楊 志 柴 華 仇冰清 韋琳琳 羅 煜 楊彩娟 李 寧 肖國(guó)有

[廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院核醫(yī)學(xué)科/廣西影像醫(yī)學(xué)臨床醫(yī)學(xué)研究中心/廣西臨床重點(diǎn)?？?醫(yī)學(xué)影像科)/廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院優(yōu)勢(shì)培育學(xué)科(醫(yī)學(xué)影像學(xué)科)，南寧市 530021，電子郵箱：yangzhi1985@163.com]

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤，具有較高的死亡率，該病一般通過(guò)影像學(xué)檢查并經(jīng)穿刺或手術(shù)病理確診[1-2]。術(shù)前評(píng)估乳腺癌的侵襲性和分期對(duì)制定最佳的治療方案具有重要意義，而影像學(xué)檢查在乳腺癌分期評(píng)估中不可或缺。隨著磁共振技術(shù)的不斷發(fā)展，MRI已成為診斷乳腺病變最為敏感的影像學(xué)檢查方法，磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像對(duì)乳腺癌原發(fā)灶腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值[3]，但特異性偏低，并且對(duì)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的診斷存在局限性[4]。[18F]-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)正電子發(fā)射斷層顯像(position emission tomography，PET)/CT可以顯示腫瘤葡萄糖代謝和全身轉(zhuǎn)移情況，逐漸成為腫瘤的臨床分期評(píng)估、復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)和治療反應(yīng)監(jiān)測(cè)的首選方法[5-6]。在18F-FDG PET/CT中最常用的參數(shù)是最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(maximum standardized uptake value，SUVmax)，它反映腫瘤的代謝活性，SUVmax越大說(shuō)明腫瘤代謝活性越高[7]。研究表明，SUVmax與腫瘤直徑、組織學(xué)類型、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67指數(shù)、p53缺失、激素受體狀態(tài)、復(fù)發(fā)率和預(yù)后相關(guān)[8]。有學(xué)者認(rèn)為，原發(fā)腫瘤18F-FDG攝取增高與侵襲性分子亞型及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，對(duì)治療和預(yù)后的管理具有重要意義[9]。因此，為了證明18F-FDG攝取增高與乳腺癌侵襲性分子亞型及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)，本研究探討18F-FDG PET/CT顯像的代謝參數(shù)SUVmax與病理參數(shù)、病理亞型及轉(zhuǎn)移的關(guān)系，以期為乳腺癌的治療及預(yù)后評(píng)估提供影像學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月至2020年5月于我院首診為乳腺腫物并經(jīng)穿刺或手術(shù)病理證實(shí)為乳腺癌的58例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)前均已行18F-FDG PET/CT掃描；(2)病理確診為乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌；(3)18F-FDG PET/CT掃描前未接受任何相關(guān)治療(手術(shù)、放化療等)；(4)患者血糖正常，獲得的圖像清晰、完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)雙側(cè)乳腺癌；(2)曾患其他重大疾病(糖尿病等代謝性疾病、其他腫瘤等)；(3)男性乳腺癌患者?；颊吣挲g30～74歲，中位年齡54歲。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并符合赫爾辛基宣言。

1.2 PET/CT掃描方法 根據(jù)PET/CT操作指南[10]，使用美國(guó)GE公司Discovery 710 PET/CT掃描儀進(jìn)行顯像操作。注射顯像劑18F-FDG前，患者血糖水平低于150 mg/dL，18F-FDG給藥劑量為5.55 MBq/kg(0.15 mCi/kg)；為保證藥物注射成功，護(hù)士先打留置針，確認(rèn)手背或肘靜脈通路暢通后再注射18F-FDG。給藥后所有患者飲用450 mL礦泉水，安靜休息約60 min后進(jìn)行PET/CT顯像。所有患者均進(jìn)行非對(duì)比劑CT掃描，然后行PET，掃描范圍從顱頂?shù)焦晒侵猩隙?，?或8個(gè)床位組成，每個(gè)床位采集2 min。采用有序子集期望最大化迭代重建算法，采用后重建高斯濾波器(3 mm全寬半最大值)對(duì)PET圖像進(jìn)行散射校正和重建。64排螺旋CT掃描儀的技術(shù)參數(shù)：管電壓140 kV，管電流110 mA，層厚為3.27 mm。

1.3 圖像分析 由兩名高年資主治醫(yī)師級(jí)別以上核醫(yī)學(xué)醫(yī)生，使用后處理軟件(GEAW4.6)按隨機(jī)順序?qū)D像進(jìn)行閱讀和分析，二者分析一致為最終診斷，兩者分析結(jié)果不一致時(shí)則經(jīng)科主任會(huì)診后統(tǒng)一意見(jiàn)。

1.4 觀察指標(biāo) (1)通過(guò)勾畫乳腺腫物邊緣，使用GE公司配套的后處理軟件自動(dòng)計(jì)算出的乳腺癌病灶SUVmax。(2)病理參數(shù)，包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長(zhǎng)因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的表達(dá)及Ki-67水平。(3)乳腺癌及腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移均以病理診斷為判斷標(biāo)準(zhǔn)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移以影像學(xué)高度懷疑為轉(zhuǎn)移并經(jīng)后續(xù)隨訪證實(shí)為判斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.5 病理亞型分型 通過(guò)免疫組織化學(xué)和基因分析，根據(jù)Ki-67及激素受體狀態(tài)將腫瘤分為以下4個(gè)分子亞型[9]，即(1)Luminal A型：ER(+)和/或PR(+)，HER2(-)和低Ki-67(<15%)；(2)Luminal B型：ER(+)和/或PR(+)，HER2(+)或HER2(-)和高Ki-67(≥15%)；(3)三陰型：ER(-)、PR(-)、HER2(-)；(4)HER2陽(yáng)性型：ER(-)、PR(-)、HER2(+)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以(x±s)表示，各病理參數(shù)及分子亞型患者SUVmax差異的比較采用協(xié)方差分析，以病灶大小為協(xié)變量，兩兩比較采用LSD檢驗(yàn)。SUVmax與病灶大小及Ki-67的關(guān)系采用Pearson相關(guān)性分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料 58例患者乳腺癌病灶大小為(3.39±2.42)cm，SUVmax值為(12.77±5.81)，Ki-67為(45.74±27.09)%。

2.2 乳腺癌SUVmax與病灶大小和Ki-67水平的相關(guān)性分析 58例患者乳腺癌病灶SUVmax與病灶大小、Ki-67水平呈正相關(guān)(r=0.414，P=0.001；r=0.449，P<0.001)。

2.3 不同病理參數(shù)乳腺癌患者SUVmax的比較 ER陰性者的SUVmax大于陽(yáng)性者(P<0.05)；PR陰性者的SUVmax大于陽(yáng)性者(P<0.05)；HER2陰性及不確定者的SUVmax小于HER2陽(yáng)性者(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同病理參數(shù)乳腺癌患者SUVmax的比較(x±s)

2.4 不同病理亞型乳腺癌SUVmax的比較 四種病理亞型的乳腺癌SUVmax比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其中，Luminal A型的SUVmax低于Luminal B型、三陰型及HER2陽(yáng)性型(P<0.05)。見(jiàn)表2、圖1。

表2 不同病理亞型乳腺癌SUVmax的比較(x±s)

圖1 不同病理亞型乳腺癌患者的SUVmax

2.5 不同轉(zhuǎn)移特征乳腺癌患者SUVmax的比較 58例患者中同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移48例(82.8%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移30例(51.7%)。有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者SUVmax高于無(wú)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者(P<0.05)；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者SUVmax高于無(wú)轉(zhuǎn)移者(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 有無(wú)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移乳腺癌SUVmax的比較(x±s)

3 討 論

病理檢查是診斷乳腺癌病理亞型的金標(biāo)準(zhǔn)，但是由于病理取材及腫瘤異質(zhì)性的差異等可能導(dǎo)致病理結(jié)果不能完全反映癌灶情況，因此我們?cè)噲D從功能影像學(xué)角度彌補(bǔ)這一不足。

ER、PR和HER2是預(yù)測(cè)乳腺癌侵襲性及預(yù)后的重要因素，評(píng)估SUVmax以及激素受體狀態(tài)有助于判斷乳腺癌患者的分期和預(yù)后[11]。原發(fā)腫瘤SUVmax與分級(jí)、ER狀態(tài)、PR狀態(tài)和Ki-67水平的顯著相關(guān)性增加了術(shù)前PET/CT對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值[12]。Ito等[13]認(rèn)為ER和PR的陽(yáng)性率與SUVmax值顯著降低有關(guān)，且觀察到在高Ki-67表達(dá)(≥15%)的患者中，HER2陽(yáng)性者SUVmax顯著增高。本研究相關(guān)性分析結(jié)果顯示，乳腺癌病灶SUVmax與病灶大小呈正相關(guān)(P<0.05)，提示隨著病灶增大，SUVmax也增大。因此，為排除病灶大小的干擾，本研究對(duì)SUVmax進(jìn)行分析比較時(shí)使用協(xié)方差分析法。結(jié)果顯示，ER陰性者的SUVmax大于陽(yáng)性者，PR陰性者的SUVmax大于陽(yáng)性者，HER2陰性及不確定者的SUVmax小于HER2陽(yáng)性者，且病灶SUVmax與Ki-67水平呈正相關(guān)(P<0.05)。

為何SUVmax與ER、PR及HER2的表達(dá)情況有關(guān)，結(jié)合文獻(xiàn)我們認(rèn)為，高增殖率的激素受體陰性腫瘤的特點(diǎn)是細(xì)胞FDG攝取率和磷酸化率較高，HR/HER2亞型有較高的侵襲性生物學(xué)行為[14]，而且ER、PR陰性的腫瘤分化差，增殖活躍，而增殖活躍的腫瘤細(xì)胞需要更多的能量，故18F-FDG攝取越多，SUVmax越大[15]。Ki-67反映腫瘤細(xì)胞增殖活性，Ki-67 指數(shù)的高低提示腫瘤組織中增殖期細(xì)胞的數(shù)量，而SUVmax反映腫瘤細(xì)胞攝取葡萄糖的代謝率，增殖期細(xì)胞越多，增殖活躍需要的能量越多，Ki-67 指數(shù)、SUVmax也越高，因此病灶SUVmax與Ki-67呈正相關(guān)。

通過(guò)免疫組織化學(xué)和基因分析，根據(jù)Ki-67及激素受體狀態(tài)將乳腺癌分為4個(gè)分子亞型，即Luminal A型、Luminal B型、三陰型和HER2陽(yáng)性型[9]。Luminal A型是臨床上最常見(jiàn)的乳腺癌分子亞型，通常為早期乳腺癌，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低，對(duì)內(nèi)分泌治療敏感，對(duì)化療反應(yīng)較差，往往首選內(nèi)分泌治療，預(yù)后較好；而非Luminal A 型的乳腺癌往往需要化療，所以區(qū)分Luminal A 型和非Luminal A型乳腺癌對(duì)治療方案的選擇十分重要[16]。本研究結(jié)果顯示，Luminal A型的SUVmax低于非Luminal A 型(P<0.05)，提示病灶SUVmax較低者，Luminal A型可能性較大，在未能明確病理時(shí)，可先選擇內(nèi)分泌治療。但有學(xué)者認(rèn)為，SUVmax預(yù)測(cè)乳腺癌分子病理分型的敏感度和特異度均不高，臨床應(yīng)用價(jià)值有限[17]。本研究雖然得出Luminal A型的SUVmax低于其他病理亞型的結(jié)論，但是由于研究對(duì)象僅局限于浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌乳腺癌患者，并且接受PET/CT檢查者多為臨床考慮侵襲性較大的患者，故Luminal A型患者僅有10例(17.2%)，代表性有限，其結(jié)論存在一定的局限性。

上述研究已經(jīng)表明，SUVmax的增高與乳腺癌高侵襲性有關(guān)，而高侵襲性腫瘤易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和全身轉(zhuǎn)移是乳腺癌患者非常重要的預(yù)后影響因素。已有多項(xiàng)研究探討乳腺癌原發(fā)灶的代謝情況與轉(zhuǎn)移的關(guān)系，認(rèn)為乳腺癌原發(fā)灶SUVmax、腫瘤代謝體積、病灶糖酵解總量與腫瘤最大徑、組織學(xué)分級(jí)、T分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有明顯相關(guān)性[1,5]。本研究中，有同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者的SUVmax分別高于無(wú)同側(cè)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者(P<0.05)，說(shuō)明高SUVmax值的乳腺癌更容易出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，在評(píng)估分期和治療過(guò)程中應(yīng)注意考慮。

綜上所述，18F-FDG PET/CT顯像SUVmax值的增高與乳腺癌侵襲性亞型及轉(zhuǎn)移有關(guān)，可為乳腺癌治療方案的選擇及預(yù)后評(píng)估提供早期的影像學(xué)依據(jù)。本研究不足之處在于為回顧性研究，在納入及排除病例時(shí)存在一定的選擇偏倚，尤其是Luminal A型患者例數(shù)偏少，今后應(yīng)加大樣本量，進(jìn)一步研究SUVmax及病理亞型與預(yù)后的關(guān)系。