賈盼紅,李 琪，，3,賈孟哲,李秋紅,王麗芳,周向東，，3

(1. 海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院，海南 ?？?570102；2. 急救與創(chuàng)傷研究教育部重點實驗室，海南 ?？?571199；3. 中國醫(yī)學科學院海島急救醫(yī)學創(chuàng)新單元(2019RU013) ，海南 ?？?571199)

慢性阻塞性肺疾病(COPD) 是以反復咳嗽、咳痰、胸悶、漸進性呼吸困難為主要表現(xiàn)的氣道炎癥性疾病，氣道中的炎性因子直接參與COPD的發(fā)生、進展[1]。隨著研究的深入，證實氧化應激是COPD的發(fā)病機制之一，過度的氧化應激反應是導致COPD患者死亡的重要原因[2]。慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)患者可因炎癥反應和氧化應激反應協(xié)同作用而使病情急劇惡化，導致患者預后不良。地膽頭具有清熱解毒、抑菌等功效，其霧化吸入可有效治療急性咽喉炎[3]。本課題組前期研究證實地膽頭能夠有效改善社區(qū)獲得性肺炎患者癥狀，縮短治療時間，機制可能與抑制Toll樣受體4(TLR4)/核轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)炎癥信號通路，從而減少炎癥因子釋放有關(guān)[4]。本研究基于氧化應激及TLR4/NF-κB炎癥信號通路，探討了地膽頭治療AECOPD患者的療效，旨在為AECOPD的防治提供新思路及理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1納入標準 既往有明確COPD病史，近期呼吸困難、咳嗽和(或)咳痰較日常加重，符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)診治中國專家共識(2017年更新版)》[5]診斷標準，受試者簽訂同意書。

1.2排除標準 因支氣管擴張、哮喘、活動性肺結(jié)核、心功能不全等造成呼吸困難者；近半年內(nèi)曾使用免疫抑制劑、激素以及抗氧化劑者。

1.3一般資料 隨機選取2018年10月—2019年6月在海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院住院治療且符合上述納入、排除標準的AECOPD患者160例，按照隨機數(shù)字表法分為2組：觀察組80例，男47例，女33例；年齡55～74(58.8±4.5)歲；COPD病程5～15(10.25±2.66)年。對照組80例，男45例，女35例；年齡53～72(57.4±3.8)歲；COPD病程4～15(10.02±2.26)年。2組患者性別、年齡、病程比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)海南醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(2018臨床科研第002號)。

1.4治療方法 2組均予以吸氧、抗感染[頭孢他啶(國藥集團致君(深圳)制藥有限公司，國藥準字H20073087)2 g/次靜滴,2次/d；左氧氟沙星(揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20143199)0.2 g/次靜滴,2次/d]、解痙[多索茶堿(浙江花園藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20183088)0.1 g/次靜滴,2次/d]、祛痰[氨溴索針(上海勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，國藥準字20140032)30 mg/次靜滴,2次/d]等基礎(chǔ)治療。觀察組同時給予地膽頭液(廣州市紅十字醫(yī)院贈)4 mL霧化吸入，15 min/次,1次/d。2組均治療2周。

1.5觀察指標

1.5.1臨床療效 治療2周后根據(jù)AECOPD患者臨床癥狀評分評估2組療效。AECOPD患者臨床癥狀評分標準參考文獻[6]:活動耐力下降、胸悶加重記1分，咳嗽、咳痰加重記1分，痰液更加黏稠或者有膿性改變、咳痰較前困難記1分。顯效:評分較診療前下降2～3分；有效:評分較診療前下降1分；無效：癥狀無減輕甚至加重。

1.5.2血清炎癥相關(guān)指標 抽取2組患者治療前后晨起靜脈血，ELISA法檢測血清TLR4、NF-κB、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。

1.5.3血清氧化應激相關(guān)指標 抽取2組患者治療前后晨起靜脈血，F(xiàn)enton反應和Griess試劑(上海豪杰科技生物有限公司)顯色原理檢測血活性氧自由基(ROS)水平,使用TBA法檢測血丙二醛(MDA)水平，使用XOD法檢測血超氧化物歧化酶 (SOD)水平。

1.5.4肺功能 治療前后采用德國格萊特肺功能檢測儀檢測2組患者肺功能，記錄第1秒用力呼氣容積(FEV1)和FEV1/用力肺活量(FVC)。

2 結(jié) 果

2.12組臨床療效比較 治療2周后，觀察組總有效率為95.0%，對照組總有效率為 81.2%，2組比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重患者治療2周后療效比較 例(%)

2.22組治療前后血清炎癥相關(guān)指標水平比較 2組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、TLR4水平及觀察組NF-κB水平均較治療前明顯降低(P均<0.05)，且觀察組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、TLR4、NF-κB水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重患者治療前后血清IL-6、IL-8、TNF-α、TLR4、NF-κB水平比較

2.32組治療前后血清氧化應激相關(guān)指標水平比較 與治療前比較，2組治療后血清ROS、MDA水平均明顯降低(P均<0.05)，SOD水平均明顯升高(P均<0.05)；治療后觀察組血清ROS、MDA水平均明顯低于對照組(P均<0.05)，SOD水平明顯高于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重患者治療前后血清ROS、MDA、SOD水平比較

2.42組治療前后肺功能指標比較 2組治療后FEV1、FEV1/FVC均較治療前明顯升高(P均<0.05)，且觀察組均明顯高于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組慢性阻塞性肺疾病急性加重患者治療前后肺功能指標比較

3 討 論

目前研究認為炎性因子大量釋放、機體過度氧化應激反應可能是導致COPD患者出現(xiàn)肺功能減退、肺動脈高壓等嚴重并發(fā)癥的主要原因[7]。De Backer等[8]研究報道，長期使用抗氧化劑可提高COPD患者肺功能，延緩肺功能下降，明顯改善患者生活質(zhì)量，減少COPD急性加重的次數(shù)。陳斯寧等[9]動物研究證實，抗氧化應激反應可以遏制COPD大鼠氣道損傷。AECOPD患者存在過度氧化應激反應和炎癥反應，死亡風險增高，因此抑制患者炎癥反應、氧化應激狀態(tài)具有重要意義[10]。

TLR4/NF-κB作為經(jīng)典信號轉(zhuǎn)導通路在炎性反應過程中發(fā)揮著重要作用。TLR4可識別革蘭陰性細菌脂多糖，與其結(jié)合后激活NF-κB信號轉(zhuǎn)導通路，引起炎癥風暴[11]。陳曉彤等[12]研究發(fā)現(xiàn)，應用TLR4抗體可明顯減輕LPS誘導的小鼠肺部損傷，有效遏制炎性因子的釋放。劉輝等[13]報道TLR4單克隆抗體可抑制膽管上皮細胞LPS-TLR4-NF-κB通道，進一步減少炎癥因子釋放。目前研究證實COPD患者體內(nèi)TLR4和NF-κB異?；钴S[14]，根據(jù)以往文獻研究結(jié)果，推測抑制TLR4/NF-κB通路過度激活是改善或治療COPD的有效靶點。

臨床中針對AECOPD主要采用抗生素、糖皮質(zhì)激素類藥物等對癥治療為主，糖皮質(zhì)激素能夠迅速抑制炎癥因子釋放，但大量應用糖皮質(zhì)激素會使病死率升高[15]。中醫(yī)藥在抑制炎癥風暴方面具有獨特效果，可與抗菌藥物互為補充。地膽頭是長江南常用的中草藥，其主要成分為酚類、類黃酮物質(zhì)[16]，這些物質(zhì)具有很強的抗氧自由基活性[17]，而氧自由基可損傷肺泡上皮細胞[18]，故推測地膽頭具有抑制肺氧化損傷作用。

本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后血清IL-6、IL-8、TNF-α、TLR4、NF-κB、ROS、MDA水平顯著低于對照組，血清SOD水平及FEV1、FEV1/FVC顯著高于對照組。提示在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合應用地膽頭能夠明顯提高AECOPD治療效果，肺功能改善更明顯，分析與地膽頭抑制氧化應激反應、減輕氧化應激損傷和抑制TLR4/NF-κB炎癥信號通路、減少炎癥因子釋放相關(guān)。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。