jié)進行質量控制。

4.3.1 實驗動物選擇及植入操作要點

①實驗動物應選擇心臟大小、主要血管尺寸應以及紅細胞機械應力的敏感度與人類相似的實驗動物，并排除有出血傾向和凝血機制過度活躍的動物[36]。②植入操作要求術者、麻醉和監(jiān)護統(tǒng)籌協(xié)作、密切配合，每個環(huán)節(jié)均直接影響實驗動物的預后，直接影響實驗結果[48-50]。③心尖打孔器的操作及心尖打孔位置的選擇至關重要。因實驗動物坐臥的特殊性，體位變化是影響裝置轉速及流量非常重要的因素，需在植入前予以綜合考慮。④實驗動物個體差異較大，慎重選擇裝置植入位置，保障良好的同軸性，這是實驗動物長期存活的必要條件。⑤裝置植入時心尖部吻合需嚴密，避免縫線撕裂或脫落，縫合過程中需關注流量變化情況，及時調整輔助裝置位置，避免裝置貼附于心室壁，影響實驗結果。⑥心臟有較強的組織修復能力，受損后成纖維細胞大量增殖試圖修復受損組織。這就要求VAD植入時血泵入口插入心尖的長度和角度非常精確，血泵入口過短或傾斜貼壁則會給心肌修復組織提供附著點；過長容易在血泵入口與心室壁交界處形成血液流動死區(qū)，增加血栓風險；如果手術時血泵入口插入心室角度不良，導致貼壁，修復組織累積增大，加上入口處負壓，組織掉進泵體，會導致血泵轉子起浮障礙而停轉。

4.3.2 護理要點

①術后護理，每日記錄實驗動物生理參數(shù)，包括呼吸頻率、心率、體溫、每日動物的整體狀況、液體出入量[50]。②抗凝初期使用150～200U/mL的肝素持續(xù)靜脈注射，使ACT維持在1.5～2.0倍于基值（100～200s），術后第3天開始轉為飼喂華法林抗凝，保持國際標準化比值（INR）在2.0～3.0，華法林的初始劑量6mg/d，根據(jù)INR值進行調整，有效控制血栓和出血并發(fā)癥。③輔助期間應注意保溫，維持有效膠體滲透壓，注意傷口無菌處理及預防感染。④LVAD輔助期間須注意糾正低血容量和右心功能不全，必要時酌情使用適量正性肌力藥物或少量α受體激動劑提高體循環(huán)阻力，使平均動脈壓大于70mmHg。⑤需要注意的是實驗中所有動物飼喂苜蓿干草，其中含有大量維生素K1，可以拮抗華法林鈉的抗凝作用。一些抗生素如羧芐青霉素和先鋒霉素則不同程度的增加INR值，這些在指導VAD后期臨床實驗時都應予以考慮。

5.小結與展望

從脈動排量泵-離心泵-非接觸式軸承發(fā)展歷程，HPAD越來越小型化，可植入性并減少了手術創(chuàng)傷。電池，微處理器技術和（電磁）磁體之類的電氣工程技術的進步促使VAD系統(tǒng)的內部和外部組件變得更小，更輕。泵控制和調節(jié)更加有效，提高了患者的生活質量。材料和表面處理技術優(yōu)化，轉子和外殼設計改良，改善了血液動力學，大大提高了血液相容性和生物相容性。未來心泵輔助裝置將向更微型、更耐久、更穩(wěn)定、更廉價的方向發(fā)展。智能技術得以應用，遠程監(jiān)控系統(tǒng)的實現(xiàn)，將使臨床醫(yī)生可以在線查看患者數(shù)據(jù)，從而立即為他們提供幫助?；颊呖赡苁芤嬗跍p少常規(guī)門診就診、早期發(fā)現(xiàn)并發(fā)癥、及時獲取安全有效的治療，節(jié)約了醫(yī)療成本[45]。