馬麗云，閆春良，趙秋紅，任喜艷，鄭清月

北京航天總醫(yī)院呼吸內(nèi)科，北京100076

肺癌是全世界發(fā)病率和病死率均最高的惡性腫瘤。肺癌治療已經(jīng)進(jìn)入了免疫治療時代。免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）是針對機體免疫檢查點的單克隆抗體，可以阻斷T細(xì)胞負(fù)性共刺激信號通路，恢復(fù)機體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，促進(jìn)T細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的清除。目前ICI主要包括程序性死亡受體1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）/程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PDL1）抑制劑和細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑。無論是ICI單藥治療還是ICI聯(lián)合化療均可獲得較高的客觀緩解率和較長的持續(xù)緩解時間。然而，ICI為晚期腫瘤患者帶來長期臨床獲益的同時，也可能引起全身系統(tǒng)性免疫相關(guān)不良事件（immune-related adverse event，irAE），其本質(zhì)上為免疫系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)，主要累及皮膚、胃腸道、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝臟和肺等。irAE多為輕中度，但也會出現(xiàn)免疫檢查點抑制劑相關(guān)肺炎（checkpoint inhibitor pneumonitis，CIP）、ICI相關(guān)性間質(zhì)性腎炎及ICI相關(guān)性心肌炎等嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至危及生命。CIP是一種由ICI治療引起的臨床、影像和病理表現(xiàn)不同的肺損傷。本研究分析了晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）患者應(yīng)用ICI治療后出現(xiàn)CIP的臨床特征、發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸情況，旨在為CIP的診治提供臨床參考依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2018年7月至2021年1月于北京航天總醫(yī)院接受ICI治療的晚期NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理檢查確診為NSCLC；年齡＞18歲；采用ICI單藥或聯(lián)合治療后經(jīng)臨床評估發(fā)生CIP，不論其ICI治療線數(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：ICI治療前后有明確肺轉(zhuǎn)移浸潤或肺部感染。依據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入125例晚期NSCLC患者。

1.2 方法

分析NSCLC患者ICI治療后irAE的發(fā)生情況，收集發(fā)生CIP患者的臨床特征、CIP發(fā)生時間、嚴(yán)重程度、影像學(xué)表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸等臨床資料。采用常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（common terminology criteria for adverse event，CTCAE）5.0版評價患者的不良反應(yīng)，分為1～5級。隨訪截止時間為2021年1月31日。對收集的數(shù)據(jù)進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié)果

2.1 晚期NSCLC患者的臨床特征

125例晚期NSCLC患者接受了ICI單藥或聯(lián)合治療，年齡為38～86歲，中位年齡為73歲；男101例，女24例；接受ICI治療的藥物種類和患者例數(shù)分別為帕博利珠單抗96例，信迪利單抗7例，卡瑞利珠單抗12例，納武利尤單抗4例，替雷利珠單抗4例，阿替利珠單抗2例。32例（25.6%）患者發(fā)生了irAE，其中7例（5.6%）患者發(fā)生CIP。

2.2 發(fā)生CIP患者的主要臨床資料

7例發(fā)生CIP的患者中，2級CIP 4例（57.1%），3級CIP 3例（42.9%），發(fā)生時間為ICI治療后1天至69周，中位發(fā)生時間為27周。7例（100%）患者出現(xiàn)CIP臨床表現(xiàn)，其中喘息7例，咳嗽5例，發(fā)熱3例，咯血2例。胸部CT影像學(xué)表現(xiàn)：雙肺磨玻璃影5例，雙肺斑片影3例，斑片影合并網(wǎng)格影2例，雙肺實變影3例。7例患者接受了激素治療，激素治療后，6例患者病情好轉(zhuǎn)，1例患者CIP無好轉(zhuǎn)，經(jīng)激素聯(lián)合托珠單抗治療后好轉(zhuǎn)；1例患者因免疫相關(guān)性腸炎死亡，1例患者因鱗狀細(xì)胞癌形成肺空洞病變，反復(fù)咯血，最終因大咯血死亡。無CIP導(dǎo)致的死亡病例。治療好轉(zhuǎn)后，4例患者停用免疫治療，3例患者再次接受ICI治療，其中2例患者應(yīng)用度伐利尤單抗治療，1例患者再次應(yīng)用帕博利珠單抗治療，病情均穩(wěn)定。（表1）

表1 7例經(jīng)ICI治療發(fā)生CIP的NSCLC患者的主要臨床資料

3 討論

目前臨床報道CIP的發(fā)生率為3%～5%。ICI單藥治療時CIP的發(fā)生率＜5%，PD-1抑制劑導(dǎo)致的CIP及重度CIP的發(fā)生率分別為3.6%及1.1%。一項薈萃分析表明，PD-1/PD-L1抑制劑（納武利尤單抗、帕博利珠單抗和阿替利珠單抗）較CTLA-4抑制劑（伊匹木單抗）增加了所有等級CIP的發(fā)生風(fēng)險；與化療相比，僅帕博利珠單抗顯著增加了3～5級CIP的發(fā)生風(fēng)險；PD-L1抑制劑導(dǎo)致的各級及3～5級CIP的發(fā)生率均相對較低，CTLA-4抑制劑單藥似乎并不增加肺炎的發(fā)生率，但是伊匹木單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療導(dǎo)致的1～5級/3～5級CIP的發(fā)生風(fēng)險均高于兩種藥物分別單獨應(yīng)用。本研究納入了125例晚期NSCLC患者，均接受ICI單藥或聯(lián)合治療，CIP的發(fā)生率為5.6%。義維麗等研究中109例NSCLC患者采用PD-1/PD-L1抑制劑單藥治療，13例患者出現(xiàn)CIP，發(fā)生率為11.9%。以上均提示真實世界中，CIP的發(fā)生率較高，可能與臨床研究中將一般健康狀態(tài)評分較差、合并間質(zhì)性肺疾病和慢性阻塞性肺疾病等患者排除在外有關(guān)。

研究報道，從ICI給藥開始到停藥后均可出現(xiàn)CIP，臨床中應(yīng)全程對CIP進(jìn)行監(jiān)測。研究提示肺癌患者CIP發(fā)生在應(yīng)用PD-1抑制劑的早期，較其他腫瘤（如黑色素瘤、淋巴瘤）發(fā)生早，可能是因為肺癌患者肺部腫瘤負(fù)荷高，呼吸道癥狀出現(xiàn)早，且CT檢查頻率高。研究表明，早期發(fā)現(xiàn)的CIP可能級別更高。本研究發(fā)現(xiàn)，CIP發(fā)生時間為ICI治療后1天至69周，早期發(fā)生CIP的2例患者CIP分級均為3級，級別較高，分別合并免疫相關(guān)性腸炎和肺空洞，與以上研究結(jié)果相符。原因可能是高級別的CIP患者本身具有急性肺損傷，且合并其他系統(tǒng)不良反應(yīng)或肺部基礎(chǔ)疾病，病情較重，臨床癥狀明顯且出現(xiàn)早。

本研究中7例患者出現(xiàn)CIP臨床表現(xiàn)，其中喘息7例，咳嗽5例，發(fā)熱3例，咯血2例。CIP患者的臨床表現(xiàn)缺乏特異性，最常見的癥狀為呼吸困難、活動耐量下降及咳嗽，也可出現(xiàn)發(fā)熱、胸痛等。CIP病程可表現(xiàn)為爆發(fā)性、急性、亞急性、慢性以及隱匿性。晚期患者體格檢查中下肺可出現(xiàn)爆裂音。

CIP的影像學(xué)表現(xiàn)多樣，包括磨玻璃影、實變影、纖維條索、小葉間隔增厚、牽張性支氣管擴張、小結(jié)節(jié)影、網(wǎng)狀影等。研究提示，CIP肺損傷的分布模式最常見為雙側(cè)多葉多段，也可見單側(cè)或單葉病變。對于復(fù)發(fā)者，影像學(xué)分布可前后一致，也可呈游走性。本研究與上述描述符合。

CIP治療的基本用藥為激素，規(guī)律、足量的激素治療有效率為70%～80%。對于2級及以上CIP，具有臨床癥狀者需進(jìn)行激素治療，1級CIP暫可觀察，若臨床出現(xiàn)進(jìn)展，則應(yīng)予以激素治療，整體療程為6～8周，一般小于12周。在48～72 h內(nèi)，臨床醫(yī)師可通過臨床情況判斷CIP對激素治療是否敏感。對于激素初治不敏感的難治性CIP，應(yīng)除外感染、肺栓塞等原因。根據(jù)文獻(xiàn)報道及臨床實踐，難治性CIP可考慮以下措施：①沖擊量激素治療，需除外感染；②丙種免疫球蛋白，不良反應(yīng)少，尤其適用于感染不能除外的患者；③白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）受體抑制劑托珠單抗，尤其適用于合并系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征的患者，可阻斷炎癥瀑布反應(yīng)，減少全身炎癥反應(yīng)和肺損害；④抗腫瘤壞死因子抗體英夫利西單抗，多個指南推薦其用于腸炎、腎炎患者，個案或小樣本病例中曾用于治療CIP，療效不肯定，易合并感染或?qū)е聺摲曰蚵愿腥净顒踊蚋腥炯又?，如播散性肺結(jié)核、乙肝病毒活動；⑤其他免疫抑制劑，包括嗎替麥考酚酯、環(huán)磷酰胺等，均可用于免疫相關(guān)性間質(zhì)性肺疾病，可作為激素起效后的長期免疫抑制維持治療，但起效慢，對急性病程的CIP作用有限。

大多數(shù)CIP的預(yù)后良好，2級及以上CIP患者需暫停ICI治療，部分患者在CIP治療后，可考慮再次應(yīng)用ICI治療。本研究中，7例CIP患者接受了激素治療，6例患者病情好轉(zhuǎn)，1例難治性CIP患者應(yīng)用激素聯(lián)合托珠單抗治療后好轉(zhuǎn)。4例CIP患者停用免疫治療，2例改用PD-L1抑制劑度伐利尤單抗治療，1例再次應(yīng)用帕博利珠單抗治療，病情穩(wěn)定。Simonaggio等對93例應(yīng)用ICI治療后出現(xiàn)irAE的腫瘤患者進(jìn)行回顧性研究，其主要腫瘤類型或部位為黑色素瘤（33%）、肺癌（16%）、結(jié)直腸癌（9%）和淋巴瘤（9%），其中40例患者再次接受了ICI治療，17例患者出現(xiàn)同一類型irAE復(fù)發(fā)，5例患者出現(xiàn)了新的irAE；5例出現(xiàn)CIP的患者經(jīng)再次ICI治療后，1例患者出現(xiàn)了CIP復(fù)發(fā)，而且復(fù)發(fā)的irAE并未較初發(fā)的irAE嚴(yán)重或難治。是否可以再次接受ICI治療可依據(jù)以下原則：①前期ICI治療的療效。前期治療完全緩解者，建議觀察；前期治療進(jìn)展者，不再考慮再次ICI治療；前期獲得部分緩解或疾病穩(wěn)定者，可考慮再次ICI治療。②初發(fā)CIP的情況。對于1～2級CIP，激素治療敏感者，可考慮再次ICI治療；部分3級CIP，激素治療敏感且恢復(fù)良好者，可考慮再次ICI治療；建議再次ICI治療前復(fù)查肺功能，評估初次CIP后肺功能受損程度及后續(xù)對于再次出現(xiàn)CIP的耐受性。對于合并嚴(yán)重肺基礎(chǔ)疾病、激素治療后吸收緩慢、無法在8～12周內(nèi)完全停藥或一次CIP后肺功能受損嚴(yán)重者，不建議再次接受ICI治療。接受再次ICI治療的患者需定期評估療效同時嚴(yán)密監(jiān)測不良反應(yīng)，包括CIP以及其他irAE，如再次出現(xiàn)CIP，則治療后不再考慮ICI治療。再次ICI治療用藥方面，如初始為PD-1/PD-L抑制劑聯(lián)合CTLA-4雙ICI治療，則繼續(xù)雙ICI治療復(fù)發(fā)的風(fēng)險大且嚴(yán)重程度高，不建議繼續(xù)聯(lián)合治療，可考慮選擇其中一種。對于單ICI治療者，一般選擇原藥再次治療，換藥治療的風(fēng)險及療效尚無數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，NSCLC患者接受ICI治療后可發(fā)生CIP，CIP雖然是一種少見且嚴(yán)重的不良事件，但經(jīng)及時發(fā)現(xiàn)、合理治療后，大多預(yù)后良好，部分患者可嘗試再次接受ICI治療，有望使晚期NSCLC患者獲得更大的臨床獲益。