劉 將，鄭旭敏，涂天琪，高紅梅，鄒古明，卓 莉，李文歌#

(1.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部中日友好臨床醫(yī)學(xué)院，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院腎病科，北京 100029)

老年人是急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)的高危人群，隨著年齡的增長，腎臟會發(fā)生結(jié)構(gòu)和功能改變，從而導(dǎo)致腎臟質(zhì)量和功能顯著下降[1]。目前，在全球醫(yī)療系統(tǒng)中，使用多種藥物聯(lián)合治療AKI變得越來越普遍，尤其對于老年患者，因為其常合并多種慢性病如高血壓、糖尿病、心力衰竭和慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)等，通常需同時使用多種藥物。有調(diào)查結(jié)果顯示，藥物誘導(dǎo)的AKI病例數(shù)占住院AKI病例數(shù)的19%[2]。然而，在老年AKI患者中關(guān)于多種常用藥聯(lián)合應(yīng)用的研究仍然較少。本研究回顧性分析在中日友好醫(yī)院(以下簡稱“我院”)經(jīng)腎穿刺活檢確診的121例老年AKI患者的基礎(chǔ)病史和發(fā)生AKI近3個月內(nèi)的用藥情況，探討老年AKI的病因，為臨床預(yù)防老年AKI提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2001年1月至2020年6月于我院住院的老年AKI患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥60歲；(2)住院期間行腎活檢，病理結(jié)果為急性間質(zhì)性腎炎或亞急性間質(zhì)性腎炎；(3)近3個月內(nèi)未服用通常認(rèn)為有腎毒性的藥物(如抗菌藥物、抗病毒藥和解熱鎮(zhèn)痛藥等)，未靜脈用藥。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<60歲；(2)感染、腎前性和腎后性等因素導(dǎo)致的AKI。

1.2 方法

收集入組患者住院病歷中的相關(guān)信息：(1)基本信息，包括年齡、性別、基礎(chǔ)病史和近3個月內(nèi)服用藥物情況。(2)腎臟病理，包括光鏡、電鏡和免疫熒光檢查結(jié)果。(3)化驗指標(biāo)，如腎功能檢查結(jié)果等。

1.3 AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)

AKI的診斷依賴于患者的病史、臨床表現(xiàn)、臨床檢查、腎功能評估和腎活檢。本研究中所有病例診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”為腎活檢病理結(jié)果，AKI患者根據(jù)光鏡下腎間質(zhì)有無纖維化病理變化診斷為急性間質(zhì)性腎炎或亞急性間質(zhì)性腎炎。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)參考改善全球腎臟病預(yù)后組織的AKI診斷標(biāo)準(zhǔn)：血肌酐在48 h內(nèi)增加≥0.3 mg/dl(≥26.5 μmol/l)；或血肌酐在7 d內(nèi)增加至≥1.5倍基線水平；或尿量<0.5 ml/(kg·h)，持續(xù)6 h[3]。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，非正態(tài)分布計量資料以M(Q25，Q75)表示，組間比較用秩和檢驗，計數(shù)資料以病例數(shù)(百分率)表示。

2 結(jié)果

2.1 老年AKI患者的一般資料

符合入選標(biāo)準(zhǔn)的老年AKI患者共121例，其中男性患者65例(占53.7%)，女性患者56例(占46.3%)，男女比例為1.16∶1；中位年齡為65(62，69)歲；病理檢查結(jié)果：121例老年AKI患者在住院期間均行腎活檢，病理檢查結(jié)果為急性間質(zhì)性腎炎的有37例(占30.6%)，亞急性間質(zhì)性腎炎84例(占69.4%)；入院時中位血肌酐水平為216.0(156.5～323.4) μmol/L。

2.2 老年AKI患者的基礎(chǔ)疾病

121例老年AKI患者的基礎(chǔ)疾病方面，既往高血壓103例(占85.1%)，糖尿病44例(占36.4%)，腎病綜合征38例(占31.4%)，高脂血癥25例(占20.7%)，CKD 31例(占25.6%)。

2.3 老年AKI患者近3個月內(nèi)口服藥物情況

121例老年AKI患者近3個月內(nèi)使用的口服藥物涉及9大類：(1)抗高血壓藥，如硝苯地平(控釋制劑)、非洛地平、卡托普利、替米沙坦和厄貝沙坦等；(2)抗糖尿病藥，如二甲雙胍、阿卡波糖、瑞格列奈和利格列汀等；(3)調(diào)節(jié)血脂藥，如阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀、阿昔莫司和依折麥布等；(4)利尿劑，如托拉塞米、呋塞米和螺內(nèi)酯等；(5)中藥(包括中成藥、中藥湯劑)，如通脈顆粒、小柴胡顆粒和人參健脾丸等；(6)抗凝血藥或抗血小板藥，如阿司匹林、利伐沙班和雙嘧達(dá)莫等；(7)降尿酸藥，如苯溴馬隆、非布司他等；(8)胃腸道用藥，如泮托拉唑、奧美拉唑等；(9)其他，如甲氨蝶呤、依帕司他等，見圖1。

圖1 121例老年AKI患者近3個月內(nèi)口服藥物情況[例(%)]Fig 1 Oral medication in 121 elderly patients with AKI in recent 3 months[cases (%)]

2.4 老年AKI患者近3個月內(nèi)口服藥物種類數(shù)

121例老年AKI患者中，近3個月內(nèi)服用1類藥物的有21例(占17.4%)，服用2類藥物的有49例(占40.5%)，服用3類藥物的有23例(占19.0%)，服用4類藥物的有19例(占15.7%)，服用5類藥物的有7例(占5.8%)，服用6類藥物的有2例(占1.7%)；中位用藥種類數(shù)為2(2，3)類，其中男性患者中位用藥種類數(shù)為3(2，4)類，高于女性患者的中位用藥種類數(shù)為[2(2，3)類]。可見，近3個月內(nèi)服用2類及以上藥物人群占比達(dá)82.6%，遠(yuǎn)高于僅服用1類藥物人群(17.4%)。近3個月內(nèi)服用不同種類數(shù)藥物的老年AKI患者入院時血肌酐水平無明顯差異，見表1。通過統(tǒng)計學(xué)分析年齡與服藥種類數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)≥60歲的老年AKI患者服藥種類數(shù)并沒有隨著年齡的增長而增多。

表1 近3個月內(nèi)服用不同種類數(shù)藥物的老年AKI患者入院時血肌酐水平Tab 1 Median serum creatinine level of elderly patients with AKI admitted with different types of drugs in recent 3 months

3 討論

AKI是全世界所面臨的公共健康問題，每年約有1 300萬人發(fā)生AKI，其中85%在發(fā)展中國家，該病致死率高，每年約造成170萬人死亡[4]。AKI是一組復(fù)雜的疾病，其特征是短時間內(nèi)腎小球濾過率突然降低，表現(xiàn)為血清肌酐濃度升高或少尿等，并可引起一系列危及生命的并發(fā)癥，如容量超負(fù)荷、電解質(zhì)紊亂和尿毒癥等[5-6]。調(diào)查結(jié)果顯示，AKI在住院患者中的發(fā)病率約為10%～15%[7]，而在重癥監(jiān)護(hù)室患者中的發(fā)病率達(dá)到50%及以上[8]。AKI與超額住院費用、住院時間延長有關(guān)，AKI造成的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)值得醫(yī)師和醫(yī)院更多關(guān)注，以便加強(qiáng)預(yù)防并制定新的診療策略[9]。

3.1 常用口服藥物與AKI

本研究中，103例老年AKI患者(占85.1%)在發(fā)生AKI近3個月內(nèi)使用了抗高血壓藥。老年高血壓患者常同時口服多種抗高血壓藥，最常見的為血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻斷劑和鈣通道阻滯劑等，前2類藥物對出球小動脈的擴(kuò)張作用大于入球小動脈，是AKI的危險因素之一[10]。對于有高心血管風(fēng)險的老年高血壓患者，多種藥物聯(lián)合降壓的強(qiáng)化治療，可獨立增加老年AKI的風(fēng)險[11]。一項關(guān)于德國療養(yǎng)院居民中抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensin system，RAS)藥物使用情況的研究結(jié)果顯示，RAS阻斷會增加糖尿病和CKD患者發(fā)生AKI的風(fēng)險[12]。利尿劑在老年人群中的使用率也較高，老年人由于心腎等原因?qū)е滤[，大多數(shù)患者會使用利尿劑。本研究中，有25例老年AKI患者(占20.7%)使用了利尿劑。利尿劑會引起低血容量，從而導(dǎo)致腎臟灌注不足，是導(dǎo)致AKI的原因之一[13]。有病例對照研究結(jié)果顯示，聯(lián)合應(yīng)用利尿劑是住院患者發(fā)生藥物性AKI的危險因素[14]。且利尿劑的使用會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)和RAS，導(dǎo)致周圍血管阻力增加，最終造成腎灌注不足而致AKI[15]。對于老年患者，心血管風(fēng)險高，血脂水平高，常需服用調(diào)節(jié)血脂藥。本研究中，有25例老年AKI患者(占20.7%)使用了調(diào)節(jié)血脂藥，大多為他汀類藥物，而他汀類藥物的使用會增加AKI風(fēng)險[16]。苯溴馬隆為一種常用的降尿酸藥，有病例報告稱苯溴馬隆的使用與藥物誘導(dǎo)的AKI相關(guān)[17]。本研究中，有9例老年AKI患者(占7.4%)使用了降尿酸藥，其中4例(占3.3%)使用了苯溴馬隆。利伐沙班是一種新型口服抗凝血藥，本研究中有20例老年AKI患者(占16.5%)使用了抗凝血藥或抗血小板藥，其中包括利伐沙班。有病例報告指出，使用利伐沙班抗凝治療與AKI有關(guān)[18]。胃腸道用藥也可能是AKI的危險因素，本研究中有3例老年AKI患者(占2.5%)使用了胃腸道用藥。關(guān)于質(zhì)子泵抑制劑在兒童中的使用研究結(jié)果顯示，該類藥物增加了醫(yī)院獲得性AKI的發(fā)生風(fēng)險[19]。還有關(guān)于非典型抗精神病藥與老年人AKI有關(guān)的報道[20]。本研究中，有3例老年AKI患者(占2.5%)近3個月內(nèi)服用了抗精神病藥。

3.2 服藥種類數(shù)與AKI

單一藥物引起AKI的風(fēng)險較小，但多種藥物同時服用會增加AKI的風(fēng)險，尤其是對于老年患者。本研究中，同時服用2類及以上藥物的老年患者占比達(dá)82.6%。一項關(guān)于藥物所致AKI的研究結(jié)果顯示，66%的老年AKI患者同時服用2種或2種以上的藥物[21]。本研究中，同時服用2類及以上心血管系統(tǒng)用藥的患者有40例，占比達(dá)33.1%。有關(guān)老年患者多種心血管系統(tǒng)用藥聯(lián)合應(yīng)用與AKI風(fēng)險關(guān)系的研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，同時服用至少2種心血管系統(tǒng)用藥(如抗高血壓藥、抗心律失常藥、利尿劑、血小板聚集抑制劑以及調(diào)節(jié)血脂藥等其中至少2種)與AKI風(fēng)險增加顯著相關(guān)[22]。通過分析年齡與服藥種類數(shù)的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)≥60歲的老年AKI患者服藥種類數(shù)并沒有隨著年齡的增長而增多。從表1可以看出，本研究中老年AKI患者入院時血肌酐水平并沒有隨著用藥種類數(shù)增多而升高，說明大多數(shù)常用藥是安全的，某些常用藥會引起腎功能損傷，這需要更多的研究來驗證。并且已有研究報道，服藥種類數(shù)是AKI獨立相關(guān)的危險因素，與藥物的腎毒性無關(guān)[23]。這可能是因為老年人?？诜喾N藥物，雖然沒有腎毒性，但大多數(shù)藥物需要經(jīng)過腎臟代謝，增加了腎臟負(fù)擔(dān)從而導(dǎo)致腎功能降低。

3.3 基礎(chǔ)疾病與AKI

高血壓是老年人常見的慢性病，本研究中既往患有高血壓的老年AKI患者有103例(占85.1%)。長期高血壓可對腎臟造成一系列的損害，可表現(xiàn)為腎動脈及腎小球小動脈內(nèi)膜增厚和管腔狹窄、腎小球硬化、腎間質(zhì)纖維化和腎小管萎縮。本研究中，有44例老年AKI患者(占36.4%)既往患有糖尿病。糖尿病影響全球幾億人，可致全身多器官損害，尤其是腎臟。目前，糖尿病患者發(fā)生AKI的機(jī)制研究較少，糖尿病患者中，Toll樣受體與糖尿病引起的急性心肌梗死后AKI有關(guān)；糖尿病也可通過增加涉及腫瘤壞死因子α介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)而增加AKI的易感性；也有動物實驗報道，糖尿病可增加AKI的易感性[24-25]。本研究中，有38例老年AKI患者(占31.4%)既往患有腎病綜合征。腎病綜合征引起AKI是多因素的，可繼發(fā)于血管內(nèi)容量耗竭、急性腎小管壞死、間質(zhì)性腎炎和感染等，約20%～30%的腎病綜合征患者腎功能會有中度改變[26]。一項單中心研究對119例患有AKI的腎病綜合征患者進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)56%的腎病綜合征患者發(fā)生AKI由感染誘發(fā)[27]。此外，腎病綜合征患者血白蛋白水平降低，而大多數(shù)藥物發(fā)揮作用需與血白蛋白結(jié)合，如果在血白蛋白減少的同時，患者還使用了多種藥物，就會增加AKI風(fēng)險。本研究中，既往患有CKD的老年AKI患者有31例(占25.6%)。AKI與CKD相互聯(lián)系，且在CKD基礎(chǔ)上發(fā)生的AKI一般較為嚴(yán)重且難以恢復(fù)，腎臟在分子和組織水平的變化可能導(dǎo)致CKD患者的AKI易感性增加[28]。本研究中，既往患有高脂血癥的老年AKI患者有25例(占20.7%)。高膽固醇血癥可致腎臟血管顯著收縮，從而致腎小球濾過率降低，這可能增加AKI發(fā)生風(fēng)險。高甘油三酯血癥也是急性胰腺炎患者早期AKI的獨立危險因素，通過增加氧化應(yīng)激而增加AKI的風(fēng)險[29]。藥物不是老年AKI的唯一危險因素，年齡>60歲和有高血壓、CKD、糖尿病及血管疾病等病史都是可能的危險因素[15，30]。因此，以上常見基礎(chǔ)疾病會增加AKI的發(fā)生風(fēng)險。

從本研究中可以發(fā)現(xiàn)，老年人常同時患有多種疾病，服藥種類較多且復(fù)雜，如同時服用多種抗高血壓藥、抗糖尿病藥等。本研究將老年AKI患者近3個月內(nèi)的用藥分為9大類，均為老年人常用藥物，并且除外通常認(rèn)為有腎毒性的抗菌藥物、解熱鎮(zhèn)痛藥等[31-32]，發(fā)現(xiàn)121例老年AKI患者中近3個月內(nèi)服用2類及以上藥物者占比達(dá)82.6%，遠(yuǎn)高于僅服用1類藥物者的17.4%。大多數(shù)老年AKI患者同時服用抗高血壓藥、抗糖尿病藥、調(diào)節(jié)血脂藥、降尿酸藥和利尿劑等老年人常用藥，這些藥物雖未被證實有腎毒性，但當(dāng)其聯(lián)合應(yīng)用時可能增加AKI發(fā)生風(fēng)險。一旦老年人發(fā)生AKI，其可能需要更多藥物來治療各種并發(fā)癥，這可能會使腎功能進(jìn)一步惡化[33]。

綜上所述，老年人是藥物相關(guān)AKI的高危人群，雖然其使用的藥物多為常用口服藥物，但聯(lián)合用藥有發(fā)生AKI的風(fēng)險，因此，用藥期間應(yīng)注意監(jiān)測腎功能改變。本研究可為臨床預(yù)防老年AKI提供參考依據(jù)，老年人易合并多種基礎(chǔ)疾病，需服用多種常見藥物，多種慢性病且聯(lián)合應(yīng)用多種藥物更易導(dǎo)致AKI，應(yīng)關(guān)注老年患者的腎功能，以便及時調(diào)整治療方案，早期識別危險因素，及時干預(yù)，避免過多用藥，降低老年AKI風(fēng)險。