周 兵，段 婷，韓永良，王 潔

腺樣囊性癌(adenoid cystic carcinoma, AdCC)屬于上皮性腫瘤，通常發(fā)生于唾液腺、頜下腺，但偶爾也可見于乳腺、子宮頸、鼻竇和皮膚[1]。AdCC起源于氣管及支氣管黏膜下腺體臨床罕見，在呼吸道及肺腫瘤中<0.5%，與其他原發(fā)性氣管及支氣管腫瘤相比，AdCC表現(xiàn)為惰性，生長緩慢且臨床癥狀不典型，早期易誤、漏診。AdCC出現(xiàn)癥狀時多為進展期，手術(shù)無法完整切除、預后較差[2]。本文探討原發(fā)性氣管及支氣管AdCC的臨床病理特征、診斷、鑒別診斷及預后，以提高臨床與病理醫(yī)師的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集江西省九江市第一人民醫(yī)院和浙江省人民醫(yī)院2016年1月～2020年10月確診的氣管及支氣管AdCC標本7例，其中6例為手術(shù)切除標本，1例為支氣管活檢標本，并復習患者的臨床、影像及病理資料。

1.2 方法所有標本經(jīng)10%中性福爾馬林固定，隔天取材，常規(guī)脫水、包埋、切片、HE染色，光鏡下進行形態(tài)學觀察。免疫組化采用SP法，抗體CD117、CK8/18、SMA、CK7、p63、S-100、Calponin、Ki-67、TTF-1、Napsin A等均購自北京中杉金橋公司。免疫組化染色由經(jīng)驗豐富的技師按試劑盒說明書進行操作，所有獲得的玻片均經(jīng)兩位高年資病理醫(yī)師復診閱片。

1.3 隨訪對7例原發(fā)性氣管及支氣管AdCC患者進行電話隨訪，隨訪以術(shù)后時間為起始，以患者死亡時間為終止，隨訪截止日期為2020年10月28日。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征7例原發(fā)性氣管及支氣管AdCC患者中，男性2例，女性5例；年齡42～67歲，平均52.2歲；2例有吸煙史。7例中6例有臨床癥狀，最常見為咳嗽、咳痰和胸悶，余下1例無癥狀患者為常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)。CT示氣管或主支氣管管腔內(nèi)隆起型占位，邊界不清(圖1)；支氣管鏡下示氣管或主支氣管內(nèi)圓形新生物，表面尚光滑伴部分堵塞管腔(圖2)。腫瘤位于氣管2例，左、右主支氣管分別為4例和1例；4例行相對應的肺葉切除，2例行氣管袖狀切除，其中4例患者同時輔以放療(表1)。

圖2 氣管鏡下見主支氣管腔內(nèi)腫物 圖3 篩狀型Ad-CC:瘤細胞呈假腺樣、微囊狀,腔隙內(nèi)見紅染的基膜樣物質(zhì) 圖4 管狀型AdCC:瘤細胞呈多量管狀、條索狀,導管周圍見玻變的基膜樣物質(zhì) 圖5 實體型AdCC:瘤細胞呈實性上皮島狀、巢團狀,腔隙樣結(jié)構(gòu)極少見 圖6 AdCC淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移:淋巴結(jié)內(nèi)見AdCC細胞破壞性生長 圖7 AdCC肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶CD117呈陽性，SP法 圖8 AdCC肺內(nèi)轉(zhuǎn)移灶p63呈陽性，SP法

表1 氣管及支氣管AdCC臨床和病理資料

圖1 CT示氣管腔內(nèi)占位

2.2 病理特征眼觀：氣管或主支氣管肺葉切除標本，管腔縱軸剪開見最大徑2.5～4 cm的灰白色實性質(zhì)硬腫物，沿支氣管壁或腔內(nèi)浸潤性生長，部分穿透支氣管壁并侵及鄰近組織。鏡檢：軟骨腔內(nèi)見腫瘤由大小及形態(tài)較一致的基底樣細胞構(gòu)成，細胞體積較小，呈圓形或卵圓形，胞質(zhì)稀少，核質(zhì)比增高，染色質(zhì)深，核仁不明顯。依據(jù)腫瘤形態(tài)學結(jié)構(gòu)和組織排列特點，其中篩狀型AdCC(細胞巢呈假腺樣或微囊狀，排列呈篩孔狀結(jié)構(gòu)，腔內(nèi)富含嗜酸性基膜樣物質(zhì))4例(圖3)、管狀型AdCC(腫瘤由立方上皮和肌上皮排列呈條索狀、管狀結(jié)構(gòu)，導管周圍見嗜酸性基膜樣物質(zhì))2例(圖4)，實體型AdCC(瘤細胞增生呈團塊狀或?qū)嵭詬u狀，細胞密集分布，無明顯的嗜酸性基膜樣物質(zhì))1例(圖5)。腫物無明顯壞死背景，可見明顯的神經(jīng)侵犯，其中4例可見腫瘤侵及肺組織，1例有支氣管周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(圖6)。

2.3 免疫表型7例患者CD117(圖7)、CK8/18、p63(圖8)、CK7均彌漫陽性；S-100、SMA、Calponin為不同程度陽性；Ki-67增殖指數(shù)5%～30%；余抗體均陰性。

2.4 隨訪本組除1例患者轉(zhuǎn)院失訪外，其余6例隨訪4～62個月，患者均存活。3例患者復發(fā)，其中1例合并縱隔淋巴結(jié)及胸膜轉(zhuǎn)移。

3 討論

3.1 臨床特點原發(fā)于氣管及支氣管的AdCC文獻報道較少，其流行病學特征尚不明確[3]。本組7例AdCC中男性2例，女性5例，發(fā)病年齡42～67歲，平均52歲，好發(fā)于中老年女性[4]。本組吸煙患者2例，有研究認為氣道AdCC的發(fā)生與橡膠類煙霧暴露有關(guān)[5]。本組病變在氣管及左、右主支氣管均有分布，其中以左主支氣管(4例)最為多見，與文獻報道AdCC以中央氣道多稍有不同[6]。早期氣道AdCC臨床癥狀多不典型，僅表現(xiàn)為咳嗽、哮喘或輕度呼吸困難等常見呼吸道癥狀，易誤診，本組中1例無癥狀病例僅為體檢發(fā)現(xiàn)，提示起病隱匿，臨床病程較長。既往文獻報道該病不易發(fā)生轉(zhuǎn)移[7]，以復發(fā)為主，本組3例肺內(nèi)侵犯同時合并1例肺門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

3.2 免疫表型與分子遺傳學免疫組化主要表達腺上皮標記CD117、CK8/18、CK7和肌上皮標記p63、S-100、SMA、Calponin。國外文獻報道CD117與p63共陽性，與腫瘤侵襲性和預后不良有關(guān)[8]，本組7例中有2例CD117和p63均片狀陽性，預后尚可，可能與特殊的發(fā)病部位有關(guān)，有待進一步分析。文獻報道[9]Ki-67增殖指數(shù)與AdCC復發(fā)有關(guān)，本組3例Ki-67增殖指數(shù)>10%，均為復發(fā)病例。近年分子遺傳學分析發(fā)現(xiàn)AdCC的發(fā)生與MYB基因有密切聯(lián)系，當t(6;9)(q22-23;p23-24)染色體發(fā)生平衡易位后，導致MYB基因的過度激活與NFIB轉(zhuǎn)錄基因融合形成MYB-NFIB癌蛋白[10]。在頭頸部和乳腺AdCC中MYB-NFIB高表達與腫瘤預后不良有關(guān)[11]。Vallonthaiel等[12]報道在氣管及支氣管AdCC中，MYB高表達具有診斷價值。

3.3 診斷及鑒別診斷氣管及支氣管AdCC多表現(xiàn)為黏膜下隆起性腫物，通常表面較為光滑，晚期侵及黏膜可出現(xiàn)破潰出血，瘤體較小。本組腫瘤最大徑2.5～4 cm，平均3 cm，切面灰白色，質(zhì)稍硬，壞死較少見。組織形態(tài)學與其它部位發(fā)生的AdCC結(jié)構(gòu)類似，腫瘤由導管上皮和肌上皮構(gòu)成，瘤細胞較小，形態(tài)多一致，染色質(zhì)嗜堿性，細胞核膜不規(guī)則，排列成巢狀、腺腔狀、篩孔狀及實性片狀；間質(zhì)玻璃樣變或黏液樣變常較明顯，腺腔內(nèi)可見多量嗜酸性紅染物質(zhì)；腫瘤易侵及周圍組織，有明顯的嗜神經(jīng)浸潤性。依據(jù)AdCC腫瘤細胞排列方式，需與氣道其它腫瘤進行鑒別[13]。(1)基底細胞樣鱗狀細胞癌：易與實體型AdCC混淆，但鱗狀細胞癌纖毛柱狀上皮破壞嚴重，且細胞異型明顯，存在角化現(xiàn)象。免疫組化不表達腺、肌上皮標記CK8/18、CK7、S-100和SMA。(2)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤：瘤細胞一致性排列，呈假腺管狀、片狀結(jié)構(gòu)，與實體型AdCC形態(tài)相似。但豐富且嗜酸的胞質(zhì)和器官樣結(jié)構(gòu)及特異性的神經(jīng)內(nèi)分泌標記，需與AdCC進行鑒別。(3)上皮-肌上皮腫瘤：形態(tài)和免疫表型與篩狀型AdCC類似，但該腫瘤腺腔內(nèi)層為腺上皮、外層為肌上皮與AdCC排列不同，紅染基膜樣物質(zhì)和嗜神經(jīng)現(xiàn)象多不可見，瘤細胞呈肺細胞分化，TTF-1多為陽性。(4)黏液表皮樣癌：腫瘤由表皮樣細胞、黏液上皮細胞及中間細胞不同比例混合構(gòu)成，囊實性形態(tài)需與篩狀型AdCC鑒別，前者具有體積較大的黏液細胞和中間樣細胞，同時肌上皮免疫組化標記多為陰性。(5)基底細胞腺瘤：該腫瘤為良性，少有經(jīng)典的篩狀結(jié)構(gòu)和紅染的基膜樣物質(zhì)，且不發(fā)生浸潤周圍組織和嗜神經(jīng)現(xiàn)象，SMA陽性較少，切除不易復發(fā)。(6)肺腺癌：腺泡和實體亞型腺癌易與篩狀型和實體型AdCC混淆，但腺癌細胞異型更明顯且胞質(zhì)豐富，免疫組化標記TTF-1和Napsin A均陽性。

3.4 治療與預后治療氣管及支氣管AdCC首選腫瘤完整性切除，根據(jù)發(fā)病部位和周圍浸潤范圍的不同，可采取氣管袖狀切除并氣道重建或病變支氣管及肺葉切除[14]。由于氣管長度有限，無法行擴大切除，依然有10%的殘端癌陽性，術(shù)后輔以足夠劑量的放療被認為能有效抑制腫瘤生長和減少氣道局部復發(fā)率[15]。該病預后較好，多以局部復發(fā)為主，淋巴轉(zhuǎn)移率低，血行轉(zhuǎn)移較晚，最常見的轉(zhuǎn)移部位是肺、胸膜、骨、肝臟。術(shù)后5年生存率為66%～95%，10年生存率為35%～62%，局部復發(fā)是氣道AdCC的主要致死原因。本組6例采取手術(shù)治療，氣管袖狀切除2例，主支氣管肺葉切除4例，其中4例患者術(shù)后輔以放療，隨訪4～62個月，患者均存活，3例患者復發(fā)，其中1例合并縱隔淋巴結(jié)及胸膜轉(zhuǎn)移；1例支氣管鏡活檢確診后失訪。

總之，氣管及支氣管AdCC屬于罕見的低度惡性腫瘤，早期臨床癥狀多不典型，以咳嗽、咳痰及胸悶多見；CT和支氣管鏡檢查可發(fā)現(xiàn)該病變，但確診依靠病理組織活檢，特征性的組織學形態(tài)和免疫組化標記能夠為AdCC確診提供幫助；治療首選手術(shù)完整切除，術(shù)后放療有助于減少復發(fā)和轉(zhuǎn)移。