張嶸，何地芹，劉紅娟，桂昕

(中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九○一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，安徽合肥 230031)

腦出血是較為常見的腦血管病，發(fā)病兇險(xiǎn)，病情變化快，致死率及致殘率高[1]。由于腦出血常引起肢體功能障礙，患者長期臥床易并發(fā)下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)形成，不僅影響肢體功能的恢復(fù)，還有引起肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)[2]。因此，積極預(yù)防和治療下肢DVT，對于患者的病情恢復(fù)極為重要。對于易發(fā)DVT的高危腦出血患者(排除凝血功能障礙所致的腦出血)，血腫穩(wěn)定后可考慮在發(fā)病后1～4 d皮下注射小劑量低分子肝素或普通肝素預(yù)防DVT[3，4]。但是，對于已合并下肢DVT的腦出血患者，溶栓治療是禁忌證，而如何進(jìn)行抗凝治療，《中國腦出血診治指南(2019)》(以下簡稱“指南”)中并未提及。合并下肢DVT的腦出血患者進(jìn)行抗凝治療是否會(huì)增加出血風(fēng)險(xiǎn)，目前也少見報(bào)道，臨床尚存有疑慮。本科自2017年1月開始采用低分子肝素鈉抗凝治療腦出血急性期合并DVT，取得了較好的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月～2020年12月本院收治的70例腦出血合并下肢DVT患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組各35例，兩組患者的性別、年齡、合并癥、腦出血發(fā)病時(shí)間和GCS評分等基線資料比較，均無明顯差異(P>0.05)，見表1。所有入組患者均簽署知情同意書，本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)體格檢查、頭顱CT檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查，確診為性腦出血；(2)符合2017年中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科分會(huì)的《深靜脈血栓形成的診斷和治療指南(第三版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，確診為下肢深靜脈血栓形成。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性腦出血，如顱內(nèi)動(dòng)脈瘤、煙霧病、凝血功能障礙、血液系統(tǒng)疾病、上消化道出血；嚴(yán)重心、肝、腎疾病，以及惡性腫瘤。

1.2 治療方法

首先證實(shí)無活動(dòng)性出血(顱內(nèi)及其他部位)，根據(jù)《指南》的治療標(biāo)準(zhǔn)，所有患者腦出血均給予相應(yīng)對癥治療。針對下肢DVT，對照組給予抬高患肢20～30°，25%硫酸鎂注射液外敷，共治療2周。治療組在此基礎(chǔ)上，予以低分子肝素鈉(國藥準(zhǔn)字H20056846，深圳市天道醫(yī)藥有限公司)5000 U皮下注射，1次/d，連用14 d。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)分別于治療前、治療后第5～7天和第12～14天檢測兩組患者的血清中凝血酶原時(shí)間(prothrombin time,PT)、活化部分凝血酶原時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)、纖維蛋白原(fibrinogen,FIB)以及D-二聚體的水平。(2) 分別于治療前后對血液流變學(xué)指標(biāo)(血漿粘度、全血粘度、紅細(xì)胞壓積)的水平進(jìn)行比較。 (3)效果評判標(biāo)準(zhǔn)：對患者治療后的下肢靜脈血栓進(jìn)行評估。①痊愈：患肢腫脹消失，皮膚溫度正常，血管彩超顯示下肢靜脈血流通暢，無明顯充盈缺損；②好轉(zhuǎn)：患肢輕度凹陷性腫脹，與健側(cè)肢體周徑相差<3.0，皮膚溫度較前降低，血管彩超顯示下肢靜脈血流部分管腔較前通暢，側(cè)支循環(huán)形成；③無效：患肢腫脹明顯，皮膚發(fā)亮，軟組織張力高，皮膚發(fā)紅，溫度高，可見淺靜脈擴(kuò)張，血管彩超顯示管腔透聲差、血流不暢[5]。 (4)預(yù)后不良事件：包括出血事件(顱內(nèi)出血、皮下出血、眼底出血、消化道出血、鼻腔及口腔黏膜出血)，以及肺栓塞。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包處理，其中計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料的組間比較采用x2檢驗(yàn)，等級資料采用秩和檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 凝血指標(biāo)及D-二聚體比較

本研究過程中，無一例患者中途退出或脫落，無一例剔除。兩組患者治療前的PT、APTT、FIB和D-二聚體水平均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。治療第1周、第2周，治療組患者PT、APTT均長于對照組，F(xiàn)IB和D-二聚體水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表 2。

表2 兩組患者治療前后的凝血指標(biāo)及D-二聚體水平比較

2.2 血漿粘度、全血粘度和紅細(xì)胞壓積水平比較

兩組患者治療前的血漿粘度、全血粘度和紅細(xì)胞壓積水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，治療組的血漿粘度、全血粘度、紅細(xì)胞壓積較治療前均顯著降低，且均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者治療前后血液流變學(xué)指標(biāo)比較

2.3 總有效率比較

治療組總有效率為97.14%，對照組為74.29%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者下肢靜脈血栓療效比較[n(%)]

2.5 并發(fā)癥比較

兩組患者均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血及其他部位出血。治療組未出現(xiàn)肺栓塞，對照組中有3例出現(xiàn)肺栓塞，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(校正x2=1.393，P=0.238)。

3 討論

《指南》中提出，對極易并發(fā)深靜脈血栓的高?；颊?，顱內(nèi)血腫穩(wěn)定后可考慮皮下注射小劑量低分子肝素或普通肝素預(yù)防DVT形成。但由于腦出血和下肢靜脈血栓形成均是極其危脅生命的疾病，二者在治療上又存在相互矛盾，使用抗凝藥物治療存在潛在風(fēng)險(xiǎn)性，故不易被患者家屬所接受，臨床醫(yī)生也更為謹(jǐn)慎。因此，關(guān)于腦出血急性期合并下肢靜脈血栓形成的研究資料較少。本研究探討了低分子肝素鈉在治療腦出血急性期合并下肢靜脈血栓形成中抗凝治療的安全性和有效性，對于臨床治療方案的選擇具有一定參考價(jià)值。

抗凝是下肢靜脈血栓形成的首選治療，其中低分子肝素能刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放組織因子凝血途徑抑制物和纖溶酶原活化物，對血栓形成有抑制作用，同時(shí)引起出血的可能性小，安全性高[4,5]。薈萃分析指出，低分子肝素可有效預(yù)防損傷后暫時(shí)性下肢制動(dòng)患者的靜脈血栓形成[6]。本研究納入的高血壓腦出血患者均合并下肢靜脈血栓，血液存在高凝狀態(tài)。經(jīng)過治療后，治療組患者與對照組相比，其PT、APTT時(shí)間明顯延長，而FIB和D-二聚體水平顯著降低，提示低分子肝素鈉能有效改善患者凝血功能，減少血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。此結(jié)果與董美娟等[7]的發(fā)現(xiàn)部分相似。相關(guān)研究指出，低分子肝素鈉可通過改善抗凝血酶Ⅲ的活性，從而抑制凝血酶的活化作用[7]。本研究表明：治療組與對照組相比，其血漿粘度、全血粘度和紅細(xì)胞壓積水平均下降，有效改善了機(jī)體的高凝狀態(tài)。此結(jié)果與之前報(bào)道的結(jié)果一致[8,9]。在療效方面，低分子肝素鈉組患者的總有效率達(dá)到97.14%，明顯優(yōu)于對照組的74.29%(P<0.05)，提示低分子肝素鈉治療下肢靜脈血栓具有良好的效果。

在合并下肢DVT的腦出血急性期患者中，雖然抗凝治療存在一定風(fēng)險(xiǎn)性，但有研究證實(shí)，顱內(nèi)血腫擴(kuò)大多發(fā)生在腦出血6 h內(nèi)，少數(shù)在6～24 h，超過24 h幾乎不出現(xiàn)血腫擴(kuò)大。本研究結(jié)果表明，在腦出血5～7 h給予低分子肝素鈉抗凝治療，未發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)出血加重及其他部位出血，提示低分子肝素鈉在治療腦出血急性期合并下肢靜脈血栓形成患者的抗凝治療中，臨床應(yīng)用安全可靠。

綜上所述，高血壓腦出血急性期合并下肢靜脈血栓形成患者給予低分子肝素鈉抗凝治療，可有效改善血液高凝狀態(tài)，減輕下肢腫脹等臨床癥狀，減少肺栓塞發(fā)生，同時(shí)未增加出血風(fēng)險(xiǎn)，具有良好的療效與安全性。