王玲玲，胡流芳，張曉東，周 剛，周躍華

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局 藥品審評(píng)中心，北京 100022

自1985年《新藥審批管理辦法》頒布以來(lái)，中藥新藥的注冊(cè)相關(guān)管理法規(guī)歷經(jīng)多次修訂。2002年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局頒布《藥品注冊(cè)管理辦法》（試行）（局令第35 號(hào)）。2005年《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第17 號(hào)）正式實(shí)施。2007年國(guó)家藥品監(jiān)督管理局再次修訂《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28 號(hào)）。2020年國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局頒布《藥品注冊(cè)管理辦法》（市場(chǎng)監(jiān)督總局令第27 號(hào)）[1]，中藥注冊(cè)分類調(diào)整為新的4 分類法。2020年9月27日，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求》（2020年第68號(hào)通告）[2]，對(duì)中藥注冊(cè)分類進(jìn)一步細(xì)化，明確了申報(bào)資料要求，于2021年1月1日起正式實(shí)施。

《藥品注冊(cè)管理辦法》從2005年正式實(shí)施至2020年再次修訂，中藥新藥的注冊(cè)分類基本一致。對(duì)2005—2020年申請(qǐng)的中藥新藥的研發(fā)及審評(píng)審批情況進(jìn)行分析，對(duì)今后中藥新藥的研究與評(píng)價(jià)具有重要的參考價(jià)值。本文較系統(tǒng)地回顧了2005—2020年中藥新藥臨床試驗(yàn)（investigational new drug，IND）申請(qǐng)及審評(píng)審批情況，以期為今后中藥新藥的研發(fā)提供參考。

1 數(shù)據(jù)來(lái)源與研究方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心（center for drug evaluation，CDE）審評(píng)數(shù)據(jù)庫(kù)。

1.2 數(shù)據(jù)范圍

本文選取同時(shí)符合以下條件的品種為分析對(duì)象：（1）由國(guó)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)提出的IND 申請(qǐng)（不含進(jìn)口植物藥及按進(jìn)口藥管理的品種）；（2）CDE 接受申報(bào)資料的時(shí)間為2005年5月1日—2020年12月31日；（3）已完成審評(píng)，有明確審評(píng)結(jié)論并已報(bào)送國(guó)家藥品監(jiān)督管理局；（4）注冊(cè)分類為1～6 類的中藥新藥；2020年7月1日—2020年12月31日為中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求的過(guò)渡期，這段時(shí)間申請(qǐng)的品種按原中藥注冊(cè)分類進(jìn)行歸納。此外，根據(jù)“一個(gè)受理號(hào)對(duì)應(yīng)一個(gè)新藥制劑品種”的原則對(duì)上述IND 申請(qǐng)的受理號(hào)進(jìn)行刪減，具體情形為：（1）同一品種同時(shí)申請(qǐng)多個(gè)規(guī)格的，按1 個(gè)品種計(jì)；（2）考慮到有效部位、有效成分、新藥材、新藥用部位等原料藥不直接用于臨床，故僅對(duì)制劑進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，原料藥不計(jì)算在內(nèi)；（3）正在審評(píng)、未經(jīng)審評(píng)而撤回等未完成審評(píng)的品種不計(jì)算在內(nèi)。

1.3 數(shù)據(jù)處理

采用Microsoft Excel 2016 處理數(shù)據(jù)。

2 中藥新藥IND 申請(qǐng)及審評(píng)審批情況

2.1 申請(qǐng)品種數(shù)量

2005—2020年，CDE 共受理的中藥1～6 類IND 注冊(cè)申請(qǐng)的制劑品種數(shù)共1096 個(gè)，按CDE 承辦年份進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，見(jiàn)表1。由表1 可知，2005—2007年中藥新藥IND 申請(qǐng)數(shù)量較多。2008—2015年申請(qǐng)數(shù)量相對(duì)穩(wěn)定，在一定范圍內(nèi)波動(dòng)。2016年后申請(qǐng)數(shù)相對(duì)較少。

表1 2005—2020年申請(qǐng)IND 的中藥新藥制劑的受理情況Table 1 Acceptance of new Chinese medicine preparations applying for IND from 2005 to 2020

2018年7月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了《關(guān)于調(diào)整藥物臨床試驗(yàn)審評(píng)審批程序的公告》（2018年第50 號(hào)）[3]，要求申請(qǐng)人在提出新藥首次藥物臨床試驗(yàn)申請(qǐng)之前，應(yīng)向CDE 提出溝通交流會(huì)的申請(qǐng)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，2018—2020年已開(kāi)展中藥新藥臨床前（pre-IND）的品種數(shù)分別為9、40、41 個(gè)。已召開(kāi)pre-IND 溝通交流會(huì)但未申報(bào)的品種有望在進(jìn)一步研究后正式提出IND 申請(qǐng)。此外，2021年1月1日—2021年4月30日，CDE 已承辦中藥1 類創(chuàng)新藥IND 申請(qǐng)品種數(shù)為13 個(gè)（以制劑受理號(hào)計(jì)）。

2.2 審評(píng)結(jié)論情況

選擇完成藥品技術(shù)審評(píng)后送國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的時(shí)間為結(jié)束審評(píng)的時(shí)間點(diǎn)，對(duì)2005—2020年申請(qǐng)IND 的1096 個(gè)中藥新藥制劑的審評(píng)結(jié)論進(jìn)行了分析（批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)）。批準(zhǔn)率＝某年申請(qǐng)IND的中藥新藥制劑中獲批的品種數(shù)/同年申請(qǐng)IND 的中藥新藥制劑的品種總數(shù)（以CDE 承辦年份計(jì)）。由于各種情況，已審結(jié)品種的審評(píng)結(jié)論有多種表達(dá)形式，將退審、不批準(zhǔn)、各種原因終止審評(píng)（不含未經(jīng)審評(píng)而撤回的品種）的品種按不批準(zhǔn)處理。2020年實(shí)施默示許可制度后，獲得臨床試驗(yàn)通知書(shū)的品種歸入批準(zhǔn)臨床，暫停臨床試驗(yàn)的品種按不批準(zhǔn)處理。

從圖1 可以看出，2005—2015年IND 申請(qǐng)的中藥新藥制劑的批準(zhǔn)率相對(duì)穩(wěn)定，2016年后明顯提高。

圖1 2005—2020年申請(qǐng)IND 的中藥新藥制劑的審評(píng)結(jié)論情況(時(shí)間為CDE 承辦年份)Fig.1 Review conclusions of new Chinese medicine preparations applying for IND from 2005 to 2020(time of CDE acceptance)

2.3 注冊(cè)分類

2005年《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第17 號(hào)）[4]與2007年《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28 號(hào)）[5]在中藥新藥的注冊(cè)分類方面基本一致。1 類：未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分及其制劑。2 類：新發(fā)現(xiàn)的藥材及其制劑。3 類：新的中藥材代用品。4 類：藥材新的藥用部位及其制劑。5 類：未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效部位及其制劑。6 類：未在國(guó)內(nèi)上市銷(xiāo)售的中藥、天然藥物復(fù)方制劑。批準(zhǔn)率＝某注冊(cè)分類批準(zhǔn)品種數(shù)/某注冊(cè)分類品種（批準(zhǔn)＋不批準(zhǔn)）總數(shù)。2005—2020年申請(qǐng)IND 中藥新藥制劑的注冊(cè)分類及審評(píng)結(jié)論情況見(jiàn)表2。

表2 2005—2020年申請(qǐng)IND 的中藥新藥制劑的注冊(cè)分類與審評(píng)結(jié)論情況Table 2 Registration classification and review conclusions of new Chinese medicine preparations applying for IND from 2005 to 2020

由表2 可知，中藥6 類申報(bào)量最多，申報(bào)量約占申請(qǐng)IND 中藥新藥制劑總量81.66%，其批準(zhǔn)率為58.77%，相對(duì)較高。中藥5 類，申報(bào)量較多，但批準(zhǔn)率較低，僅為25.00%。數(shù)據(jù)顯示，中藥5 類新藥的研發(fā)難度與研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較大。

2.4 治療領(lǐng)域

2005—2020年申請(qǐng)IND 中藥新藥制劑的不同治療領(lǐng)域及審批情況見(jiàn)圖2。按注冊(cè)申請(qǐng)的功能主治進(jìn)行分類統(tǒng)計(jì)，同品種中涉及多個(gè)適應(yīng)癥的以最主要的適應(yīng)癥為準(zhǔn)。適應(yīng)癥分為16 類：（1）呼吸類，主要涉及上呼吸道感染、肺相關(guān)疾病（如肺結(jié)核、肺炎等）、支氣管炎、支氣管哮喘等呼吸系統(tǒng)疾病；（2）消化類，主要涉及胃、肝、腸、膽等相關(guān)的消化系統(tǒng)疾病；（3）精神神經(jīng)類，如中風(fēng)、抑郁癥、焦慮、失眠、癡呆、多動(dòng)癥等；（4）婦科類，主要與女性相關(guān)的疾病，如子宮及附件疾病、絕經(jīng)期綜合征、陰道炎、盆腔炎、乳腺增生、不孕癥等；（5）心血管類，主要與心臟、血管相關(guān)的疾病，如高血壓、冠心病、心絞痛、心肌炎等；（6）五官類，主要與耳、鼻、喉、口、眼相關(guān)的疾病，如中耳炎、鼻出血、咽炎、口腔潰瘍、牙周炎、干眼癥等；（7）骨科類，主要與骨骼相關(guān)的疾病，如肩周炎、腰椎間盤(pán)突出、頸椎病、軟組織損傷、股骨頭壞死、絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松等；（8）腫瘤類，如肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌、食管癌等；（9）內(nèi)分泌類，主要涉及糖尿病、甲亢、代謝異常綜合征、內(nèi)分泌失調(diào)等；（10）風(fēng)濕免疫類，主要為風(fēng)濕、類風(fēng)濕；（11）泌尿生殖類，主要涉及前列腺疾病、尿路感染、少精子癥、陽(yáng)痿、滑精、早泄等；（12）皮膚類，主要涉及皮膚疾病，如濕疹、白癜風(fēng)、黃褐斑、扁平疣、銀屑病、蕁麻疹、生殖器皰疹、尖銳濕疣等；（13）外科類，主要涉及痔瘡、肛裂、燙/燒傷、跌打損傷、傷口感染等；（14）腎病類，主要與腎臟相關(guān)疾病，如腎功能衰竭、腎盂腎炎、糖尿病腎病、尿毒癥等；（15）艾滋病類，主要為治療艾滋病用藥；（16）其他，為疼痛、中毒、血液病等難以歸類的5 個(gè)品種，因申報(bào)量較少而未在圖2 中呈現(xiàn)。批準(zhǔn)率＝某治療領(lǐng)域批準(zhǔn)品種數(shù)/某治療領(lǐng)域品種（批準(zhǔn)＋不批準(zhǔn)）總數(shù)。

圖2 2005—2020年申請(qǐng)IND 的中藥新藥制劑的的治療領(lǐng)域分布情況Fig.2 Distribution of therapeutic areas of new Chinese medicine preparations applying for IND from 2005 to 2020

從圖2 可知，中藥IND 申請(qǐng)品種的適應(yīng)癥相對(duì)集中，62%品種集中在呼吸、消化、精神神經(jīng)、婦科、心血管5 個(gè)方面，其他治療領(lǐng)域的申報(bào)量相對(duì)較少。其中，呼吸系統(tǒng)的申報(bào)量最高，有153 個(gè)品種；其次為消化系統(tǒng)151 個(gè)；第3 為精神神經(jīng)用藥134 個(gè)。皮膚、外科、腎臟病、艾滋病等方面的申報(bào)量較少，僅占8.39%。

從批準(zhǔn)率分析，批準(zhǔn)率大于60%治療領(lǐng)域有呼吸、風(fēng)濕免疫、腎臟病。批準(zhǔn)率較低的治療領(lǐng)域有腫瘤、內(nèi)分泌。腫瘤適應(yīng)癥的不批準(zhǔn)品種中有38.89%為中藥1 類和5 類，內(nèi)分泌適應(yīng)癥的不批準(zhǔn)品種中有31.37%為中藥1 類和5 類。

2.5 處方來(lái)源

將2005—2020年申請(qǐng)IND 中藥新藥制劑的處方來(lái)源分為11 類：（1）臨床經(jīng)驗(yàn)方，為醫(yī)生的臨床經(jīng)驗(yàn)方或醫(yī)院協(xié)定處方；（2）有效部位，新的有效部位制劑；（3）院內(nèi)制劑，按國(guó)家有關(guān)要求獲得院內(nèi)制劑批號(hào)的制劑；（4）古方化裁，在古代醫(yī)籍方劑的基礎(chǔ)上加減化裁而來(lái)的處方；（5）科研方，主要依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等研究結(jié)果確定的處方；（6）古代醫(yī)籍方，古代醫(yī)籍收載的方劑；（7）民間經(jīng)驗(yàn)方，來(lái)源于民間的處方；（8）有效成分，從植物、動(dòng)物、礦物等物質(zhì)中提取的有效成分；（9）家族傳承方，為家族幾代人傳承的處方；（10）二次開(kāi)發(fā)，主要為已上市中藥制劑、保健品、衛(wèi)消字號(hào)等產(chǎn)品二次開(kāi)發(fā)的品種；（11）其他，為未明確處方來(lái)源、新藥材及其制劑、新藥用部位及其制劑、藥材替代品等。對(duì)申請(qǐng)IND 中藥新藥制劑的處方來(lái)源前10 類的分類統(tǒng)計(jì)情況見(jiàn)圖3。批準(zhǔn)率＝某處方來(lái)源批準(zhǔn)品種數(shù)/某處方來(lái)源（批準(zhǔn)＋不批準(zhǔn)）總數(shù)。處方來(lái)源為第11 類“其他”的制劑共涉及42 個(gè)；其中，批準(zhǔn)品種21 個(gè)（17 個(gè)未明確處方來(lái)源，4 個(gè)品種為新藥材及其制劑、新藥用部位及其制劑及藥材替代）、不批準(zhǔn)品種21 個(gè)（18 個(gè)品種未明確處方來(lái)源，3 個(gè)品種為新藥材及其制劑、新藥用部位及其制劑及藥材替代）。

從圖3 可知，處方來(lái)源于臨床經(jīng)驗(yàn)方、有效部位、院內(nèi)制劑、古方化裁較多，占整體的74.08%。具有人用經(jīng)驗(yàn)的臨床經(jīng)驗(yàn)方、院內(nèi)制劑、古方化裁、家族傳承方的批準(zhǔn)率較高，均大于60%；而有效部位、科研方的批準(zhǔn)率相對(duì)較低，不高于40%。數(shù)據(jù)顯示，具有人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥研發(fā)成功率相對(duì)較高。

圖3 2005—2020年申請(qǐng)IND 的中藥新藥制劑的處方來(lái)源分布Fig.3 Distribution of prescription sources of new Chinese medicine preparations applying for IND from 2005 to 2020

2.6 劑型分布

2005—2020年申請(qǐng)IND 中藥新藥制劑的劑型分布情況見(jiàn)圖4。其中，涉及劑型種類有27 種。。批準(zhǔn)率＝某類劑型批準(zhǔn)品種數(shù)/某類劑型品種（批準(zhǔn)＋不批準(zhǔn)）總數(shù)。申報(bào)總量在5 個(gè)以下的劑型，有膏藥、糖漿劑、乳膏劑、鼻用制劑、洗劑、茶劑、灌腸劑等12 種，僅涉及25 個(gè)品種，未在圖4 中呈現(xiàn)。

由圖4 可知，申報(bào)數(shù)量較多的前5 種劑型分別為膠囊劑、顆粒劑、片劑、注射劑、丸劑，占IND品種的85.31%。其中，在批準(zhǔn)的IND 品種中以膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑數(shù)量較多，占批準(zhǔn)IND品種的82%。

圖4 2005—2020年申請(qǐng)IND 的中藥新藥制劑的劑型分布Fig.4 Distribution of dosage forms of new Chinese medicine preparations applying for IND from 2005 to 2020

從批準(zhǔn)率情況分析，顆粒劑、片劑的批準(zhǔn)率較高。注射劑、眼用制劑為高風(fēng)險(xiǎn)制劑，批準(zhǔn)率較低。中藥注射劑的批準(zhǔn)率最低，為8.89%。搽劑批準(zhǔn)率較低有其具體原因，5 個(gè)不批準(zhǔn)品種的原因?yàn)椋? 個(gè)品種存在非臨床安全性問(wèn)題、1 個(gè)立題依據(jù)不充分、1 個(gè)因補(bǔ)充資料超時(shí)不批準(zhǔn)。

2.7 地域分布

2005—2020年申請(qǐng)IND 中藥新藥制劑的申報(bào)單位所在省份的統(tǒng)計(jì)結(jié)果見(jiàn)表3。涉及多家申報(bào)單位的以排名第1 位的申報(bào)單位所在省份為準(zhǔn)。由表3 可知，申報(bào)單位所在地區(qū)共有30 個(gè)省、直轄市、自治區(qū)。在中藥新藥研發(fā)數(shù)量上，江蘇、北京、廣東居前3 名。

表3 2005—2020年申請(qǐng)IND 的中藥新藥制劑的申請(qǐng)單位的地域分布Table 3 Regional distribution of applicants for new Chinese medicine preparations applying for IND from 2005 to 2020

2.8 開(kāi)展臨床試驗(yàn)情況

為加強(qiáng)臨床試驗(yàn)期間新藥安全性監(jiān)管，保護(hù)受試者安全，2012年CDE 開(kāi)通了《藥物臨床試驗(yàn)登記和信息公示平臺(tái)》，要求凡獲國(guó)家藥品監(jiān)督管理局臨床試驗(yàn)批件并在我國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的，均應(yīng)在該平臺(tái)進(jìn)行登記與信息公示。截至2021年4月30日，2005—2020年申請(qǐng)IND 中藥新藥獲得批準(zhǔn)的588個(gè)制劑中，可查詢到319 個(gè)中藥新藥進(jìn)行了臨床試驗(yàn)登記（不包含已申請(qǐng)藥品上市許可的品種），見(jiàn)表4。

根據(jù)CDE 網(wǎng)站《藥物臨床試驗(yàn)登記填寫(xiě)指南》（V2.0 版）[6]，臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)中“試驗(yàn)狀態(tài)”為8 類，分別為進(jìn)行中、已完成、主動(dòng)暫停、主動(dòng)終止、IEC/IRB 暫停、責(zé)令暫停、IEC/IRB 終止、責(zé)令終止。在當(dāng)前中藥臨床試驗(yàn)登記品種中“試驗(yàn)狀態(tài)”主要涉及前3 類：（1）進(jìn)行中，包含尚未招募、招募中和招募完成3 種狀態(tài)（尚未招募：該臨床試驗(yàn)尚未開(kāi)始招募受試者，如正處于準(zhǔn)備階段或倫理委員會(huì)的審核階段，即尚未簽署首例知情同意書(shū)；招募中：該臨床試驗(yàn)已進(jìn)行，正在招募受試者，即已簽署首例知情同意書(shū)；招募完成：該臨床試驗(yàn)尚在進(jìn)行中，但已經(jīng)完成了全部預(yù)定受試者的招募過(guò)程）；（2）已完成，該臨床試驗(yàn)正常完成，按照臨床方案已經(jīng)完成計(jì)劃的試驗(yàn)數(shù)據(jù)的全部臨床收集工作，即最后一例受試者完成給藥和全部檢查，數(shù)據(jù)盲態(tài)審核啟動(dòng)前；（3）主動(dòng)暫停，指申請(qǐng)人由于某種原因主動(dòng)暫停了（可能再啟動(dòng)并繼續(xù)進(jìn)行）該臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。

從表4 可見(jiàn)，2005—2020年申請(qǐng)IND 中藥新藥獲得批準(zhǔn)品種中，臨床試驗(yàn)階段處于Ⅱ期有239個(gè)，在Ⅲ期有46 個(gè)。已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)及招募完成的有14 個(gè)，完成Ⅱ期臨床后正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)招募的有30 個(gè)。表中40 多個(gè)已完成或正在開(kāi)展Ⅲ期臨床試驗(yàn)的品種，有望在近年中提出藥品上市許可申請(qǐng)（new drug application，NDA）。

此外，588 個(gè)獲準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的中藥新藥中，可追溯到27 個(gè)品種申報(bào)NDA，其中包含了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布《關(guān)于藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查撤回注冊(cè)申請(qǐng)情況的公告》（2015年第201號(hào)）公告后撤回的14 個(gè)品種。14 個(gè)撤回的品種中，隨著研究的完善，截至2021年4月30日，已有3個(gè)品種在撤回后又重新申報(bào)了NDA，有1 個(gè)撤回品種在臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)重新登記了Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究。需要說(shuō)明的是，可能有部分品種在申報(bào)NDA 時(shí)變更了藥品名稱而無(wú)法溯源，實(shí)際申報(bào)NDA 品種數(shù)量可能大于可追溯數(shù)量。

3 分析與討論

3.1 申請(qǐng)品種

2005—2020年CDE 共受理1096 個(gè)申請(qǐng)IND的中藥新藥制劑。IND 申請(qǐng)的品種數(shù)可大致反映出當(dāng)年新藥研發(fā)者新藥研究的積極性。從2005—2007年受理的品種數(shù)看，中藥新藥研發(fā)的積極性相對(duì)較高。2008—2015年新藥研發(fā)總體平穩(wěn)，申請(qǐng)IND 的數(shù)量在一定范圍內(nèi)正常波動(dòng)。2015年，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于開(kāi)展藥物臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)自查核查工作的公告》（2015年第117 號(hào)）[7]后，大部分已完成臨床試驗(yàn)申請(qǐng)NDA 的品種撤回，中藥新藥研發(fā)者的信心受到影響，申請(qǐng)新藥IND 的數(shù)量減少，2019年申請(qǐng)數(shù)量達(dá)到低谷。

2018—2020年已完成pre-IND 溝通交流會(huì)的品種數(shù)明顯增加。如2019、2020年，雖然分別僅有14、15 個(gè)中藥新藥提出IND 申請(qǐng)，但有40、41 個(gè)品種召開(kāi)了pre-IND 溝通交流會(huì)，暫時(shí)未申請(qǐng)的品種有望在進(jìn)一步研究后正式申報(bào)。此外，2021年1月1日—2021年4月30日，CDE 已承辦中藥新藥IND 申請(qǐng)品種數(shù)為13 個(gè)。從上述情況分析，中藥新藥研發(fā)的積極性正在逐漸恢復(fù)。

申請(qǐng)IND 的中藥新藥制劑的品種數(shù)受多種因素的影響。政策方面有：藥品注冊(cè)法規(guī)、國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)、國(guó)家基本藥物、醫(yī)療改革、科技政策、產(chǎn)業(yè)政策等。技術(shù)方面有：中藥新藥研究相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則、申報(bào)資料要求、中藥新藥相關(guān)基礎(chǔ)研究、新藥試驗(yàn)研究所需技術(shù)條件、新藥相關(guān)研究的規(guī)范性要求，以及新思路、新方法、新技術(shù)、新設(shè)備帶來(lái)的機(jī)遇與挑戰(zhàn)等。市場(chǎng)方面有：相同適應(yīng)癥領(lǐng)域不同治療手段的競(jìng)爭(zhēng)、同類產(chǎn)品的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)情況、醫(yī)院控費(fèi)、西醫(yī)開(kāi)中藥的限制、招標(biāo)采購(gòu)、研發(fā)成本、研發(fā)周期、投資回報(bào)等。上述因素均可對(duì)中藥新藥的研發(fā)積極性產(chǎn)生影響。

3.2 審評(píng)結(jié)論

由于某年申請(qǐng)IND 中藥新藥制劑的審評(píng)結(jié)論一般會(huì)在后續(xù)若干年內(nèi)陸續(xù)產(chǎn)生，而同一年內(nèi)完成審評(píng)形成結(jié)論的品種主要是前幾年申請(qǐng)的品種。故直接以當(dāng)年批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)的品種數(shù)除以當(dāng)年申請(qǐng)品種總數(shù)得到的“當(dāng)年批準(zhǔn)率”或“當(dāng)年不批準(zhǔn)率”，難以準(zhǔn)確反映申請(qǐng)品種的實(shí)際審批情況。如2008年申請(qǐng)IND 的品種數(shù)為74 個(gè)，但I(xiàn)ND 審結(jié)品種數(shù)為301 個(gè)，按以上算法無(wú)法計(jì)算批準(zhǔn)率。本文跟蹤2005—2020年申請(qǐng)品種的最終審評(píng)結(jié)論，對(duì)每年申請(qǐng)品種中最終結(jié)論為批準(zhǔn)及不批準(zhǔn)的品種數(shù)進(jìn)行分析，可以相對(duì)準(zhǔn)確地反映出這15年中每年申請(qǐng)品種的批準(zhǔn)與不批準(zhǔn)的實(shí)際情況。審批結(jié)論可在一定程度上反映出新藥臨床前研究結(jié)束后，提出IND注冊(cè)申請(qǐng)時(shí)的研究狀況及后續(xù)補(bǔ)充資料是否符合相關(guān)指導(dǎo)原則要求的情況。

從批準(zhǔn)率的走勢(shì)看，整體上IND 品種的批準(zhǔn)率呈上升的趨勢(shì)。自2015年藥品審評(píng)審批制度改革以來(lái)，中藥新藥IND 品種批準(zhǔn)率顯著上升，2017年批準(zhǔn)率已經(jīng)達(dá)到了82.14%。2019—2020年IND 品種的批準(zhǔn)率高達(dá)100%，一定程度上反映出IND 申請(qǐng)改為默示許可帶來(lái)的影響。當(dāng)然，批準(zhǔn)率的提高并不意味著中藥研發(fā)水平的迅速提高或新藥審評(píng)技術(shù)要求的降低。2017年10月，中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳印發(fā)《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42 號(hào)）[8]要求加強(qiáng)臨床試驗(yàn)申請(qǐng)前及過(guò)程中與申請(qǐng)人的溝通交流，及時(shí)解決相關(guān)問(wèn)題。此后，新藥IND 申請(qǐng)前，要求申請(qǐng)人與CDE 進(jìn)行溝通交流，如研究中存在嚴(yán)重缺陷，可以待充分研究后再正式提出注冊(cè)申請(qǐng)。這樣可能使某些中藥新藥IND 申請(qǐng)的時(shí)間相對(duì)滯后，但經(jīng)過(guò)事先充分的溝通交流后再提出IND 申請(qǐng)的批準(zhǔn)率大幅度提高。此外，中藥新藥的評(píng)價(jià)根據(jù)研發(fā)規(guī)律進(jìn)行分階段要求，對(duì)IND 批準(zhǔn)率的提高也生產(chǎn)了積極的影響。

3.3 注冊(cè)分類

從2005—2020年申請(qǐng)IND 中藥新藥制劑的注冊(cè)分類看，6 類中藥新藥IND 申請(qǐng)的批準(zhǔn)率為58.77%，相對(duì)較高。此類品種大多有一定的人用經(jīng)驗(yàn)，研發(fā)者對(duì)于其臨床定位、臨床價(jià)值、藥品的安全性及有效性有一定認(rèn)識(shí)。5 類中藥新藥的批準(zhǔn)率相對(duì)較低，為25.00%。此類品種的人用經(jīng)驗(yàn)相對(duì)缺乏，臨床前大多通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)預(yù)測(cè)其安全性及有效性，從單一藥材中提取質(zhì)量分?jǐn)?shù)大于50%的有效部位，在工藝及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)方面的難度也相對(duì)較高。從2005—2020年中藥新藥IND 注冊(cè)申請(qǐng)的批準(zhǔn)情況看，不同注冊(cè)分類情形的批準(zhǔn)率與中藥的人用經(jīng)驗(yàn)大致成正比。新的“中藥注冊(cè)分類及申報(bào)資料要求”中，中藥按4 分類法。原來(lái)的新藥材、新的藥用部位、有效成分、有效部位、復(fù)方制劑等的注冊(cè)分類均納入創(chuàng)新藥的范疇。上述不同人用經(jīng)驗(yàn)背景與品種批準(zhǔn)率的相關(guān)性可能將延續(xù)。此外，從注冊(cè)分類看，2、3、4 類中藥IND 申請(qǐng)的數(shù)量均較少。新藥材、新藥用部位及藥材代用品的人用經(jīng)驗(yàn)較少，研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)及難度相對(duì)較大。

3.4 治療領(lǐng)域

中藥新藥IND 申請(qǐng)的臨床定位非常重要。對(duì)于擬研發(fā)中藥新藥，需要充分認(rèn)識(shí)在現(xiàn)有醫(yī)療手段干預(yù)的背景下，研發(fā)新藥的臨床定位、臨床價(jià)值、臨床優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。從不批準(zhǔn)的新藥IND 申請(qǐng)看，大多未充分考慮中藥的臨床優(yōu)勢(shì)或特點(diǎn)，臨床定位不夠清晰，臨床價(jià)值不夠明確。從2005—2020年不同適應(yīng)癥新藥IND 申請(qǐng)的批準(zhǔn)率看，用于腫瘤、內(nèi)分泌等適應(yīng)癥的新藥批準(zhǔn)率較低。腫瘤中藥新藥的研發(fā)，應(yīng)根據(jù)近年來(lái)中藥新藥治療惡性腫瘤的臨床優(yōu)勢(shì)與特點(diǎn)，以及現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療腫瘤的最新進(jìn)展，明確擬研發(fā)新藥在腫瘤治療中的臨床定位、具體適應(yīng)癥。如為腫瘤治療用藥，應(yīng)以生存期延長(zhǎng)和/或生活質(zhì)量的改善作為主要療效指標(biāo)，同時(shí)以瘤灶縮小或持續(xù)穩(wěn)定等為前提條件。生活質(zhì)量需要嚴(yán)格定義，如僅以生活質(zhì)量改善作為主要療效指標(biāo)，臨床試驗(yàn)至少需要安慰劑對(duì)照。腫瘤治療用藥還應(yīng)明確是否為單獨(dú)使用中藥治療，或中藥聯(lián)合化療、放療、靶向藥物等常規(guī)治療增加其臨床療效，或?yàn)槭中g(shù)、化療、放療、靶向藥物等常規(guī)治療后的中藥?kù)柟讨委熁蚓S持治療。如為腫瘤治療輔助用藥，應(yīng)在不影響原有常規(guī)治療方法（如手術(shù)、放療、化療等）療效的前提下，預(yù)防和/或減輕腫瘤治療所致的不良反應(yīng)的。如為改善腫瘤癥狀用藥應(yīng)以改善腫瘤相關(guān)的主要癥狀為療效指標(biāo)，包括癌性疼痛、癌性發(fā)熱、癌因性疲乏等。

3.5 處方來(lái)源

從本文的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)看，中藥新藥的處方來(lái)源為臨床經(jīng)驗(yàn)方、院內(nèi)制劑、古方化裁、家族傳承的IND批準(zhǔn)率較高。有效部位、科研方、有效成分的批準(zhǔn)率較低。前者往往已經(jīng)在臨床使用多年，積累了較豐富的人用經(jīng)驗(yàn)，在臨床適應(yīng)癥、適用人群選擇，產(chǎn)品的臨床優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)等方面有著較清晰的認(rèn)識(shí)，也體現(xiàn)了中藥新藥研發(fā)路徑為“臨床-實(shí)驗(yàn)室-臨床”的特點(diǎn)。后者一般缺乏人用經(jīng)驗(yàn)，更接近于天然藥物，其研發(fā)路徑也是“實(shí)驗(yàn)室-實(shí)驗(yàn)室-臨床”，與化學(xué)藥相似。對(duì)于后者而言，在新藥發(fā)現(xiàn)階段需要進(jìn)行較充分的基礎(chǔ)研究，并進(jìn)行系統(tǒng)的非臨床安全性、有效性研究，由于缺少相關(guān)人用經(jīng)驗(yàn)，此類藥物的研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)較高。

3.6 劑型分布

中藥新藥IND 申請(qǐng)最多的劑型是膠囊劑、顆粒劑、片劑，其中，顆粒劑批準(zhǔn)率最高。顆粒劑具有載藥量大、制備工藝簡(jiǎn)單等特點(diǎn)，是最適合于中藥復(fù)方制劑的劑型之一。膠囊劑、片劑雖然具有服用、攜帶方便等優(yōu)點(diǎn)，但因其載藥量較小，要求在工藝過(guò)程中盡可能多地去除雜質(zhì)，保留有效成分，工藝研究的難度相對(duì)較大。值得注意的是，90 個(gè)中藥注射劑IND 申請(qǐng)中僅批準(zhǔn)了8 個(gè)。與已上市中藥注射劑的銷(xiāo)售額較高，多年來(lái)居于我國(guó)醫(yī)院用藥（中藥）排名前列的現(xiàn)狀形成強(qiáng)烈反差。由于中藥注射劑與中醫(yī)傳統(tǒng)給藥途徑的差距較大，臨床風(fēng)險(xiǎn)較高，應(yīng)遵循“能口服不注射，能肌注不靜注”的原則，慎重開(kāi)發(fā)中藥注射劑。

3.7 地域分布

從中藥新藥IND 申請(qǐng)的地域分布看，2005—2020年申請(qǐng)數(shù)大于100 的有江蘇、北京，這兩地的優(yōu)勢(shì)是：整體科研力量較強(qiáng)、中醫(yī)臨床醫(yī)療水平較高，本土企業(yè)資本雄厚。申請(qǐng)數(shù)為50～100 個(gè)的有廣東、四川、陜西、山東、上海、吉林，這些地區(qū)在藥材資源、研發(fā)實(shí)力、醫(yī)療水平或產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)等某些方面具有一定優(yōu)勢(shì)。在其他地區(qū)中，新疆近些年新藥研發(fā)的數(shù)量上升較快，可能得益于地方政府的大力支持。中藥新藥的研發(fā)受到多方面因素的影響，其中，科研實(shí)力、產(chǎn)業(yè)基礎(chǔ)、臨床水平、政策支持、藥材資源等都是重要的影響因素。

3.8 開(kāi)展臨床試驗(yàn)情況

以往未見(jiàn)對(duì)批準(zhǔn)開(kāi)展臨床試驗(yàn)的中藥新藥后續(xù)是否開(kāi)展臨床試驗(yàn)進(jìn)行過(guò)跟蹤分析。從本文統(tǒng)計(jì)的結(jié)果看，2005—2020年獲批開(kāi)展臨床試驗(yàn)的588個(gè)中藥新藥制劑中，在臨床試驗(yàn)平臺(tái)登記開(kāi)展臨床試驗(yàn)的有319 個(gè)品種，可追溯已完成臨床試驗(yàn)申請(qǐng)新藥上市許可的27 個(gè)品種。

已登記開(kāi)展臨床試驗(yàn)的319 個(gè)品種中，處于Ⅱ期臨床試驗(yàn)的品種超過(guò)74.9%。已完成Ⅲ期臨床試驗(yàn)的10 個(gè)，完成招募的4 個(gè)，這14 個(gè)品種有可能在近期申請(qǐng)NDA。此外，還有48 個(gè)已完成Ⅱ期臨床試驗(yàn)或完成招募，30 個(gè)品種正在進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究，1 個(gè)品種在撤回后重新進(jìn)行了Ⅲ期臨床試驗(yàn)，這79 個(gè)新藥有望成為今后幾年中新的中藥新藥NDA 申請(qǐng)的主要來(lái)源。上述數(shù)據(jù)顯示，在中共中央國(guó)務(wù)院《關(guān)于促進(jìn)中醫(yī)藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的意見(jiàn)》[9]、國(guó)家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于鼓勵(lì)中藥傳承創(chuàng)新發(fā)展的實(shí)施意見(jiàn)》[10]等利好政策的持續(xù)激勵(lì)下，中藥新藥的研發(fā)積極性開(kāi)始恢復(fù)。

已開(kāi)展臨床試驗(yàn)的品種中，有47 個(gè)品種處于Ⅱa、Ⅱb、Ⅱc 的臨床試驗(yàn)中，對(duì)使用人群、劑量、療程等臨床方案相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行探索。表現(xiàn)出新藥研發(fā)者對(duì)新藥Ⅱ期臨床試驗(yàn)的重視程度有所提高，對(duì)臨床試驗(yàn)規(guī)律的認(rèn)識(shí)逐步加深，對(duì)探索性臨床試驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)意識(shí)有較大提升。

此外，Ⅱ期臨床試驗(yàn)暫停5 個(gè)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)暫停2 個(gè)。雖然放棄或暫停臨床試驗(yàn)的具體原因不明，但從一個(gè)側(cè)面反映出新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高。如IND 結(jié)果顯示其安全性或有效性不理想，及時(shí)止損也是明智的選擇。

3.9 其他說(shuō)明

本次統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)與以往文獻(xiàn)報(bào)道的結(jié)果不盡相同，主要原因有：（1）品種數(shù)的處理原則不同。為避免原料藥及多規(guī)格的干擾，本文按“一個(gè)受理號(hào)對(duì)應(yīng)一個(gè)新藥制劑”的原則，對(duì)原料藥、同時(shí)申請(qǐng)的多規(guī)格受理號(hào)進(jìn)行了刪減；（2）統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)的時(shí)間點(diǎn)不同。本文統(tǒng)計(jì)申請(qǐng)IND 的時(shí)間點(diǎn)以CDE 承辦日期（申報(bào)資料進(jìn)入CDE 的時(shí)間）計(jì)算。審結(jié)時(shí)間點(diǎn)為完成審評(píng)轉(zhuǎn)送國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的時(shí)間；（3）統(tǒng)計(jì)的申請(qǐng)人范圍不同。本文統(tǒng)計(jì)的中藥新藥不包含國(guó)外進(jìn)口植物藥及按進(jìn)口藥管理的IND 申請(qǐng)；（4）批準(zhǔn)率的統(tǒng)計(jì)口徑不同。本文中的批準(zhǔn)率為某年申請(qǐng)IND 的中藥新藥最終獲得批準(zhǔn)的品種數(shù)占該年份申請(qǐng)IND 的全部中藥新藥的百分比，與以往文獻(xiàn)中批準(zhǔn)率按當(dāng)年批準(zhǔn)IND 品種數(shù)占同年申請(qǐng)IND 品種總數(shù)的百分比不同。

4 小結(jié)與建議

本文對(duì)2005—2020年申請(qǐng)IND 的中藥新藥進(jìn)行了較系統(tǒng)的分析，結(jié)果顯示：（1）據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)2005—2020年申請(qǐng)IND 的中藥新藥品種總數(shù)為1096 個(gè)，目前均已審結(jié)。（2）2005—2007年申請(qǐng)IND 的品種較多，2008—2015年相對(duì)穩(wěn)定，2015年后申請(qǐng)數(shù)相對(duì)較少，2019年最低。（3）2005—2015年中藥新藥IND 申請(qǐng)的批準(zhǔn)率相對(duì)穩(wěn)定，2016年后明顯提高。中藥審評(píng)審批改革成效明顯。（4）中藥新藥IND 申請(qǐng)以6 類最多，占81.66%，其批準(zhǔn)率相對(duì)較高，為58.77%。而中藥5 類的批準(zhǔn)率僅為25.00%。（5）中藥新藥IND 申請(qǐng)的適應(yīng)癥相對(duì)集中，62%品種集中在呼吸、消化、精神神經(jīng)、婦科、心血管。批準(zhǔn)率大于60%的有呼吸、風(fēng)濕免疫、腎臟病。批準(zhǔn)率較低的治療領(lǐng)域有腫瘤、內(nèi)分泌等。（6）處方來(lái)源于臨床經(jīng)驗(yàn)方、有效部位、院內(nèi)制劑、古方化裁的中藥新藥品種較多，占總數(shù)的74.08%。處方來(lái)源為具有人用經(jīng)驗(yàn)的臨床經(jīng)驗(yàn)方、院內(nèi)制劑、古方化裁、家族傳承方的批準(zhǔn)率較高，均大于60%。而有效部位、科研方的批準(zhǔn)率相對(duì)較低，不高于40%。（7）中藥新藥IND 申請(qǐng)涉及的28 種劑型中，申報(bào)數(shù)量較多的前5 種為膠囊劑、顆粒劑、片劑、注射劑、丸劑，占IND 品種的85.31%。膠囊劑、顆粒劑、片劑、丸劑的批準(zhǔn)品種數(shù)較多，約占批準(zhǔn)IND 品種的82%。注射劑的批準(zhǔn)率較低。（8）中藥新藥IND 申請(qǐng)品種的地域分布上，江蘇、北京、廣東居前3 名。（9）獲得IND 批準(zhǔn)的588 個(gè)中藥新藥制劑中，有319 個(gè)品種進(jìn)行了臨床試驗(yàn)登記，可追溯到27 個(gè)已申請(qǐng)NDA。

從本文統(tǒng)計(jì)的中藥新藥召開(kāi)pre-IND 溝通交流會(huì)的品種數(shù)、IND 申請(qǐng)獲批后開(kāi)展臨床試驗(yàn)的情況、2021年申請(qǐng)IND 的品種數(shù)分析，在國(guó)家鼓勵(lì)中藥傳承創(chuàng)新的持續(xù)利好政策激勵(lì)下，中藥新藥研發(fā)積極性有明顯提高的跡象。中藥新藥的研發(fā)有望迎來(lái)新的良好發(fā)展時(shí)期，預(yù)計(jì)今后幾年批準(zhǔn)的中藥新藥數(shù)量可能會(huì)較前幾年有所增加。

中藥新藥的研發(fā)應(yīng)遵循中醫(yī)藥理論，尊重中藥新藥的研發(fā)規(guī)律和中藥自身的特點(diǎn)。中藥新藥研發(fā)應(yīng)以臨床為導(dǎo)向，重視中藥的臨床價(jià)值及優(yōu)勢(shì)。從本文統(tǒng)計(jì)的情況看，具有較好人用經(jīng)驗(yàn)的中藥新藥研發(fā)成功的比例較高，這也是中藥新藥研發(fā)路徑“臨床-實(shí)驗(yàn)室-臨床”特點(diǎn)的體現(xiàn)。在新藥研發(fā)的適應(yīng)癥選擇上，建議重點(diǎn)關(guān)注中醫(yī)優(yōu)勢(shì)病種和未被滿足的臨床需求，找準(zhǔn)臨床定位。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突