徐玲芳，陳少云，黎建蓉，程倩，江德鵬*

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶 400010；2.重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院，重慶 404000)

0 引言

新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus Disease 2019，COVID-19)為新發(fā)急性呼吸道傳染病，由新型冠狀病毒(Severe Acute Respiratory Syndrome coronavirus 2，SARS-COV-2)感 染 起病[1,2]。SARS-COV-2作為β屬冠狀病毒的一員，其進(jìn)入細(xì)胞主要依靠受體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(angiotensinconverting enzyme-2，ACE2)幫助，而ACE2主要分布在肺泡II型上皮細(xì)胞、心臟、腎臟等[3]，因此COVID-19主要引起肺臟受累，臨床癥狀輕者表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱、乏力，重者快速出現(xiàn)括急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)甚至死亡[4,5]。關(guān)于COVID-19的臨床特點(diǎn)、預(yù)防和診療目前已積累了相當(dāng)多的經(jīng)驗(yàn)[6]，但關(guān)于COVID-19患者出院后的隨訪研究較少。目前僅有少數(shù)研究描述了新冠肺炎患者康復(fù)早期血清特異性抗體水平、胸部影像學(xué)及肺功能隨訪情況，且隨訪時(shí)間較短[7-9]。新冠肺炎患者出院后病情演變、肺部受損情況仍需進(jìn)一步觀察。我們隨訪了44例重慶市萬(wàn)州地區(qū)新冠肺炎康復(fù)患者，動(dòng)態(tài)觀察其出院后第3月和第6月的肺功能、影像學(xué)等指標(biāo)動(dòng)態(tài)變化，旨在了解新冠肺炎患者肺部預(yù)后特點(diǎn)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院作為重慶市COVID-19定點(diǎn)救治醫(yī)院之一，主要負(fù)責(zé)篩查收治重慶市萬(wàn)州區(qū)的疑似病例、無(wú)癥狀型及輕型和普通型患者。本研究選取2020年1-3月在重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院收治診斷的新冠肺炎患者44例，呼吸道標(biāo)本核酸檢測(cè)均為陽(yáng)性，入院胸部CT均提示新冠肺炎表現(xiàn)，經(jīng)嚴(yán)格隔離及治療后均在3月末達(dá)到中國(guó)新冠肺炎診療指南(試行第八版)出院標(biāo)準(zhǔn)并出院[6]，出院后分別于第3月和第6月均在重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院門診進(jìn)行隨訪觀察。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，已完成臨床試驗(yàn)注冊(cè)，并在研究開始前獲得所有患者知情同意。

1.2 方法

通過(guò)電子病歷系統(tǒng)收集所納入患者基本信息、基礎(chǔ)疾病、流行病學(xué)史、住院期間臨床特征等。每名康復(fù)期的患者均于出院后第3月和第6月進(jìn)行隨訪，每次隨訪項(xiàng)目包括臨床癥狀、基本生命體征、病毒核酸檢測(cè)、肺功能、胸部影像學(xué)等。

肺功能采用德國(guó)耶格(型號(hào)MasterScreen)肺功能儀進(jìn)行檢測(cè)，檢測(cè)項(xiàng)目包括用力肺活量(FVC)、一秒鐘用力呼氣容積(FEV1)、一秒率(FEV1/FVC)、最大通氣量(MVV)、用力肺活量呼氣流速(MEF25、MEF50、MEF75)。由于儀器設(shè)備限制，本研究未能行肺彌散功能檢測(cè)。

采用高分辨螺旋CT(high resolution computerized tomography，HRCT)進(jìn)行肺部影像學(xué)評(píng)估，除非納入患者考慮合并有肺部腫瘤且腎功能無(wú)異常，否則檢查過(guò)程均不注射造影劑。所有隨訪患者出院后分別行兩次胸部薄層CT檢查，重建厚度1.5mm。

1.3 統(tǒng)計(jì)分析

所有數(shù)據(jù)均采用SPSS 20.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，P＜0.05表明差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。對(duì)于正態(tài)分布的計(jì)量資料，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并用t檢驗(yàn)進(jìn)行差異性比較；對(duì)于非正態(tài)分布的計(jì)量資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，并用非參數(shù)檢驗(yàn)進(jìn)行差異性比較。對(duì)于計(jì)數(shù)資料以百分率表示，并采用卡方檢驗(yàn)、 Fisher 確切概率法進(jìn)行差異性比較。

2 結(jié)果

2.1 基本臨床資料

表1列舉了44例新冠肺炎患者基本信息?；颊咂骄挲g50.05±13.53歲，范圍22-80歲。其中男性21例(47.73%)，女性23例(52.27%)，在性別方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.670)。3例患者有吸煙史(6.82%)，6例患者為工人(13.64%)，10例患者為農(nóng)民(22.73%)，3例為退離休人員(6.82%)，25例患者從事個(gè)體經(jīng)營(yíng)等其他職業(yè)(56.82%)。有31.82%患者合并基礎(chǔ)疾病，最常見的是慢性氣道疾病(3例，6.82%)，高血壓(3例，6.82%)和糖尿病(2例，4.55%)。本研究所納入的患者病情相對(duì)較輕，無(wú)重型及危重型患者，其中無(wú)癥狀型2例(4.55%)，普通型42例(95.45%)。所有患者流行病學(xué)史明確，4例(9.10%)患者發(fā)病前14天內(nèi)有武漢市及周邊地區(qū)或其他有病例報(bào)告社區(qū)的旅游史或居住史，23例(52.27%)與新型冠狀病毒確診者有密切接觸史，17例(38.64%)屬于聚集性發(fā)病。44例患者隨訪過(guò)程中均無(wú)明顯臨床癥狀，基本生命體征平穩(wěn)，其中24例(54.55%)在早期出現(xiàn)核酸復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象。

表1 44例新冠肺炎患者基本信息統(tǒng)計(jì)

2.2 胸部影像學(xué)表現(xiàn)

表2展示了44例患者胸部影像學(xué)變化特點(diǎn)。本研究患者住院期間均至少行2次胸部CT檢查，所有患者影像學(xué)均提示新冠肺炎表現(xiàn)，以磨玻璃影或多發(fā)斑片影為主，實(shí)變及纖維條索影較少。出院時(shí)有4例患者肺部原發(fā)感染灶徹底吸收(9.09%)，剩下40例患者胸部CT仍提示異常(90.91%)。隨著康復(fù)期延長(zhǎng)，肺內(nèi)病灶逐漸吸收，實(shí)變影及纖維條索影逐漸增多，肺部感染率分別由入院時(shí)100%(44例)下降至出院時(shí)、出院后3個(gè)月和出院后6個(gè)月的90.91%(40例)、40.91%(18例)、15.91%(7例)。而肺纖維化率分別由入院時(shí)的13.64%(6例)上升至出院時(shí)、出院后3個(gè)月和出院后6個(gè)月的25%(11例)、43.18%(19例)、45.45%(20例)(圖1)。

表2 44例新冠肺炎患者胸部CT動(dòng)態(tài)隨訪

圖1 44例新冠肺炎患者胸部影像學(xué)動(dòng)態(tài)變化

2.3 肺功能情況

所有患者均于出院后第3月及第6月行肺功能檢查(表3)。81.8%(36例)患 者 存 在MEF25異 常，54.5%(24例)患者存在FEV1/FVC異常，隨著康復(fù)期延長(zhǎng)肺功能未見明顯改善?？傮w而言，44例患者肺功能受損程度較輕，兩次隨訪時(shí)各項(xiàng)指標(biāo)以MEF25異常率最高，其次是FEV1/FVC、MVV、MEF50，兩次異常率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。隨訪期間FVC、FEV1、MEF50、MEF75均值均在正常范圍內(nèi)，而MVV、FEV1/FVC及MEF25有不同程度受損，除MEF50外，其余各項(xiàng)指標(biāo)前后測(cè)量值無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(圖2)。

表3 44例新冠肺炎患者康復(fù)期肺功能動(dòng)態(tài)檢測(cè)結(jié)果

圖2 44例新冠肺炎患者肺功能變化情況

3 討論

COVID-19是一種以呼吸系統(tǒng)受累為主要特征的新發(fā)傳染病，經(jīng)過(guò)政府、醫(yī)療機(jī)構(gòu)及全國(guó)人民共同努力，國(guó)內(nèi)疫情已得到很好控制，大量患者經(jīng)過(guò)救治后得以康復(fù)出院，目前關(guān)于COVID-19康復(fù)期肺損害的研究已成為全球關(guān)注的熱點(diǎn)。Huang等研究發(fā)現(xiàn)，在一項(xiàng)針對(duì)57名COVID-19康復(fù)患者為期1月的隨訪研究中，超過(guò)半數(shù)的患者在恢復(fù)期早期都檢測(cè)到肺功能受損、呼吸肌力下降和胸部CT異常[10]。

在這項(xiàng)前瞻性的隨訪觀察研究中，所納入的44例患者病情程度較輕，均評(píng)定為非重型，雖然有54.55%患者出現(xiàn)核酸復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象，但所有患者在為期半年的隨訪中均未表現(xiàn)出明顯的咳嗽、發(fā)熱等臨床癥狀，且監(jiān)測(cè)生命體征基本平穩(wěn)。Zhang等已報(bào)道過(guò)發(fā)現(xiàn)部分COVID-19患者在連續(xù)兩次核酸檢測(cè)陰性后又出現(xiàn)復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象，并推測(cè)可能與RT-PCR檢測(cè)假陰性和核酸轉(zhuǎn)換時(shí)間延長(zhǎng)相關(guān)[11]。先前的研究發(fā)現(xiàn)，復(fù)陽(yáng)的COVID-19患者伴隨著新發(fā)的臨床表現(xiàn)胸部影像學(xué)異常，考慮與病毒再激活相關(guān)[12-14]。對(duì)于本研究中出現(xiàn)核酸復(fù)陽(yáng)的患者，由于不伴有新發(fā)的臨床特征，因此我們考慮復(fù)陽(yáng)現(xiàn)象與核酸檢測(cè)假陰性相關(guān)。在本研究中，患者采集口咽拭子行核酸檢測(cè)，可能加大假陰性率的發(fā)生。因此，應(yīng)提高核酸檢測(cè)試劑質(zhì)量，加強(qiáng)對(duì)核酸采樣操作員的培訓(xùn)，在條件允許情況下可采集深部呼吸道標(biāo)本行核酸檢測(cè)，如痰液、支氣管肺泡灌洗液等，減少SARS-CoV-2核酸檢測(cè)的假陰性結(jié)果，嚴(yán)格把握出院指針[7]。

病理研究顯示，SARS-COV-2主要損害肺泡結(jié)構(gòu)，病變性質(zhì)以滲出性炎為主，伴有肺間質(zhì)纖維化改變[15,16]。本文44例患者胸部影像學(xué)均有病毒性肺炎表現(xiàn)，早期以磨玻璃影或多發(fā)斑片影為主，實(shí)變及纖維條索影較少，而隨著康復(fù)期延長(zhǎng)，磨玻璃影逐漸實(shí)變吸收，纖維條索影逐漸增多。本研究表明，在新冠肺炎患者康復(fù)期，胸部影像學(xué)呈好轉(zhuǎn)趨勢(shì)，部分患者遺留有不同程度的炎癥后肺纖維化，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征(Severe Acute Respiratory Syndrome，SARS)及中東呼吸綜合征(Middle East Respiratory Syndrome，MERS)研究一致[17-19]。本文2例患者病程中出現(xiàn)肺纖維化改變又自行吸收，表明與其他肺損傷所致肺纖維化不同[20]，COVID-19所致肺間質(zhì)纖維化具有自我愈合能力。然而至本研究隨訪終點(diǎn)，即出院6個(gè)月后，仍有47.73%患者遺留影像學(xué)異常，對(duì)于這部分患者肺組織能否完全恢復(fù)尚需進(jìn)一步觀察。

先前關(guān)于SARS康復(fù)期患者的隨訪研究表明，約半數(shù)的患者存在肺功能異常，以肺彌散功能障礙及限制性通氣功能障礙為主[21,22]。然而由于本研究未行一氧化碳彌散量(Diffusion capacity for carbon monoxide，DLco)檢查，故未能評(píng)估受試者肺彌散功能受損情況。值得注意的是，本研究發(fā)現(xiàn)超過(guò)80%的患者存在MEF25受損，提示存在小氣道功能障礙；超過(guò)50%患者存在MVV及FEV1/FVC受損，提示存在阻塞性通氣功能障礙。隨著康復(fù)期延長(zhǎng)，出院6個(gè)月時(shí)肺功能損害較出院3個(gè)月時(shí)未見明顯改善。本研究表明，新冠肺炎患者康復(fù)期可以存在小氣道及阻塞性通氣功能障礙，程度較輕。由于本研究納入的患者均為肺部有異常者，進(jìn)一步的研究需納入胸部CT無(wú)肺炎表現(xiàn)的COVID-19患者以評(píng)估肺功能損害是否僅發(fā)生在有肺部炎癥表現(xiàn)的新冠肺炎患者中。

本研究與既往關(guān)于COVID-19臨床特征分析的研究相比具有以下優(yōu)點(diǎn)：(1)本研究是一個(gè)前瞻性、縱向的隨訪觀察研究，隨訪時(shí)限長(zhǎng)達(dá)半年，首次分析了新冠患者出院后半年內(nèi)預(yù)后特點(diǎn)；(2)本研究納入的患者均為胸部薄層CT提示肺部有新冠肺炎表現(xiàn)的個(gè)體，在肺部病灶預(yù)后方面具有一定代表性。然而，本研究也具有以下局限性：所納入病例為重慶市萬(wàn)州區(qū)人民醫(yī)院收治的新冠肺炎患者，樣本量較小；此外，本研究因?yàn)樵O(shè)備限制未能評(píng)估肺彌散功能受損情況。因此，需要大樣本、多中心、更長(zhǎng)隨訪時(shí)限的前瞻性臨床研究驗(yàn)證本研究結(jié)果能否推廣應(yīng)用。

總體而言，本研究通過(guò)對(duì)44例新冠肺炎患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)半年的隨訪分析，發(fā)現(xiàn)約84%患者胸部原發(fā)感染灶已基本吸收，超過(guò)40%患者存在肺間質(zhì)纖維化改變。超過(guò)半數(shù)的新冠肺炎患者在恢復(fù)期存在小氣道功能及阻塞性通氣功能障礙。