閆馨文，劉洋洋，常秀娟，白楊，智發(fā)朝

【提要】 化療相關(guān)性腹瀉(CID)是腫瘤患者使用化療藥物治療過(guò)程中常見的并發(fā)癥，發(fā)病率可高達(dá)47%，特別是氟尿嘧啶類、伊立替康及其聯(lián)合化療方案發(fā)生率較高。臨床上應(yīng)早期監(jiān)測(cè)和識(shí)別潛在復(fù)雜病程的體征與癥狀，了解患者液體復(fù)蘇的需求并積極給予藥物干預(yù)。洛哌丁胺和奧曲肽最常用于CID的治療，益生菌、糞菌移植對(duì)于預(yù)防CID的發(fā)生具有潛在價(jià)值。本文就CID的發(fā)病機(jī)制、治療策略、預(yù)防策略進(jìn)行綜述，探討管理腫瘤患者以改善其生活質(zhì)量的有效措施。

化療是用于治療惡性腫瘤的主要手段之一[1-3]，用于治療惡性腫瘤的化療藥物多以快速分裂的細(xì)胞為靶細(xì)胞，作用于胃腸道上皮細(xì)胞可引起不同程度的腸黏膜損傷，引起腸黏膜屏障功能的破壞以及腸道菌群失調(diào)，從而導(dǎo)致腹瀉[1,3]。在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，化療引起的3～4級(jí)腹瀉發(fā)生率波動(dòng)于5%～47%[1-2]，其中以氟尿嘧啶類(fluorouracil, FU)、伊立替康(irinotecan, CPT-11)及其聯(lián)合化療方案引起腹瀉最為常見。如何有效保護(hù)患者腸黏膜屏障功能是預(yù)防和治療化療相關(guān)性腹瀉(chemotherapy-induced diarrhea, CID)的關(guān)鍵。對(duì)于接受化療方案出現(xiàn)腹瀉癥狀的患者，應(yīng)盡早并適當(dāng)使用洛哌丁胺和進(jìn)行液體復(fù)蘇[1-2]。針對(duì)洛哌丁胺治療無(wú)效的患者，使用奧曲肽有助于改善患者生存質(zhì)量并降低死亡率[1-2,4-5]。近年來(lái)，有研究證明長(zhǎng)效奧曲肽(long-acting release octreotide, LARO)[6-7]、益生菌[8-10]、糞菌移植(fecal microbiota transplatation, FMT)[11]在預(yù)防CID的發(fā)生有一定效果。本文就化療藥物，特別是其中最為常見的5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil, 5-FU)和CPT-11，引起腹瀉的機(jī)制、治療措施、預(yù)防措施進(jìn)行綜述。

1 CID的定義及發(fā)生率

CID是指化療期間，可出現(xiàn)在化療時(shí)或化療后的伴或不伴輕度腹痛的腹瀉，一天數(shù)次或數(shù)十次，可持續(xù)數(shù)日[1-2]。CID是腫瘤患者化療過(guò)程中常見的并發(fā)癥，是導(dǎo)致治療調(diào)整、延遲甚至停止的一個(gè)主要因素，同時(shí)極大地影響腫瘤患者的生活質(zhì)量，其發(fā)生概率與化療藥物的種類、化療方案和劑量密切相關(guān)。目前常用國(guó)際抗癌協(xié)會(huì)所制定的通用不良反應(yīng)分類標(biāo)準(zhǔn)(NCI CTCAE 4.0)來(lái)評(píng)價(jià)腹瀉[12]，指南將腹瀉分為1～5級(jí)：1級(jí)，腹瀉較基線增加<4次/d；2級(jí)，腹瀉較基線增加4～6次/d；3級(jí)，腹瀉較基線增加≥7次/d；4級(jí)，危及生命；5級(jí)，死亡。引起CID的藥物主要有以下幾類：FU，如5-FU以及其前藥卡培他濱；喜樹堿類拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ抑制劑，如伊立替康、拓?fù)涮婵?；其他化療藥物，如多西他賽、奧沙利鉑等。其中，以5-FU，伊立替康CRT-11及其聯(lián)合治療中的CID最為常見，發(fā)生率可達(dá)50%～80%，甚至在特定化療方案中3～4級(jí)腹瀉的出現(xiàn)概率高達(dá)47%[1-2]，不同化療藥物引起腹瀉的概率如表1所示。

表1 化療藥物/方案的腹瀉率

2 CID的發(fā)生機(jī)制

胃腸道分泌、吸收和蠕動(dòng)功能的維持依賴于復(fù)雜的神經(jīng)、內(nèi)分泌、肌肉、免疫和酶系統(tǒng)的協(xié)同作用，化療藥物可以干擾腸上皮細(xì)胞分裂，導(dǎo)致屏障功能受損，引起腸壁廣泛炎癥，同時(shí)影響小腸吸收，分泌水和電解質(zhì)的功能，腫瘤患者胃腸道功能紊亂或其內(nèi)環(huán)境發(fā)生急性改變都可導(dǎo)致腹瀉，如乳糖不耐受、膽汁酸吸收不良、胰腺功能不全、細(xì)菌過(guò)度增殖、細(xì)菌感染、病毒感染等[1,3]。

2.1 FU相關(guān)性腹瀉

5-FU是結(jié)直腸癌姑息性和輔助性全身化療的重要組成部分[3]。5-FU治療相關(guān)性腹瀉常為水樣或血樣便。腸壁完整性的破壞為腸道微生物進(jìn)入血流提供了可能性，有時(shí)可導(dǎo)致嚴(yán)重?cái)⊙Y的發(fā)生，特別是腹瀉與粒細(xì)胞升高同時(shí)發(fā)生時(shí)，可危及生命[2-3]。

5-FU主要通過(guò)三種途徑、三種酶，即乳清酸磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶、尿嘧啶核苷磷酸酶、胸腺嘧啶核苷磷酸酶的催化作用來(lái)磷酸化為具有生物學(xué)活性的三磷酸氟脲啶(fluorouridine diphosphate, FUTP)、三磷酸脫氫氟脲啶(5-fluoro-2′-deoxyuridine-5′-triphosphate, FdUTP)，它們分別與RNA、DNA結(jié)合，從而達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的作用[3,25]。二氫嘧啶脫氫酶(dihydropyrimidine dehydrogenase, DPD)是參與5-FU代謝過(guò)程中的主要限速酶，在肝臟、腸道和其他組織中均有表達(dá)[25-27]。

有研究使用放射性同位素標(biāo)記的5-FU用于腫瘤患者的治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)約60%～90%的5-FU在24 h內(nèi)以α-氟-β-丙氨酸或二氧化碳的形式通過(guò)尿液中排出[28-29]。5-FU的生物利用度具有不確定性，存在患者內(nèi)及患者間差異，導(dǎo)致不可預(yù)測(cè)的5-FU血清水平。其中，患者內(nèi)差異來(lái)源于DPD活性的晝夜節(jié)律性[30-31]，而患者間差異來(lái)源于可能由基因決定的DPD酶活性[31-33]。DPD在腫瘤細(xì)胞中的活性潛在影響5-FU對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。同時(shí)，5-FU的細(xì)胞毒性與正常細(xì)胞中DPD的表達(dá)相關(guān)[25,31]，若腸上皮細(xì)胞缺乏DPD表達(dá)，將引起腸上皮細(xì)胞凋亡水平的上升及組織病理學(xué)改變，導(dǎo)致腹瀉的發(fā)生[3,25,31]。此外，有2%～4%的人缺乏DPD表達(dá)，從而引發(fā)嚴(yán)重的全身細(xì)胞毒性，甚至危及生命[31-33]。

2.2 CRT-11相關(guān)性腹瀉

CRT-11是常用于轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌的一線或二線化療藥物[3]。CRT-11經(jīng)肝臟及外周羧酸酯酶轉(zhuǎn)化為活性代謝物7-乙基-10-羥基喜樹堿(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin, SN-38)，SN-38在肝內(nèi)經(jīng)尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶-1A1、-1A9轉(zhuǎn)化為葡萄糖醛酸化SN-38(7-ethyl-10-hydroxycamptothecin-glucuronide，SN-38G)[3,34]。SN-38、SN-38G通過(guò)膽汁、尿排泄，其中以膽汁分泌至腸道并通過(guò)糞便排泄為主[34-35]。SN-38G分泌至腸腔后，在細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶催化下解離為SN-38[35]，SN-38作用于腸上皮細(xì)胞引起細(xì)胞毒性是導(dǎo)致CRT-11相關(guān)性腹瀉的原因。有研究發(fā)現(xiàn)，腸腔游離的SN-38可誘發(fā)小鼠腸道黏膜損傷，引起水，電解質(zhì)的吸收和分泌紊亂，從而大量分泌黏液[36]。SN-38作用于腸上皮細(xì)胞，引起細(xì)胞凋亡水平的上升及組織病理學(xué)改變[36-37]。分泌細(xì)胞數(shù)量及功能的變化導(dǎo)致水和電解質(zhì)吸收紊亂，從而誘發(fā)腹瀉[34-35,38]。

2.3 化療引起腸道菌群的變化

腸道菌群在維持腸道內(nèi)環(huán)境中起重要作用，對(duì)腸道的完整性有一定的保護(hù)作用。腸道細(xì)菌通過(guò)調(diào)節(jié)連接蛋白的表達(dá)和分布來(lái)調(diào)節(jié)腸道屏障功能[39]，化療可引起腸壁通透性的改變[40]，因此，腸道微生物組成的變化可能是CID發(fā)生的潛在原因。有臨床研究納入16名癌癥患者，接受化療方案后收集糞便標(biāo)本進(jìn)行PCR檢測(cè)，對(duì)比健康人群，乳酸菌屬、擬桿菌屬含量減少，大腸埃希菌含量增加[41]，類似趨勢(shì)在腹腔注射5-FU或CRT-11的小鼠模型上可得到驗(yàn)證[34-35,42]。這些研究有力地支持了微生物群的變化在CID發(fā)生過(guò)程中的重要作用。

3 CID的治療措施

3.1 補(bǔ)液和維持電解質(zhì)平衡

針對(duì)腹瀉患者最重要的治療措施為補(bǔ)液，通過(guò)口服或靜脈補(bǔ)充含有水、電解質(zhì)、葡萄糖的液體有助于腹瀉患者恢復(fù)丟失的血容量[1-3]?？诜a(bǔ)液適用于輕度腹瀉患者，稀釋的果汁及電解質(zhì)飲料可滿足輕度腹瀉患者對(duì)水、電解質(zhì)、葡萄糖的需求[2]，標(biāo)準(zhǔn)口服糖鹽溶液適用于較嚴(yán)重腹瀉患者[2]?？诜a(bǔ)液既可用于補(bǔ)充丟失的血容量也可用于維持足夠的血容量。為避免血容量進(jìn)一步減少，應(yīng)補(bǔ)充足量的液體，一般每天需補(bǔ)充2 200～4 000 mL。在診斷為慢性心臟病或腎衰的老年患者中，需注意避免過(guò)度補(bǔ)液[2]。針對(duì)3～4級(jí)CID或出現(xiàn)脫水癥狀的腹瀉患者，應(yīng)首選靜脈補(bǔ)液[2]。在未出現(xiàn)血清電解質(zhì)異常或代謝紊亂時(shí)，等滲鹽水或平衡鹽溶液可用于大多數(shù)嚴(yán)重腹瀉患者?？赏ㄟ^(guò)測(cè)量中心靜脈壓或監(jiān)測(cè)尿量來(lái)觀察容量糾正情況。液體平衡應(yīng)以足夠的中心靜脈壓和尿量大于0.5 mL·kg-1·h-1為目標(biāo)[1-2]。

3.2 治療藥物

3.2.1 洛哌丁胺 洛哌丁胺通常是阿片類藥物的選擇，因?yàn)樗谀c道有局部活性，僅被少量吸收，因此缺乏全身作用效果[43]。洛哌丁胺抑制由肌間神經(jīng)叢激活的胃腸縱向平滑肌收縮，肌間神經(jīng)叢使用乙酰膽堿作為主要神經(jīng)遞質(zhì)。它能降低急慢性腹瀉患者的大便重量、排便次數(shù)，抑制便失禁[2]。用于治療1～2級(jí)輕癥腹瀉的推薦初始劑量為4 mg，隨后每2～4 h服用2 mg，或每排未成形糞便后服用，連續(xù)12 h無(wú)腹瀉發(fā)生后可停止用藥，洛哌丁胺使用最高不應(yīng)超過(guò)48 h，單日最高劑量不超過(guò)16 mg[1-2,44-45]。既往研究對(duì)洛哌丁胺治療急性腹瀉的安全性、有效性作了詳細(xì)闡述[46-47]。其他阿片類藥物如阿片酊、嗎啡、可待因，可通過(guò)中樞或局部機(jī)制來(lái)延遲小腸及大腸的運(yùn)動(dòng)，當(dāng)洛哌丁胺治療輕癥CID效果不佳時(shí)，可考慮替代使用[1-2]。CID發(fā)生48 h后，若使用阿片類藥物治療效果不佳，應(yīng)考慮應(yīng)用其他藥物控制腹瀉[2]。

3.2.2 奧曲肽 奧曲肽是一種合成的生長(zhǎng)抑素類多肽類似物，具有多種抗腹瀉的作用，例如抑制胰島素、胰高血糖素、血管活性腸肽及胃酸分泌，降低胰腺外分泌功能，以及增加胃腸道對(duì)水、電解質(zhì)、營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的吸收[1-2]。奧曲肽被推薦使用于洛哌丁胺治療效果不佳的難治性腹瀉及3～4級(jí)腹瀉，推薦起始劑量通常為100～150 μg/次，3次/d。由于其抗腹瀉作用存在劑量-反應(yīng)關(guān)系，劑量可增加至不超過(guò)500 μg/次，或以25～50 μg/h速度持續(xù)靜滴[1-2]。多個(gè)臨床研究對(duì)奧曲肽對(duì)比洛哌丁胺在處理CID的有效性方面進(jìn)行探究。有研究納入41名使用5-FU化療的患者，將其隨機(jī)分為兩組，分別接受奧曲肽(n=21)或洛哌丁胺治療(n=20)，治療3 d后，奧曲肽組完全緩解率為90%，顯著高于洛哌丁胺組的15%(P<0.01)[48]。此外，有42名洛哌丁胺治療(4 mg，tid，48 h)無(wú)效的難治性腹瀉患者，接受奧曲肽(150 μg, tid)治療后，最終34例(80.9%)緩解[49]。

3.2.3 尿苷三乙酸酯 在5-FU或卡培他濱治療后96 h內(nèi)出現(xiàn)嚴(yán)重，甚至危及生命的腹瀉癥狀，是尿苷三乙酸酯的使用適應(yīng)征[2,50]。尿苷三乙酸酯是一種口服給藥的尿苷前體藥物，是FU藥物的特殊藥理學(xué)解毒劑，對(duì)過(guò)量服用FU藥物具有潛在的治療價(jià)值[50]。尿苷三乙酸酯作為前體藥物可提供高濃度的尿苷，與具有細(xì)胞毒性的5-FU生物活性代謝物FUTP、FdUTP競(jìng)爭(zhēng)，從而達(dá)到解毒作用[50]。尿苷三乙酸酯的推薦劑量和療程為每6 h口服10 g，共20次[2]。

3.2.4 布地奈德 布地奈德是一種非鹵代糖皮質(zhì)激素，具有局部抗炎活性，口服給藥可在回腸末端和升結(jié)腸中靶向釋放，常用于炎癥性腸病，特別是克羅恩病急性期腹瀉癥狀的治療[1-2]。布地奈德在肝臟中具有90%的首過(guò)效應(yīng)，可將系統(tǒng)活性降至10%[2]。既往有研究表明，布地奈德對(duì)86% CRT-11相關(guān)性和57% 5-FU相關(guān)性洛哌丁胺治療無(wú)效的腹瀉有減輕癥狀的作用[51]。同時(shí)，在使用卡巴他賽化療的前列腺惡性腫瘤患者中，布地奈德可顯著降低CID發(fā)生率，但對(duì)已發(fā)生的腹瀉的嚴(yán)重程度無(wú)明顯減輕效果[52]。用于支持布地奈德治療CID有效性的數(shù)據(jù)相對(duì)較少，因此布地奈德僅被推薦作為CID的二線治療藥物，在洛哌丁胺治療效果不佳時(shí)可考慮使用[1-2]。

3.2.5 膽汁酸螯合物 未被吸收的膽鹽可刺激結(jié)腸分泌液體，造成黏膜損傷并改變腸壁通透性，從而引起腹瀉[53]。膽汁酸吸收不良型腹瀉發(fā)生于多達(dá)40%診斷為功能性腹瀉的患者及80%回腸切除術(shù)后的患者[53-54]。目前尚無(wú)研究證實(shí)CID與膽汁酸吸收不良的關(guān)系[1-2]，但輕癥CID有時(shí)通過(guò)低脂飲食及膽汁酸螯合物的使用后可得到有效控制[55]，這為CID可能來(lái)源于膽汁酸吸收不良提供了證據(jù)?？紒?lái)烯胺是常用的膽汁酸螯合物，推薦初始劑量為2～4 g/d，餐時(shí)服用，最高劑量為24 g/d[1-2]。

3.2.6 抗生素 廣譜抗生素新霉素可以通過(guò)減少細(xì)菌分解SN-38G至其生物活性物質(zhì)SN-38從而減少CRT-11相關(guān)性腹瀉[1,56]。有研究表明，在因CRT-11治療而出現(xiàn)2級(jí)及以上腹瀉的7名患者，第二周期CRT-11化療前2 d開始口服新霉素， 3次/d，持續(xù)7 d，其中5名患者第二療程化療后并無(wú)腹瀉癥狀發(fā)生，同時(shí)進(jìn)行糞便檢查可見β-葡萄糖醛酸酶活性降低[56]。此外，在出現(xiàn)潛在復(fù)雜病程表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)預(yù)防性使用抗生素。潛在復(fù)雜病程表現(xiàn)包括發(fā)熱、低血壓、中性粒細(xì)胞減少、肛周膿毒癥及血性腹瀉，提示可能有中性粒細(xì)胞性小腸結(jié)腸炎、艱難梭菌感染等感染情況的發(fā)生[1-2,44-45]。

4 CID的預(yù)防措施

4.1 長(zhǎng)效奧曲肽

奧曲肽是一種合成的生長(zhǎng)抑素類多肽類似物，具有多種抗腹瀉的作用[1-2]。LARO作為奧曲肽的長(zhǎng)效緩釋物質(zhì)，每3～4周皮下注射一次，可維持較高血藥濃度，可改善患者的便利性，順應(yīng)性，具有預(yù)防CID的潛在價(jià)值[6]。目前僅有少量文獻(xiàn)探究LARO預(yù)防CID的臨床療效[6-7,57]。預(yù)防性使用LARO后，僅有少量患者出現(xiàn)化療后腹瀉癥狀[7]，3～4級(jí)腹瀉發(fā)生率有效降低[57]。同時(shí)也有文獻(xiàn)報(bào)道，預(yù)防性使用LARO后，對(duì)比空白對(duì)照，每個(gè)化療周期腹瀉發(fā)生頻率、腹瀉嚴(yán)重程度及患者生存質(zhì)量方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[6]。LARO作為CID的潛在預(yù)防性用藥，其有效性、安全性尚無(wú)定論，還需進(jìn)一步證實(shí)。

4.2 益生菌

人體腸道含有多種復(fù)雜的微生物群落，稱為腸道微生物群。益生菌中的許多微生物與人體腸道微生物群中常見的組成相同，包括雙歧桿菌、腸球菌、乳球菌、片球菌[58]。市面上常見的食用益生菌以雙歧桿菌屬及乳桿菌屬為主。益生菌的有益作用是通過(guò)多種機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)的，包括誘導(dǎo)免疫調(diào)節(jié)、生理應(yīng)激保護(hù)、抑制病原體、調(diào)節(jié)微生物組以及改善腸上皮的屏障功能[59]。益生菌被認(rèn)為通過(guò)刺激腸上皮細(xì)胞的細(xì)胞增殖率來(lái)促進(jìn)因化療損傷的腸黏膜的修復(fù)[8,60]。既往有薈萃分析就益生菌用于預(yù)防CID的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)[8]，結(jié)果表明，包含雙歧桿菌屬、乳桿菌屬、鏈球菌屬不同菌株的復(fù)合膠囊對(duì)降低CID發(fā)生率有益(RR0.59，95%CI0.36～0.96)。除此之外，多項(xiàng)臨床研究對(duì)益生菌預(yù)防CID的安全性、有效性進(jìn)行闡述[9-10]。益生菌作為一個(gè)保護(hù)屏障，可能緩解腹瀉及腹痛，同時(shí)，在免疫力低下的患者中使用益生菌可能會(huì)增加感染的風(fēng)險(xiǎn)，腸道內(nèi)細(xì)菌的過(guò)度生長(zhǎng)存在微生物離開胃腸道的可能性，從而誘發(fā)菌血癥、甚至多器官衰竭，使用益生預(yù)防腹瀉仍是一個(gè)具有爭(zhēng)議的話題[2,8]。

4.3 FMT

FMT是調(diào)節(jié)腸道菌群的有效方式之一，可激活腸道黏膜保護(hù)性自噬功能并通過(guò)改變腸道微生物結(jié)構(gòu)減輕腸道屏障損傷[61]。有研究使用皮下成瘤的小鼠模型，接受FOLFOX治療方案，同時(shí)進(jìn)行FMT干預(yù)，結(jié)果表明，F(xiàn)MT不影響FOLFOX化療方案的有效性，可減輕化療引起的腸道絨毛損傷和杯狀細(xì)胞數(shù)量減少，改善腸道屏障功能，并可改善由化療引起的腸道菌群的改變[11]。FMT用于預(yù)防CID的安全性和有效性還需在臨床研究中進(jìn)一步證實(shí)。

5 總結(jié)

癌癥患者的CID是一種對(duì)生活質(zhì)量有很大影響的癥狀?；煼桨敢?～4級(jí)腹瀉發(fā)生率可高達(dá)47%，特別是5-FU和CRT-11的聯(lián)合方案。臨床上應(yīng)正確認(rèn)識(shí)本病的發(fā)病機(jī)制，早期監(jiān)測(cè)和識(shí)別潛在復(fù)雜病程的體征與癥狀，積極治療及改善癥狀。治療首選洛哌丁胺，當(dāng)治療48 h癥狀無(wú)明顯好轉(zhuǎn)時(shí)可考慮使用其他藥物，如奧曲肽、布地奈德、膽汁酸螯合物考來(lái)烯胺等。使用5-FU治療出現(xiàn)嚴(yán)重毒性反應(yīng)時(shí)，可使用尿苷三乙酸酯中和毒性。若出現(xiàn)潛在復(fù)雜病程的體征和癥狀，合理使用抗生素也可使患者獲益。當(dāng)患者因化療出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)時(shí)，是否應(yīng)調(diào)整化療方案劑量強(qiáng)度目前存在爭(zhēng)議。既往指南傾向于維持化療藥物的劑量強(qiáng)度并積極控制不良反應(yīng)的發(fā)生[62]。近年來(lái)，有研究發(fā)現(xiàn)因患者出現(xiàn)不良反應(yīng)而減少劑量，對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)劑量，總生存率無(wú)明顯差異(P>0.05)[63]。同時(shí)，藥代動(dòng)力學(xué)指導(dǎo)下的5-FU劑量調(diào)整可有效降低1～4級(jí)腹瀉的發(fā)生[64]。根據(jù)不同患者特點(diǎn)制定合理的化療方案及劑量強(qiáng)度將是個(gè)性化治療中重要的一環(huán)。由于CID發(fā)生率較高，特別是針對(duì)既往存在CID的患者，化療前進(jìn)行預(yù)防性干預(yù)有助于改善患者的生活質(zhì)量。對(duì)化療藥物及其聯(lián)合用藥引起腹瀉的的發(fā)生機(jī)制、治療措施及預(yù)防措施進(jìn)一步研究，將對(duì)腫瘤化療患者的管理提供幫助。