曹苗苗，門 鵬，溫 劍，劉 麗，楊毅恒,,3#，趙榮生,,3

(1.北京大學第三醫(yī)院藥劑科，北京100191；2.北京大學醫(yī)學部藥物評價中心，北京 100191；3.北京市藥學質量控制和改進中心，北京 100191)

胃腸型感冒、急性胃腸炎和功能性消化不良是以胃腸功能紊亂為主的消化系統(tǒng)疾病[1-3]。中醫(yī)認為，胃腸型感冒是由風、寒、暑、濕等外邪侵襲肌表和消化系統(tǒng)導致的以惡心或嘔吐、腹瀉、惡寒或惡風、發(fā)熱為主要癥狀的病證，主要是由病毒感染引起的胃腸功能紊亂[1]；急性胃腸炎主要表現(xiàn)為發(fā)熱、嘔吐、腹痛、惡心和腹瀉等[2]；功能性消化不良具有上腹脹、腹痛、噯氣和早飽等可反復或持續(xù)發(fā)作的癥狀[3]。藿香正氣口服制劑(軟膠囊、丸、片、顆粒、滴丸、水和口服液)在臨床主要應用于胃腸功能紊亂(胃腸型感冒、急性胃腸炎和功能性消化不良)[4]，其原方藿香正氣散出自《太平惠民和劑局方》。藿香正氣口服制劑功善解表化濕、理氣和中，用于外感風寒、內傷飲食、頭痛嘔吐、胸膈滿悶等癥[5]。西醫(yī)治療胃腸功能紊亂以對癥治療為主，如抗感染、抗病毒、糾正電解質紊亂和促胃腸動力等，但存在一定局限性，且不良反應風險較高。傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療胃腸功能紊亂有悠久的歷史，但是由于缺乏高質量研究，有效性文獻記載不足，因此尚無定論[6]。傳統(tǒng)中醫(yī)藥在一些領域的優(yōu)勢在國內乃至國際得到了認可。而藿香正氣口服制劑治療胃腸功能紊亂的顯著作用在防治新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)中凸顯[7-8]；對于以消化道癥狀(腹瀉、惡心和嘔吐等)為首發(fā)表現(xiàn)而無呼吸系統(tǒng)癥狀的COVID-19患者，首推藿香正氣口服制劑[9]。但中藥引發(fā)的不良反應日益凸顯，中藥的安全性問題亟待重視[10-11]。因此，本研究通過整理分析藿香正氣口服制劑治療胃腸功能紊亂的系統(tǒng)評價，得到其安全性和有效性的循證學證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

根據(jù)PICOS原則確定納入與排除標準。(1)研究對象(population，P)：各種原因引起的胃腸功能紊亂患者，包括胃腸型感冒、急性胃腸炎和功能性消化不良等。(2)干預組(intervention，I)：藿香正氣口服制劑單藥或聯(lián)合其他藥物。(3)對照組(comparison，C)：安慰劑或其他陽性對照藥物。(4)結局指標(outcomes，O)：①有效性：包括臨床總有效率和具體癥狀的緩解時間；②安全性：不良反應發(fā)生率。(5)研究類型(study design，S)：系統(tǒng)評價/Meta分析。(6)排除標準：會議摘要；重復研究；單個隨機對照試驗(randomized controlled trial，RCT)；藿香正氣為非主要對象的研究。

1.2 文獻檢索策略

檢索PubMed、the Cochrane Library、SinoMed、中國知網和萬方等數(shù)據(jù)庫。英文檢索詞包括“Huo xiang zheng qi”“systematic reviews”和“meta-analyses”；中文檢索詞包括“藿香正氣”“系統(tǒng)評價”“Meta分析”“薈萃分析”和“循證”。檢索時限為建庫至2020年10月。

1.3 文獻篩選、資料和數(shù)據(jù)提取

2位研究者根據(jù)制定的篩選標準獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，通過討論或咨詢第3位研究者解決。提取的資料和數(shù)據(jù)包括：發(fā)表年份、患者人群、干預措施、對照措施、研究類型、研究個數(shù)、研究患者總例數(shù)、結局指標和定量分析類型[12]。

1.4 質量評價

系統(tǒng)評價/Meta分析的質量采用多系統(tǒng)評價評估問卷(assessment of multiple systematic reviews，AMSTAR)[13]加以評價。2位評價者獨立評價，如遇分歧，通過討論或咨詢第3位評價者解決，質量評價結果由對應的量表匯總得出。

1.5 數(shù)據(jù)分析

定性分析納入的系統(tǒng)評價/Meta分析，提取合并臨床結局指標的效應量、95%置信區(qū)間(CI)和P值等[12,14]。分類歸納證據(jù)信息，定性分析得出結論。

2 結果

2.1 文獻篩選流程與結果

根據(jù)檢索策略，篩選得到文獻38篇；初步查重篩選得到文獻23篇；提取標題和摘要部分，并通讀整篇文獻，得到4篇系統(tǒng)評價/Meta分析，見圖1。

圖1 文獻篩選流程與結果Fig 1 Process and results of literature screening

2.2 納入文獻的基本特征

4篇系統(tǒng)評價/Meta分析[15-18]的基本特征見表1。

表1 納入的4篇系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征Tab 1 Basic characteristics of the included 4 pieces of systematic review/Meta-analysis

2.3 納入文獻的質量評價

質量評價結果通過AMSTAR量表工具實現(xiàn)，納入的4篇文獻[15-18]總體質量中等，平均分為6.3分，見表2。

表2 納入的4篇系統(tǒng)評價/Meta分析的質量評價Tab 2 Quality evaluation of the included 4 pieces of systematic review/Meta-analysis

2.4 文獻證據(jù)梳理

2.4.1 有效性：(1)1篇治療胃腸型感冒的Meta分析[16]中，藿香正氣口服制劑與單獨應用西藥的比較，涉及臨床有效率和惡寒、發(fā)熱、腸鳴腹瀉和咽痛咽癢等癥狀緩解率；藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療的比較，涉及臨床有效率。(2)治療急性胃腸炎的2篇Meta分析[15，17]中，藿香正氣口服制劑聯(lián)合諾氟沙星與單獨應用諾氟沙星的比較，涉及總有效率、臨床癥狀(包括腹痛、腹瀉、發(fā)熱和嘔吐)改善時間；藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療的比較，涉及總有效率和發(fā)熱緩解時間。其中，文獻[15]在研究時間、納入研究個數(shù)、患者總病例數(shù)和方法學質量方面相對最佳，因此選擇文獻[15]的研究作為分析的主要參考。(3)治療功能性消化不良的1篇Meta分析[18]中，藿香正氣口服制劑與單獨應用多潘立酮(或聯(lián)合吉法酯)的比較，涉及臨床有效率。

2.4.2 安全性：共2篇文獻[15-16]對研究中的藿香正氣口服制劑不良反應進行了比較。(1)治療胃腸型感冒的1篇文獻[16]比較了藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療與常規(guī)治療的不良反應發(fā)生率。(2)急性胃腸炎方面，1篇文獻[15]涉及藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療與單獨應用常規(guī)治療的不良反應比較，1篇文獻[15]涉及藿香正氣口服制劑聯(lián)合諾氟沙星與單獨應用諾氟沙星的不良反應比較。

2.5 證據(jù)分析

2.5.1 有效性：(1)治療胃腸型感冒方面。①藿香正氣口服制劑與單獨應用西藥比較，藿香正氣口服制劑的臨床有效率明顯優(yōu)于單獨應用西藥，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.20，95%CI=1.08～1.33，P=0.001 0)[16]；藿香正氣口服制劑在提高惡寒、發(fā)熱、腸鳴腹瀉等癥狀緩解率方面明顯優(yōu)于西藥，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)[16]；改善咽痛咽癢癥狀方面，藿香正氣口服制劑與西藥相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)[16]。②藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療與單獨應用常規(guī)治療比較，藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療的臨床有效率明顯優(yōu)于單獨應用常規(guī)治療，差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.32，95%CI=1.20～1.46，P<0.000 01)[16]。(2)治療急性胃腸炎方面。表3為藿香正氣口服制劑聯(lián)合諾氟沙星與單獨應用諾氟沙星的對比分析結果。藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療與單獨應用常規(guī)治療比較，藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療組患者的臨床總有效率(4分類：RR=1.24，95%CI=1.20～1.29，P<0.000 01)；3分類：RR=1.28，95%CI=1.22～1.34，P<0.000 01)[15]、嘔吐改善時間(WMD=-8.69 h，95%CI=-10.50～-6.89，P<0.000 01)[15]、發(fā)熱改善時間(WMD=-4.67 h，95%CI=-6.26～-3.09，P<0.000 01)[15]明顯優(yōu)于單獨應用常規(guī)治療的對照組患者。(3)治療功能性消化不良方面。藿香正氣口服制劑與單獨應用多潘立酮(或聯(lián)合吉法酯)比較，兩組患者臨床有效率的差異無統(tǒng)計學意義(OR=3.09，95%CI=2.01～4.75，P>0.05)[18]。

表3 藿香正氣口服制劑聯(lián)合諾氟沙星與單獨應用諾氟沙星的對比分析結果Tab 3 Results of comparative analysis of Huoxiang Zhengqi oral preparation combined with norfloxacin and norfloxacin alone in the treatment of acute gastroenteritis

2.5.2 安全性：(1)治療胃腸型感冒方面，藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療與單獨應用常規(guī)治療相比，安全性良好，但未作統(tǒng)計學差異的比較[16]。(2)治療急性胃腸炎方面，藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療與單獨應用常規(guī)治療的對比結果表明，兩組患者不良反應的差異無統(tǒng)計學意義(OR=0.39，95%CI=0.14～1.13，P=0.08)[15]；藿香正氣口服制劑聯(lián)合諾氟沙星與單獨應用諾氟沙星比較，兩組患者不良反應發(fā)生率相當，差異無統(tǒng)計學意義(OR=2.14，95%CI=0.50～9.07，P=0.30)[15]。

3 討論

本研究共納入4篇系統(tǒng)評價/Meta分析，文獻質量一般，AMSTAR量表平均分為6.3分。(1)治療胃腸型感冒方面：藿香正氣口服制劑與單獨應用西藥的對比分析結果顯示，藿香正氣口服制劑可顯著提高臨床有效率，在緩解惡寒、發(fā)熱、腸鳴腹瀉癥狀方面有顯著優(yōu)勢，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，在改善咽痛咽癢方面兩者療效相當(P>0.05)；藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療與單獨應用常規(guī)治療的對比分析結果顯示，藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療在臨床有效率方面有顯著優(yōu)勢，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。(2)治療急性胃腸炎方面：與單獨應用常規(guī)治療或諾氟沙星相比，藿香正氣口服制劑聯(lián)合常規(guī)治療或者聯(lián)合諾氟沙星均可顯著提高總有效率，也可明顯改善發(fā)熱、嘔吐癥狀，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與單獨應用諾氟沙星相比，藿香正氣口服制劑聯(lián)合諾氟沙星可明顯改善腹痛和腹瀉癥狀，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；藿香正氣口服制劑聯(lián)合諾氟沙星或常規(guī)治療與單獨應用諾氟沙星或常規(guī)治療在不良反應方面的差異無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。(3)治療功能性消化不良方面，藿香正氣口服制劑與單獨應用多潘立酮(或聯(lián)合吉法酯)的臨床有效率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，表明藿香正氣口服制劑治療功能性消化不良有一定的療效，療效和多潘立酮相當。

本研究納入的文獻質量一般，存在一定的局限性。主要表現(xiàn)在：(1)3篇文獻[15，17-18]存在發(fā)表偏倚，可能與檢索不全、缺少大樣本的RCT及陰性結果的缺失有關。(2)納入研究中的RCT全部為中文文獻，可能會出現(xiàn)種族差異帶來的影響。(3)納入研究的文獻均未提及胃腸功能紊亂的分型，而根據(jù)中醫(yī)藥理論，藿香正氣口服制劑適用于辨證屬于寒濕型的胃腸功能紊亂。未對病證進行分型，可能會降低藿香正氣口服制劑的療效。

綜上所述，目前的證據(jù)支持藿香正氣口服制劑治療胃腸功能紊亂具有良好的有效性和安全性，特別是其與西醫(yī)常規(guī)治療聯(lián)合應用時。但上述結果需要進一步開展高質量的臨床研究加以驗證。