閆國(guó)軍 劉 剛 姬忠賀 杜雪梅 李 雁,*

(1. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院腹膜腫瘤外科，北京 100038； 2. 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京世紀(jì)壇醫(yī)院病理科， 北京 100038)

惡性間皮瘤是一類主要原發(fā)于腹膜和胸膜的罕見惡性腫瘤。研究[1]表明，惡性間皮瘤的發(fā)生與石棉接觸密切相關(guān)，美國(guó)惡性間皮瘤發(fā)病率4.5/100萬，由于近年來石棉應(yīng)用的減少，惡性間皮瘤的發(fā)病有下降趨勢(shì)。我國(guó)胸膜間皮瘤的發(fā)病率為0.3/10萬-0.5/10萬，腹膜發(fā)病僅次于胸膜發(fā)病[2]。由于發(fā)病率低，無特異性表現(xiàn)，早期診斷困難，導(dǎo)致誤診率較高，延誤治療時(shí)機(jī)，臨床預(yù)后差。

由于惡性間皮瘤可累及胸腹腔多個(gè)臟器，無法根治，惡性間皮瘤的傳統(tǒng)治療原則是姑息治療。行胸腹腔結(jié)節(jié)穿刺或胸腹腔鏡探查活檢，獲得病理診斷，然后進(jìn)行姑息性化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)加支持治療。如果出現(xiàn)嚴(yán)重的惡性胸腔積液或腹腔積液，則有限引流加胸腹腔內(nèi)注射藥物治療，控制癥狀，進(jìn)行姑息支持治療，在此種治療模式下，中位生存期僅為6～12個(gè)月[3]。

進(jìn)入21世紀(jì)后，惡性間皮瘤的治療模式發(fā)生了很大轉(zhuǎn)變，尤其是針對(duì)惡性腹膜間皮瘤，治療原則已經(jīng)上升為積極徹底手術(shù)聯(lián)合圍手術(shù)期輔助化療，主要治療技術(shù)是手術(shù)中行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery, CRS)加腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC)，同時(shí)配合術(shù)后輔助化療。Verma等[4]研究發(fā)現(xiàn)，采取以CRS+HIPEC為基礎(chǔ)的綜合治療策略，患者可有明顯生存獲益。本中心收治了1例同時(shí)發(fā)生腹膜-胸膜惡性間皮瘤的患者，采用CRS+術(shù)中胸腹腔熱灌注化療(hyperthermic intrapleural-intraperitoneal chemotherapy,HIPPEC)聯(lián)合術(shù)后胸腔灌注化療(intrapleural perfusion chemotherapy, IPC)加系統(tǒng)化療模式治療，截至2020年3月，無病生存超過45個(gè)月，臨床療效顯著，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 病例資料

患者女性,49歲,因“腹脹半年，咳嗽伴氣短1個(gè)月，發(fā)現(xiàn)胸腹腔積液半個(gè)月”于2016年6月21日轉(zhuǎn)入本院。2016年1月出現(xiàn)無明顯誘因腹脹，后腹脹逐漸加重，2016年6月1日出現(xiàn)咳嗽伴胸悶氣短，進(jìn)行性加重。2016年6月7日行腹部超聲檢查提示“胸腹腔積液”。胸部X線片提示右側(cè)大量胸水，胸部電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computed tomography,CT)檢查提示右肺中葉及下葉炎癥改變，腹部CT提示腹水，不除外腹膜轉(zhuǎn)移病變。行胸腔閉式引流術(shù)，引出血性胸水；同時(shí)行經(jīng)陰道后穹隆穿刺抽取盆腔積液，為血性腹水，細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞(胸水)，病理提示可能為腺上皮或間皮源性。CA125 468.2 U/mL，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(positron emission tomography,PET)/CT檢查提示：腹盆腔多處腹膜結(jié)節(jié)樣增厚，代謝增高；腹部腸系膜彌漫增厚伴代謝增高；考慮惡性，腹膜多發(fā)轉(zhuǎn)移可能，左側(cè)附件實(shí)性病變伴異常代謝，不除外原發(fā)腫瘤性病變。同時(shí)胸水涂片經(jīng)解放軍總醫(yī)院病理會(huì)診：考慮間皮瘤?；颊咭浴案鼓盒阅[瘤”轉(zhuǎn)入院。既往體健。體格檢查見右側(cè)可見胸腔閉式引流管，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音，腹部略膨隆，移動(dòng)性濁音(±)。

實(shí)驗(yàn)室檢查：糖類抗原199(carbohydrate antigen199,CA199) 19.2 U/mL，CA125 341.6 U/mL，CA153 17.4 U/mL，癌胚抗原1.03 ng/mL，甲胎蛋白3.75 ng/mL，CA724 0.73 ng/mL。

腹部增強(qiáng)CT(2016年6月21日，本院)：1)腹膜多發(fā)、多部位軟組織結(jié)節(jié)，盲腸腸系膜側(cè)異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)，腹盆腔積液(圖1A～B)；2)冠狀位CT可見小腸積氣，腹盆腔大量積液，腸系膜多發(fā)結(jié)節(jié)，右側(cè)膈肌增厚(圖1C)；3)考慮子宮多發(fā)肌瘤，右附件區(qū)占位。

胸部CT平掃+增強(qiáng)：右心膈角結(jié)節(jié)，轉(zhuǎn)移瘤？考慮雙肺炎癥，左肺下葉結(jié)核，前縱膈縮減，考慮殘余胸腺(圖1D)。

圖1 患者術(shù)前胸腹部CT檢查

全消化道造影(2016年06月28日，本院)：胃大彎改變，腹腔占位，粘連不除外，小腸運(yùn)動(dòng)過快，右膈膨隆，少量盆腔積液。

初步診斷：腹膜惡性間皮瘤,胸膜惡性間皮瘤,腹腔積液,胸腔積液。

1.2 方法

入院完善相關(guān)檢查后，腹膜癌綜合治療團(tuán)隊(duì)討論，患者惡性間皮瘤診斷成立，考慮腹腔為原發(fā)部位，右側(cè)胸膜為腫瘤侵透膈肌形成的同時(shí)性轉(zhuǎn)移，累及胸膜引起胸腔積液，考慮胸膜為轉(zhuǎn)移病灶，且病灶位于右側(cè)心膈角，經(jīng)腹手術(shù)切開膈肌可同時(shí)處理胸膜腫瘤；術(shù)前各項(xiàng)檢查未見遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無手術(shù)絕對(duì)禁忌證?？煽紤]行剖腹探查，CRS+HIPPEC。切除腫瘤獲取明確病理診斷，同時(shí)減輕腫瘤負(fù)荷，配合術(shù)中胸腹腔聯(lián)合熱灌注化療，爭(zhēng)取控制腫瘤生長(zhǎng)，緩解患者癥狀，提高患者生存質(zhì)量，延長(zhǎng)生存。

2016年6月30日在全身麻醉下行剖腹探查+CRS+HIPPEC。腹腔探查：腹盆腔大量黃色腹水，總量約2 000 mL，緩慢吸凈腹水，大網(wǎng)膜(圖2A)、雙側(cè)膈肌腹膜、兩側(cè)結(jié)腸旁溝腹膜、闌尾、結(jié)腸及腸系膜表面(圖2B)、盆底腹膜表面(圖2C)、小腸系膜表面(圖2D)可見大量大小不等腫瘤結(jié)節(jié)，最大者位于大網(wǎng)膜上，直徑約6 cm，腫瘤呈菜花狀，右側(cè)膈肌腹膜腫瘤侵犯膈肌實(shí)質(zhì)，脾門可見片狀腫瘤組織侵犯，腹膜癌指數(shù)(peritoneal cancer index，PCI)[5]評(píng)分27 分，于大網(wǎng)膜上剔除腫瘤結(jié)節(jié)1枚，送冰凍病理，結(jié)果回報(bào)傾向于間皮瘤，術(shù)中診斷腹膜惡性間皮瘤，遂決定行CRS+HIPPEC術(shù)。

圖2 患者術(shù)中所見腹膜間皮瘤主要特點(diǎn)

腹腔腫瘤切除：切除肝圓韌帶、大網(wǎng)膜(圖3A)、脾臟、全子宮+雙附件+盆底腹膜、右半結(jié)腸，切除雙側(cè)膈肌表面腫瘤及部分膈肌(圖3B)，電刀燒灼滅活腸系膜及腸壁表面腫瘤(圖3C、D)，術(shù)后細(xì)胞減滅程度 (completeness of cytoreduction，CC)評(píng)分為1分。

圖3 患者完成手術(shù)后的腹腔所見

胸腔腫瘤切除：切開右側(cè)膈肌，探查發(fā)現(xiàn)右側(cè)心膈角處腫物，約1.0 cm×2.0 cm，切除腫物及部分受累膈肌。

CRS完成后，行開放式HIPPEC，化療藥物為順鉑120 mg、絲裂霉素30 mg，分別溶解于3 000 mL 0.9%(質(zhì)量分?jǐn)?shù))氯化鈉注射液(以下簡(jiǎn)稱生理鹽水)中，加熱至43 ℃，以400 mL/min流量，行持續(xù)熱灌注化療各 30 min。體管置于膈肌下方，使化療藥液在腹腔及右側(cè)胸腔內(nèi)充分循環(huán)。HIPPEC結(jié)束，修補(bǔ)膈肌并放置胸腔閉式引流，行消化道重建，回結(jié)腸端側(cè)吻合。術(shù)后對(duì)癥支持并康復(fù)治療，恢復(fù)過程順利，術(shù)后13 d出院。

術(shù)后病理檢查(大體標(biāo)本，圖4A)：肝圓韌帶、膈肌腫瘤、大網(wǎng)膜、脾、全子宮+雙附件+盆腔病損+左結(jié)腸旁溝、胸腔腫物、右胸腔肋膈角腫物。

組織學(xué)病理：上皮型惡性間皮瘤(圖4B)，累及肝圓韌帶、膈肌腫瘤、右胸腔肋膈角、回盲部、闌尾漿膜層、大網(wǎng)膜、脾、子宮、雙附件、胸腔(圖4C)，未見脈管瘤栓及神經(jīng)侵犯，淋巴結(jié)未見轉(zhuǎn)移癌(0/16)。

免疫組化結(jié)果：CK(+)，CAM5.2(+)，VIM(+)，Calretinin(+)(圖4D)，MC(+)，CK7(+)，CK20(-)，CA125(+)，WT-1(+)，ER(-)，PR(部分+)，P53(+)，CK5/6(+)(圖4E)，Ki-67(8%)(圖4F)，Pax8(-)，CDX2(-)。

圖4 患者腫瘤標(biāo)本的病理學(xué)特點(diǎn)

術(shù)后輔助靜脈化療：2016年8月2日、2016年8月23日、2016年9月14日、2016年10月12日分別行4個(gè)周期培美曲塞+順鉑靜脈化療：培美曲塞800 mg靜脈滴注(IV) +順鉑120 mg IV，每3周一次(q3w)。2017年1月12日行第5周期靜脈化療：培美曲塞800 mg IV，順鉑120 mg IV，q3w。2017年2月9日行第6周期靜脈化療：培美曲塞800 mg IV，順鉑120 mg IV，q3w。

術(shù)后胸腔灌注化療：2016年10月31日復(fù)查胸片提示,右側(cè)胸腔積液較前增多。2016年10月31日行超聲引導(dǎo)下右側(cè)胸腔積液置管引流術(shù)。胸水細(xì)胞學(xué)檢查提示可見間皮細(xì)胞。引出370 mL深黃色液體。放凈胸水后給予胸腔灌注化療：紫杉醇60 mg D1，D3，順鉑40 mg D2，D4。2016年11月26日給予胸腔灌注化療：紫杉醇120 mg D1，D3，順鉑60 mg D2，D4。

化療結(jié)束后行胸腹部CT檢查提示病情平穩(wěn)，未見明顯進(jìn)展征象。后患者定期復(fù)查隨診。

1.3 隨訪及轉(zhuǎn)歸

截至2020年3月20日，患者一般狀態(tài)良好，無腫瘤復(fù)發(fā)征象，無病生存大于45個(gè)月，總體生存期超過50個(gè)月(圖5)。

圖5 患者治療過程總結(jié)

2 討論

惡性間皮瘤來源于間皮細(xì)胞，可發(fā)生于胸膜、腹膜、心包膜等處，腹膜發(fā)病僅次于胸膜發(fā)病，居第2位，腹膜惡性間皮瘤大約占所有惡性間皮瘤的10%～20%[6]。國(guó)內(nèi)外多是以個(gè)案報(bào)道的方式報(bào)道腹膜惡性間皮瘤同時(shí)伴胸膜惡性間皮瘤。Del Gobbo等[7]于2014年曾報(bào)道1例同時(shí)性胸腹膜惡性間皮瘤病例，進(jìn)行了姑息性化療，預(yù)后較差。同時(shí)性胸腹膜惡性間皮瘤早期缺乏典型臨床表現(xiàn)，可表現(xiàn)為胸悶、氣短、腹痛、腹脹、胸腹水等[8]，往往不能引起足夠重視，延誤診斷與治療，最終導(dǎo)致預(yù)后差，如不積極治療，中位生存期僅為6～9個(gè)月[3]。

腹膜惡性間皮瘤伴胸膜惡性間皮瘤由于其同時(shí)累及胸膜及腹膜，病變范圍更加廣泛，腫瘤負(fù)荷較單純胸膜惡性間皮瘤或腹膜惡性間皮瘤更重，被認(rèn)為是Ⅳ期腫瘤或腫瘤的終末期，姑息支持治療或姑息化療為主要治療手段，預(yù)后極差。手術(shù)是使實(shí)體腫瘤獲得治愈可能的唯一治療手段。胸膜外全肺切除術(shù)(extrapleural pneumonectomy，EPP)和胸膜部分切除術(shù)(pleurectomy /decortication，P/D)為針對(duì)胸膜惡性間皮瘤常用的手術(shù)方式，也是針對(duì)胸膜惡性間皮瘤的一種腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)。研究[9-12]表明，EPP或P/D聯(lián)合圍手術(shù)期輔助化療，可使惡性胸膜間皮瘤患者明顯獲益，EPP使患者獲益更加明顯，可以達(dá)到最大程度的腫瘤細(xì)胞減滅，但是有較高的并發(fā)癥發(fā)生率和病死率。Migliore等[13]于2015年對(duì)胸膜惡性間皮瘤行CRS+胸腔熱灌注化療(hyperthermic intraoperative intrapleural chemotherapy，HITHOC)進(jìn)行了初步探討，發(fā)現(xiàn)效果良好，患者獲益明顯。近二十年來，得益于CRS+HIPEC技術(shù)的不斷進(jìn)步，腹膜惡性間皮瘤的患者預(yù)后得到明顯改善，CRS+HIPEC已成為腹膜惡性間皮瘤的一種標(biāo)準(zhǔn)治療方式。腹膜惡性間皮瘤為原發(fā)于腹膜的病變，Jin等[14]研究發(fā)現(xiàn)，CRS+HIPEC相比于化療或?qū)ΠY支持治療，可有效延長(zhǎng)患者生存期。綜上，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+熱灌注化療在胸膜或腹膜惡性間皮瘤患者的預(yù)后中起著非常重要的作用。

無論是針對(duì)胸膜惡性間皮瘤的CRS+HITHOC還是針對(duì)腹膜惡性間皮瘤的CRS+HIPEC，都遵循最大程度的腫瘤細(xì)胞減滅原則，同時(shí)聯(lián)合術(shù)中的胸腔或腹腔的熱灌注化療，最大程度殺滅腫瘤細(xì)胞，力爭(zhēng)達(dá)到細(xì)胞學(xué)水平根治。胸腹腔聯(lián)合腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)+聯(lián)合熱灌注化療為同時(shí)性胸腹膜惡性間皮瘤的治療提供了一個(gè)思路。但腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的手術(shù)創(chuàng)傷較大，對(duì)于同時(shí)性胸腹膜惡性間皮瘤的患者，需做好患者的術(shù)前評(píng)估與篩選，才能使患者獲得最大生存獲益。

本例患者為同時(shí)性胸腹膜惡性間皮瘤，病期晚，腫瘤負(fù)荷重，如采用傳統(tǒng)治療方式，預(yù)計(jì)生存期不足1年?；颊咿D(zhuǎn)診于本中心后，腹腔行CRS達(dá)到CC-1，減滅肉眼可見腫瘤，最大程度減輕了腹腔腫瘤負(fù)荷。對(duì)于胸腔轉(zhuǎn)移病灶，也采取了CRS，切除轉(zhuǎn)移灶，減滅腫瘤，術(shù)中開放膈肌行胸腹腔聯(lián)合熱灌注化療，從細(xì)胞水平減滅腫瘤。胸腹腔聯(lián)合行CRS+HIPPEC，從原發(fā)灶到轉(zhuǎn)移灶，從組織學(xué)層面到細(xì)胞學(xué)層面，最大程度減輕了腫瘤負(fù)荷，為后續(xù)的輔助化療奠定基礎(chǔ)。培美曲塞聯(lián)合順鉑為惡性間皮瘤的一線化療方案[15]。但CRS+HIPEC術(shù)后是否行全身化療仍有爭(zhēng)議，Yan等[16]研究發(fā)現(xiàn)，CRS+HIPEC術(shù)后行全身化療與未行全身化療的中位生存期分別為76個(gè)月和53個(gè)月，有延長(zhǎng)趨勢(shì)，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。培美曲塞聯(lián)合順鉑的化療方案對(duì)胸膜惡性間皮瘤患者有明顯生存獲益[17]。術(shù)后全身化療是在充分減滅腫瘤的基礎(chǔ)上進(jìn)行，而全身化療由于血腹膜屏障與血胸膜屏障的存在，難以在局部達(dá)到較高的藥物濃度。局部灌注化療多用于控制胸腹水，緩解腹脹胸悶等癥狀。此例患者術(shù)后再次出現(xiàn)胸水，給予胸腔灌注化療，化療藥物在局部達(dá)到較高藥物濃度，進(jìn)而控制腫瘤進(jìn)展。CRS+HIPPEC充分降低了腫瘤負(fù)荷，輔助系統(tǒng)與局部治療，從而使患者獲得長(zhǎng)期生存。

綜上所述，本文報(bào)道了CRS+HIPPEC聯(lián)合胸腔灌注加系統(tǒng)化療成功治療1例同時(shí)性胸腹膜惡性間皮瘤患者，結(jié)合文獻(xiàn)分析，該策略為解決同時(shí)性胸腹膜惡性間皮瘤的治療難題并使患者獲得長(zhǎng)期無病生存提供了一種治療策略，但其療效和安全性仍需高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)驗(yàn)證。