金永紅，龔敬宇，黎佳琪，張梅虹

(1.復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院兒科，上海 201508；2.復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院肝病科，上海 201102)

乙型病毒性肝炎是指乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染所引起的肝臟壞死性炎癥。在感染高發(fā)地區(qū)，大多數(shù)的感染始于幼年。據(jù)報(bào)道，1歲前、5歲前、成人期感染乙肝病毒者發(fā)展至慢性感染的概率分別為90.00%，25.00%～50.00%和5.00%～10.00%[1]。慢性乙型肝炎患者中大約25%的患者可發(fā)展至肝硬化和肝細(xì)胞肝癌。據(jù)初步統(tǒng)計(jì)，我國(guó)現(xiàn)有1.25億慢性感染患者。定期監(jiān)測(cè)，合理有效的抗病毒治療將有助于改善這部分患者的預(yù)后，減少并發(fā)癥的發(fā)生。目前已知，慢性乙肝病毒感染的自然病程分為4個(gè)期，免疫耐受期表現(xiàn)為HBV-DNA增高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)正?；蜉p度增高；免疫清除期表現(xiàn)為ALT升高，乙肝病毒e抗原(HBV surface antigen，HBeAg)轉(zhuǎn)陰，血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBV-DNA降低進(jìn)入病毒低復(fù)制期，部分患者在發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換后如再次出現(xiàn)HBV-DNA升高和肝臟功能受損，即進(jìn)入HBeAg陰性的肝炎再活動(dòng)期[2]。大多數(shù)圍產(chǎn)期感染的患者首先進(jìn)入免疫耐受階段，至青春期前后進(jìn)入免疫清除期。在此期前肝臟并沒有明顯的炎癥表現(xiàn)，無需治療而且隨著乙肝疫苗免疫接種和乙肝高價(jià)免疫球蛋白母嬰阻斷的實(shí)施，圍產(chǎn)期感染率已有明顯下降，因此對(duì)于嬰幼兒的抗病毒治療目前研究很少，各國(guó)指南也沒有明確的推薦。但是當(dāng)孕母HBeAg陽性和乙肝病毒復(fù)制高度活躍時(shí)，有可能會(huì)導(dǎo)致母嬰阻斷失敗[3-4]，而且有少部分患者會(huì)在青春期前甚至嬰幼兒期進(jìn)入自發(fā)性免疫清除階段，機(jī)體免疫系統(tǒng)開始識(shí)別乙肝病毒，攻擊受感染的肝細(xì)胞，肝臟出現(xiàn)壞死性炎癥，炎癥持續(xù)的時(shí)間和強(qiáng)度與乙肝病毒相關(guān)并發(fā)癥肝硬化和肝細(xì)胞肝癌的發(fā)生密切相關(guān)。有研究顯示，3歲前出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換同時(shí)伴有嚴(yán)重肝損傷的患者發(fā)生兒童期肝癌的危險(xiǎn)性明顯升高，據(jù)報(bào)道3.00%～5.00%和0.01%～0.03%的慢性感染者會(huì)在成人前發(fā)生肝硬化和肝癌[5-7]。因此對(duì)圍產(chǎn)期感染的患者給予密切監(jiān)測(cè)，選擇恰當(dāng)?shù)臅r(shí)機(jī)及時(shí)清除，永久性抑制乙肝病毒，縮短和減輕肝臟炎癥反應(yīng)的時(shí)間和強(qiáng)度十分必要。現(xiàn)選取2014年1月至2016年12月間在復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院兒科和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院就診的3例乙型病毒性肝炎患兒，將使用拉米呋定治療前后的肝功能、HBV-DNA和乙肝血清學(xué)標(biāo)志物的變化做一分析回顧。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

2014年1月至2016年12月在復(fù)旦大學(xué)附屬金山醫(yī)院兒科和復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院就診的3例乙型病毒性肝炎患兒。

1.2病例資料

3例患兒均為嬰兒期起病，病例1、病例2均為女性，入院時(shí)分別為4月齡和8月齡，病例3為男性，入院時(shí)為8月齡，孕母均為乙肝大三陽患者，患兒出生后24小時(shí)內(nèi)均正規(guī)接種乙肝高價(jià)免疫球蛋白和乙肝疫苗。3例患兒生后常規(guī)隨訪肝功能發(fā)現(xiàn)ALT升高，病例1同時(shí)伴有膽汁淤積表現(xiàn)。3例患兒經(jīng)過實(shí)驗(yàn)室檢查排除其他病毒細(xì)菌感染，血串聯(lián)質(zhì)譜、尿液氣象質(zhì)譜、甲狀腺功能和血糖均正常，除外其他代謝性肝病。病例1和病例2 HBsAg、HBeAg、乙肝病毒核心抗體(HBcAb)均陽性，病例3 HBeAg陰性，3例患兒HBV-DNA滴度測(cè)定均在3×106IU/mL以上，其中病例1行經(jīng)皮肝穿刺肝臟活組織檢查，檢查發(fā)現(xiàn)肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂伴點(diǎn)狀壞死，門管區(qū)中度炎癥伴界面肝炎和橋接壞死，診斷為慢性乙型病毒性活動(dòng)性肝炎。3例患兒經(jīng)過臨床觀察3～5個(gè)月，ALT和HBV-DNA滴度無下降趨勢(shì)。

1.3研究方法

在家屬或者監(jiān)護(hù)人知情同意的基礎(chǔ)上，給予3例患兒口服拉米呋定3mg·kg-1·d-1，記錄其用藥前后肝功能的各項(xiàng)指標(biāo)、HBV-DNA、乙肝血清學(xué)標(biāo)志物的變化。

2結(jié)果

病例1在服藥2周后HBV-DNA降至檢測(cè)下限(<1.0×103IU/mL)；3個(gè)月后ALT正常，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg轉(zhuǎn)陰；4個(gè)月HBsAb陽性；治療9個(gè)月停藥，停藥2年6個(gè)月后復(fù)查肝功能正常，HBsAb陽性，HBV-DNA滴度正常。病例2在服藥10周后HBV-DNA滴度降至正常；服藥20周ALT降至正常；8個(gè)月HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAb陽性；服藥20個(gè)月，停藥1年后復(fù)查肝功能正常，HBsAg陰性，HBsAb陽性，HBV-DNA正常。病例3在服藥3周后HBV-DNA降至正常；9個(gè)月ALT恢復(fù)正常，目前HBsAg、HBcAb陽性，HBeAg、HBeAb均陰性，目前仍在服藥隨訪中。3例患兒生長(zhǎng)發(fā)育同正常同齡兒，服藥期間未發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞計(jì)數(shù)異常和肌酸激酶升高等藥物不良反應(yīng)。3例患兒臨床資料和使用拉米呋定前后的肝功能、病毒血清學(xué)標(biāo)志物改變見表1～表3。

表1 3例患兒臨床資料

表2 3例患兒服用拉米呋定前后肝功能各項(xiàng)指標(biāo)變化

表3 3例患兒服用拉米呋定前后各項(xiàng)乙肝血清學(xué)標(biāo)志物變化

3討論

3.1國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀

關(guān)于乙型病毒性肝炎的抗病毒治療，無論是治療的適應(yīng)癥還是藥物選用和治療療程，國(guó)際國(guó)內(nèi)各指南對(duì)2歲以下兒童均沒有推薦，對(duì)2歲以上兒童的推薦也尚未完全統(tǒng)一。亞太肝病研究學(xué)會(huì)(APASL)2015年慢性乙肝防治指南推薦[8]：慢性HBV感染患者ALT水平持續(xù)升高[正常高限(ULN)的2倍，觀察間隔至少1個(gè)月]和HBV-DNA(HBeAg陽性時(shí)>20 000IU/mL，HBeAg陰性時(shí)>2 000IU/mL)，則可開始治療。美國(guó)肝病學(xué)會(huì)(AASLD)2015年乙肝治療指南[9]推薦：ALT水平>1.3ULN且持續(xù)6個(gè)月以上和HBV-DNA可測(cè)的HBeAg陽性2～18歲兒童應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療，以獲取持續(xù)的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。我國(guó)2019版《慢性乙型肝炎防治指南》指出血清HBV-DNA陽性的慢性HBV感染者，若其ALT持續(xù)異常(>ULN)且排除其他原因?qū)е碌腁LT升高，建議抗病毒治療[2]。有關(guān)兒童乙肝抗病毒治療藥物的選擇，目前美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)用于兒童患者治療的藥物包括普通干擾素-α(≥1歲)、恩替卡韋(≥2歲)和韋瑞德(≥2歲，且體質(zhì)量≥10kg)[10-11]。干擾素-α是最早批準(zhǔn)的抗乙肝病毒的治療藥物之一，優(yōu)點(diǎn)是療程確定、療效持久，可用于1歲以上不存在失代償肝硬化的兒童，但屬于注射用藥，因此患者依從性不佳[12]；核苷類藥物拉米呋定早已被批準(zhǔn)用于2歲以上兒童，由于發(fā)生耐藥基因屏障較低，目前不推薦作為一線用藥。2008年阿德福韋被批準(zhǔn)用于12歲以上的兒童。2014年恩替卡韋和替諾福韋分別被批準(zhǔn)用于2歲和12歲以上兒童。APASL和歐洲肝病學(xué)會(huì)(ESPGHAN)推薦干擾素-α用于1歲以上兒童，拉米呋定用于3歲及以上兒童，阿德福韋酯(ADV)和富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF)可用于12歲以上兒童，恩替卡韋可用于16歲以上兒童。我國(guó)已批準(zhǔn)TAF用于青少年(≥12歲，且體質(zhì)量≥35kg)。聚乙二醇干擾素-α-2a(Peg-IFN-α-2a)可用于≥5歲慢性乙型肝炎患者[10]。但目前為止2歲以下嬰幼兒的抗病毒藥物選擇不管國(guó)內(nèi)還是國(guó)際上均仍無明確推薦。

3.2研究原理和機(jī)制

本研究的3例患兒均在嬰兒期開始出現(xiàn)肝炎活動(dòng)，各項(xiàng)檢查除外其他代謝性和感染因素，明確為乙肝病毒感染引起的嬰兒期急性肝功能受損。特別是病例1經(jīng)過臨床觀察4個(gè)月，HBV-DNA滴度居高不下，ALT持續(xù)增高，提示肝細(xì)胞損傷嚴(yán)重，炎癥反應(yīng)劇烈，肝功能瀕臨失代償，此期如果不給予抗病毒治療，及時(shí)減輕和縮短炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度和持續(xù)時(shí)間，發(fā)生肝硬化和肝功能失代償?shù)奈ｋU(xiǎn)性將明顯增加。病例2經(jīng)過隨訪觀察5個(gè)月，ALT始終高于正常上限2倍，提示肝細(xì)胞炎癥持續(xù)，且HBV-DNA滴度一度下降后又增高，提示有向慢性化進(jìn)展的傾向。病例3為HBeAg陰性的活動(dòng)性肝炎，HBV-DNA和ALT持續(xù)不降。為了進(jìn)一步避免乙肝相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，在家屬知情同意的基礎(chǔ)上，我們給予了抗病毒治療。拉米呋定是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于抗乙肝病毒治療的核苷類藥物，優(yōu)點(diǎn)是口服用藥，耐受性好，不會(huì)增加肝硬化患兒出現(xiàn)失代償?shù)娘L(fēng)險(xiǎn)，但是長(zhǎng)期使用會(huì)增加耐藥突變，發(fā)生血細(xì)胞減少，肌酶增高等不良反應(yīng)。

3.3研究的重要性和結(jié)果

雖然各指南推薦1歲以上患兒可選用干擾素，但是由于病例1存在失代償風(fēng)險(xiǎn)，其他病例因?yàn)橐缽男詥栴}均不適合，故本研究中的3例患兒均選用口服拉米呋定治療，治療一段時(shí)間后病情迅速得到了改善。病例1、病例2目前已成功停藥，各項(xiàng)指標(biāo)均正常，病例3目前治療還在繼續(xù)。3例患兒生長(zhǎng)發(fā)育均正常，且無藥物不良反應(yīng)發(fā)生，說明拉米呋定可作為嬰幼兒期乙肝病毒性肝炎急性加重時(shí)抗病毒治療用藥選擇之一。

3.4研究的復(fù)雜性及可能原因

但是鑒于拉米呋定的不良反應(yīng)和有可能產(chǎn)生耐藥性等因素，在治療開始前必須對(duì)患兒的年齡、疾病嚴(yán)重程度、取得療效的可能性及合并癥和患兒家長(zhǎng)的意愿等進(jìn)行綜合考慮。

3.5由研究得到的提示

大部分的圍產(chǎn)期感染者在青春期前后進(jìn)入自發(fā)性免疫清除期，3歲前出現(xiàn)自發(fā)性免疫清除的患者每年不到2%。但是有一小部分患者會(huì)在此期前出現(xiàn)ALT升高等肝炎急性加重的表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)可不明顯，如果不及時(shí)發(fā)現(xiàn)，很可能患者會(huì)因?yàn)檠装Y反應(yīng)的持續(xù)而直接導(dǎo)致乙肝相關(guān)并發(fā)癥如肝硬化和肝癌的發(fā)生，病例2和病例3均是在定期隨訪時(shí)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高，因此對(duì)于圍產(chǎn)期感染者應(yīng)定期檢測(cè)乙肝病毒學(xué)標(biāo)志物、肝功能和HBV-DNA十分重要。

3.6本研究的不足之處及今后的探索

本文為嬰幼兒期特別是2歲以下乙肝病毒性肝炎患者的口服抗病毒治療進(jìn)行了有益的探索，發(fā)現(xiàn)經(jīng)過選擇的患者，口服拉米呋定抗病毒治療可以取得很好的效果，達(dá)到臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)，沒有明顯的副作用。但由于病例數(shù)量較少，作為常規(guī)推薦仍需慎重，這需要我們?cè)诮窈蟮呐R床實(shí)踐過程中通過更多的臨床研究加以證實(shí)。