劉秋萍，陳汐瑾，王佳敏，劉曉非，司亞琴，梁靖媛，沈 鵬，林鴻波，唐 迅 △，高 培, △

(1.北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191；2.北京大學(xué)臨床研究所真實(shí)世界證據(jù)評價中心，北京 100191；3.寧波市鄞州區(qū)疾病預(yù)防控制中心，浙江寧波 315101)

心血管病目前仍是我國及全球范圍內(nèi)的首位死因，如何有效開展人群篩查及干預(yù)，已成為重要的公共衛(wèi)生研究問題之一。雖然當(dāng)前西方發(fā)達(dá)國家的心血管病預(yù)防指南普遍推薦并廣泛采用基于定量風(fēng)險(xiǎn)評估的預(yù)防策略，但Cochrane系統(tǒng)綜述數(shù)據(jù)庫提示現(xiàn)有的證據(jù)并不足以說明在西方人群中開展系統(tǒng)篩查有助于預(yù)防心血管病[1]，而世界卒中組織和世界心臟聯(lián)盟的最新立場聲明也質(zhì)疑了篩查等人群預(yù)防策略[2]。另一方面，我國兩個最新的心血管病預(yù)防指南推薦的風(fēng)險(xiǎn)評估工具存在較大差異，并缺乏應(yīng)用效果的證據(jù)。2019年《中國心血管病風(fēng)險(xiǎn)評估和管理指南》推薦采用中國動脈粥樣硬化性心血管病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China，China-PAR)模型作為10年和終生心血管病風(fēng)險(xiǎn)評估的定量工具[3]，但最近更新的2020年《中國心血管病一級預(yù)防指南》仍然推薦根據(jù)危險(xiǎn)因素個數(shù)劃分風(fēng)險(xiǎn)等級的流程圖定性工具[4]。

考慮到心血管病在我國人群體現(xiàn)出卒中高發(fā)的特點(diǎn)，本研究組前期已在我國北方“卒中帶”地區(qū)[5]的北京房山農(nóng)村人群中采用馬爾可夫(Markov)模型進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)與不篩查或采用定性工具篩查相比，采用China-PAR模型的定量工具篩查可獲得更高的健康收益，適用于經(jīng)濟(jì)不發(fā)達(dá)地區(qū)[6]；但該結(jié)論能否推廣到其他地區(qū)的一般人群，仍需進(jìn)一步研究。馬爾可夫模型已廣泛應(yīng)用于流行病學(xué)篩查及干預(yù)效果的評價[7]，例如在心血管病預(yù)防領(lǐng)域評估高血壓篩查[8]等。因此，本研究在我國沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的人群中采用馬爾可夫模型評價我國最新指南推薦的心血管病不同篩查策略的效果，為心血管病人群篩查和預(yù)防實(shí)踐提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究的研究對象來源于中國鄞州電子健康檔案研究(Chinese electronic health records research in Yinzhou，CHERRY)項(xiàng)目[9]，這是一項(xiàng)以浙江寧波經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)人群為基礎(chǔ)的雙向性隊(duì)列研究，已通過北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會的批準(zhǔn)(IRB00001052-16011)。研究對象定義為2010年1月1日基線年齡在40～74歲、無心血管病史且用于計(jì)算心血管病風(fēng)險(xiǎn)評分所需變量未缺失的個體。本研究風(fēng)險(xiǎn)評估工具涉及的基線變量主要包括：城鄉(xiāng)、性別、年齡、腰圍、吸煙狀況、心血管病家族史、血脂(總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平)、血壓(收縮壓水平、高血壓病史和用藥史)、糖尿病及慢性腎病3/4期病史。通過國際疾病分類(International Classification of Disease，ICD)-10定義本研究隨訪的心血管病結(jié)局事件為冠心病(ICD-10編碼為I20～I(xiàn)25)和腦卒中(ICD-10編碼為I60～I(xiàn)64，I67，I69)的發(fā)病與死亡，疾病診斷由專業(yè)醫(yī)生在浙江省疾病監(jiān)測及死因登記平臺確認(rèn)。

1.2 評估的篩查及干預(yù)策略

本研究分別比較篩查與不篩查、采用風(fēng)險(xiǎn)流程圖定性工具與China-PAR模型定量工具的篩查策略，以及在40～74歲與50～74歲不同起始年齡人群中采用China-PAR模型進(jìn)行定量篩查的效果。與不篩查相比，主要評估的3種篩查策略包括：策略1，在40～74歲人群中采用2020年《中國心血管病一級預(yù)防指南》推薦的風(fēng)險(xiǎn)流程圖的定性篩查策略；策略2，在40～74歲人群中采用2019年《中國心血管病風(fēng)險(xiǎn)評估和管理指南》推薦的China-PAR模型的定量篩查策略；策略3，在50～74歲人群中采用China-PAR模型的定量篩查策略。

只在基線進(jìn)行一次篩查，評定個體在不同策略中的心血管病風(fēng)險(xiǎn)分層水平。在定性篩查策略中，根據(jù)個體的危險(xiǎn)因素[吸煙、高密度脂蛋白膽固醇<1.0 mmol/L、男性≥45歲或女性≥55歲]個數(shù)、是否患有高血壓、糖尿病以及血脂水平劃分研究對象的10年心血管風(fēng)險(xiǎn)等級[4]。在定量篩查策略中，直接通過China-PAR模型的10年風(fēng)險(xiǎn)評分公式計(jì)算研究對象的10年心血管病風(fēng)險(xiǎn)，風(fēng)險(xiǎn)≥10%定義為高危，5.0%～9.9%為中危，<5.0%為低危[3]。

本研究中的篩查策略及干預(yù)措施是一套整體的心血管病一級預(yù)防方案，經(jīng)過篩查策略評估為不同風(fēng)險(xiǎn)等級的人群將根據(jù)我國指南的推薦，對中危及以上人群進(jìn)行生活方式干預(yù)(包括戒煙、限鹽和控制體質(zhì)量)，對高危人群額外進(jìn)行降壓和他汀類藥物治療。

1.3 馬爾可夫模型的構(gòu)建

1.3.1模型結(jié)構(gòu) 為了便于結(jié)果比較，本研究根據(jù)前期研究已構(gòu)建的馬爾可夫模型狀態(tài)轉(zhuǎn)換圖，主要劃分為4個健康狀態(tài)(圖1)：未患心血管病(Status 1)、患有心血管病(Status 2)、死于心血管病(Status 3)或死于其他疾病(Status 4)[6]。個體根據(jù)目前所處的狀態(tài)按照各個分支的發(fā)生概率選擇路徑進(jìn)入下一個狀態(tài)，在一定時間內(nèi)按照健康狀態(tài)間相互轉(zhuǎn)換的概率模擬疾病發(fā)病的過程，累積各個健康狀態(tài)和狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程的健康效用。馬爾可夫模型一共設(shè)定10個周期，每個周期為1年。在這10個周期內(nèi)死亡的個體將進(jìn)入吸收狀態(tài)，即不再模擬疾病的發(fā)展，10個周期結(jié)束后仍然存活的個體也將停止其狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程的仿真。

CVD,cardiovascular diseases;P1,probability from CVD-free status to alive with CVD status;P2,probability from CVD-free status to CVD death status;P3,probability from alive to non-CVD death status;P4,probability to stay alive without CVD;P5,probability from alive with CVD status to CVD death status;P6,probability to stay alive with CVD.圖1 基于馬爾可夫模型的心血管病篩查的狀態(tài)轉(zhuǎn)換結(jié)構(gòu)圖Figure 1 Markov model diagram for screening of cardiovascular diseases

Strategy 0,non-screening;Strategy 1,screening strategy based on cardiovascular risk charts by numbers of risk factors in adults aged 40-74 years;Strategy 2,screening strategy based on the prediction for atherosclerotic cardiovascular disease risk in China (China-PAR) models in adults aged 40-74 years;Strategy 3,screening strategy based on China-PAR models in adults aged 50-74 years.圖2 不同發(fā)病率對質(zhì)量調(diào)整生命年影響的單因素敏感性分析Figure 2 One-way sensitivity analyses on quality adjusted life years (QALYs) by different incidence rates

1.3.2模型參數(shù) 馬爾可夫模型的參數(shù)主要包括狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率和健康效用，模型參數(shù)盡可能從CHERRY研究的隊(duì)列人群中直接計(jì)算獲得，干預(yù)的效應(yīng)值及健康效用權(quán)重與前期已發(fā)表的研究一致[6]。采用不同篩查工具對人群進(jìn)行心血管病風(fēng)險(xiǎn)分層后，將根據(jù)一般人群的狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率、風(fēng)險(xiǎn)比(相應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)等級的人群相比一般人群的心血管病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、死亡風(fēng)險(xiǎn))和干預(yù)的效應(yīng)值計(jì)算該風(fēng)險(xiǎn)等級人群的狀態(tài)轉(zhuǎn)換概率。不同篩查策略下人群的風(fēng)險(xiǎn)比、干預(yù)的效應(yīng)值等參數(shù)設(shè)置及來源如表1所示[10-17]。本研究只考慮與心血管病患病狀態(tài)有關(guān)的生命質(zhì)量，即假設(shè)未患有心血管病時的生命質(zhì)量最高，死亡所對應(yīng)的生命質(zhì)量最低，根據(jù)疾病的發(fā)展累積各個健康狀態(tài)和狀態(tài)轉(zhuǎn)換過程的健康效用值計(jì)算質(zhì)量調(diào)整生命年(quality-adjusted life year，QALY)。

表1 馬爾可夫模型中的效應(yīng)值參數(shù)及來源Table 1 Parameters related to effect sizes and the data sources in Markov model

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

隊(duì)列人群的基線特征連續(xù)變量用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類變量用頻數(shù)(%)表示，對非正態(tài)分布資料用對數(shù)轉(zhuǎn)換后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)，均為雙側(cè)檢驗(yàn)，顯著水平為α=0.05，連續(xù)變量和分類變量分別采用t檢驗(yàn)和卡方檢驗(yàn)比較組間差異。評價篩查策略預(yù)防心血管病的效果指標(biāo)包括獲得的生命年和QALY、可預(yù)防的心血管病發(fā)病數(shù)、心血管病死亡數(shù)及全因死亡數(shù)，并計(jì)算相應(yīng)的需篩查人數(shù)。采用單因素敏感性分析評估一般人群心血管病發(fā)病率的不確定性對結(jié)果的影響。采用概率敏感性分析估計(jì)所有與干預(yù)有關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)比、不同策略風(fēng)險(xiǎn)分層的風(fēng)險(xiǎn)比以及有心血管病史人群相比一般人群發(fā)生或死于心血管病的風(fēng)險(xiǎn)比參數(shù)的不確定性，隨機(jī)數(shù)種子設(shè)為1，進(jìn)行10 000次仿真。根據(jù)概率敏感性分析得到分布估計(jì)效果指標(biāo)的95%不確定性區(qū)間(uncertainty interval，UI)。采用TreeAge Pro Healthcare 2021軟件構(gòu)建馬爾可夫模型并進(jìn)行模型仿真及敏感性分析，其他統(tǒng)計(jì)學(xué)分析使用Stata 14軟件。

2 結(jié)果

2.1 隊(duì)列人群的基線特征

本研究共納入202 179名研究對象(表2)，男性的平均年齡、血壓、腰圍、吸煙率、服用高血壓藥物的比例和具有心血管病家族史的比例均高于女性，而女性的總膽固醇水平、高密度脂蛋白膽固醇水平、低密度脂蛋白膽固醇水平、糖尿病患病率、高血壓患病率均高于男性(P<0.001)。

表2 研究人群的基線特征Table 2 Baseline characteristics of study population by gender

2.2 篩查效果比較

心血管病篩查的不同策略的篩查效果如表3所示。與不篩查相比，3種策略均可獲得更多的QALYs，在40～74歲人群開展定性篩查(策略1)獲得的增量QALYs為1 433年(95%UI：969～1 831)，在40～74歲人群采用China-PAR模型開展定量篩查(策略2)獲得的增量QALYs為1 401年(95%UI：936～1 807)，在50～74歲人群采用China-PAR模型開展定量篩查(策略3)獲得的增量QALYs為716年(95%UI：265～1 111)。3種策略可預(yù)防的心血管病死亡數(shù)分別為150例(95%UI：80～201)、140例(95%UI：76～186)和109例(95%UI：49～155)。策略1、2和3每獲得1個QALY的需篩查人數(shù)分別為141人(95%UI：110～209)、144人(95%UI：112～216)和198人(95%UI：127～529)。

表3 不同心血管病篩查策略之間的效果比較Table 3 Comparisons of effectiveness by different cardiovascular screening strategies

不同策略間篩查效果的比較發(fā)現(xiàn)，在40～74歲人群采用定性篩查策略和China-PAR模型的定量篩查策略可獲得相似的生命年和QALYs，并且可預(yù)防的心血管病發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)和全因死亡數(shù)以及相應(yīng)的需篩查人數(shù)也相似。采用China-PAR模型在40～74歲人群相比于在50～74歲人群進(jìn)行篩查，可獲得更多生命年和QALYs，以及更多可預(yù)防的心血管病發(fā)病數(shù)、死亡數(shù)和全因死亡數(shù)。

2.3 敏感性分析

單因素敏感性分析結(jié)果(圖2)顯示，當(dāng)一般人群的心血管病發(fā)病率在200/10萬人年到3 000/10萬人年之間變化時，篩查所獲得的QALYs始終高于不篩查，在40～74歲人群采用定量篩查(策略2)與定性篩查(策略1)的QALYs相似，但心血管病篩查策略選擇的閾值為570/10萬人年，即當(dāng)發(fā)病率大于570/10萬人年時，定量篩查(策略2)的QALYs較高。概率敏感性分析的10 000次仿真結(jié)果提示，對于增量QALY，策略1被選為最優(yōu)策略(即在所有策略中獲得的篩查效果最多)的頻率為71.81%，高于策略2的頻率(28.19%)；而對于可預(yù)防的心血管病發(fā)病數(shù)，策略2為最優(yōu)策略(67.09%)，高于策略1的頻率(32.91%)；對于可預(yù)防的心血管病死亡數(shù)和全因死亡數(shù)，策略1均被選為最優(yōu)策略(頻率分別為96.81%和96.81%)。因此，單因素敏感性分析和概率敏感性分析的結(jié)果與主要分析結(jié)果一致，均提示在40～74歲人群采用定性篩查(策略1)與定量篩查(策略2)的效果相似。

3 討論

本研究利用馬爾可夫模型評估了我國兩個最新指南推薦的心血管病不同篩查策略的效果，發(fā)現(xiàn)相比于不篩查，在40～74歲人群中進(jìn)行心血管病篩查能夠獲得更多的健康收益。這一結(jié)果與英國社區(qū)人群的研究結(jié)果相似[18]，也驗(yàn)證了本研究組前期在我國北方農(nóng)村人群中的主要結(jié)論[6]，但本研究與北方農(nóng)村人群中的前期研究結(jié)果也存在一些差異。在北方農(nóng)村人群中發(fā)現(xiàn)定量篩查策略優(yōu)于定性篩查策略，但本研究提示兩種篩查策略可獲得相似的效果。這可能與指南的更新或人群特征的差異有關(guān)，本研究評估的2020年更新的《中國心血管病一級預(yù)防指南》[4]中推薦的定性風(fēng)險(xiǎn)評估工具與前期研究評估的2017年《中國心血管病預(yù)防指南(2017)》[19]在總體上相差不大，但是新指南沒有直接將3級高血壓和重度吸煙的人群列為心血管病高危人群，而是增加了慢性腎病這一指標(biāo)?；诖罅筷?duì)列研究的Meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，估算的腎小球?yàn)V過率能夠提高心血管病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測的準(zhǔn)確性[20]。

人群特征差異方面，我國心血管病風(fēng)險(xiǎn)及危險(xiǎn)因素的地理分布特征的最新研究發(fā)現(xiàn)，我國北方地區(qū)的心血管病風(fēng)險(xiǎn)高于沿海發(fā)達(dá)地區(qū)[21]。理論上，在高危人群中開展篩查更容易獲得收益，這可以從本研究計(jì)算的需篩查人數(shù)遠(yuǎn)高于前期研究得到佐證，處于“卒中帶”的北方農(nóng)村人群的心血管病發(fā)病率明顯高于本研究中發(fā)達(dá)地區(qū)的一般人群。從本研究的單因素敏感性分析結(jié)果可以看出，當(dāng)人群的心血管病發(fā)病率大于570/10萬人年時，在40～74歲人群采用China-PAR模型進(jìn)行定量篩查比定性篩查策略能夠獲得更多收益，這也解釋了China-PAR模型在北方農(nóng)村人群篩查效果更明顯的原因。

針對篩查人群的起始年齡，區(qū)別于前期在北方農(nóng)村人群中的研究，本研究提示在發(fā)達(dá)地區(qū)醫(yī)療資源比較充足時，可以考慮將篩查的起始年齡提前到40歲。另外，雖然本研究發(fā)現(xiàn)在40～74歲人群采用定性或定量篩查的兩種策略效果相似，但需要指出的是，根據(jù)危險(xiǎn)因素個數(shù)識別高危人群的定性策略可能將單個危險(xiǎn)因素升高的個體直接歸為高危；而定量風(fēng)險(xiǎn)評估可同時考慮多種危險(xiǎn)因素的綜合水平并精確計(jì)算個體的絕對風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)際應(yīng)用時也便于根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)閾值確定篩查后需干預(yù)的人數(shù)[22]。

本研究補(bǔ)充了心血管病篩查策略在我國不同人群中應(yīng)用效果的證據(jù)。與其他采用馬爾可夫模型的研究類似，本研究的主要局限性是模型簡單化的假設(shè)(即狀態(tài)轉(zhuǎn)換的概率只與當(dāng)前的狀態(tài)有關(guān)，與在當(dāng)前狀態(tài)所處的時間長短或之前的經(jīng)歷無關(guān))[7]，后續(xù)研究將考慮采用基于個體特征的微觀仿真模型進(jìn)一步探討。另外，本研究中的區(qū)域性數(shù)據(jù)可能會影響結(jié)論的外推性，還需要在其他人群中開展更多研究，以便根據(jù)不同的人群特征和資源條件制定因地制宜的循證篩查策略。

綜上所述，本研究提示在我國沿海經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的40歲以上人群中開展心血管病篩查能夠獲得更多的健康收益，采用2020年《中國心血管病一級預(yù)防指南》推薦的風(fēng)險(xiǎn)流程圖的定性篩查策略與2019年《中國心血管病風(fēng)險(xiǎn)評估和管理指南》推薦的China-PAR模型的定量篩查策略可獲得相似的篩查效果。