?？←?張建宏 章瑛 張海芳 凡鵬飛 李秋華 丁雪玲

近年來，我國學(xué)生肺結(jié)核疫情時(shí)有發(fā)生，但是學(xué)生單耐利福平及耐多藥結(jié)核病的病例報(bào)告較少。2016—2020年，浙江省共報(bào)告學(xué)校單耐利福平患者96例、耐多藥結(jié)核病患者34例。學(xué)校是人群較為集中的場(chǎng)所，一旦出現(xiàn)傳染性肺結(jié)核患者，很容易造成傳播[1]，如果學(xué)校出現(xiàn)耐藥結(jié)核病傳播，不僅給患病學(xué)生帶來嚴(yán)重的身體負(fù)擔(dān)，而且會(huì)給其造成巨大的精神壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究通過分析浙江省一起學(xué)校原發(fā)性利福平耐藥肺結(jié)核聚集性疫情的調(diào)查情況，以期為今后學(xué)校利福平耐藥肺結(jié)核疫情的精準(zhǔn)防控及快速診斷提供參考。

一、基本情況

2020年5月，浙江省麗水市轄區(qū)云和縣和縉云縣2所高中學(xué)校先后報(bào)告了3例活動(dòng)性肺結(jié)核病例，為及時(shí)發(fā)現(xiàn)傳染源，保護(hù)易感人群，避免疫情進(jìn)一步蔓延擴(kuò)散，兩縣疾病預(yù)防控制中心組織專業(yè)人員開展聯(lián)防聯(lián)控。

二、流行病學(xué)調(diào)查

1. 學(xué)?；厩闆r：云和縣云和中學(xué)位于縣城郊區(qū)，校內(nèi)配備校醫(yī)2名，共有1333名學(xué)生(含住校生1278名和通校生55名)和152名教職工。全校共有32個(gè)班級(jí)、230間寢室，教室、寢室均配備有空調(diào)和風(fēng)扇。

縉云縣縉云中學(xué)位于縣城城區(qū)，校內(nèi)配備校醫(yī)3名，學(xué)校共有3120名學(xué)生(含住校生2708名和通校生412名)和277名教職工。學(xué)校共有60個(gè)班級(jí)、630間寢室，教室、寢室均配備有空調(diào)和風(fēng)扇。

2. 病例基本情況：患者，吳某(指示病例)，男，18歲，云和中學(xué)高三年級(jí)學(xué)生，通校生。2020年5月20日，高考健康體檢時(shí)胸部X線攝影(簡(jiǎn)稱“胸片”)顯示其左側(cè)肺部異常。5月21日，吳某前往云和縣定點(diǎn)醫(yī)院就診，入院時(shí)未發(fā)現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、胸悶、盜汗、乏力等肺結(jié)核疑似癥狀，CT檢查結(jié)果顯示左肺空洞形成。定點(diǎn)醫(yī)院醫(yī)生給予其PPD及痰涂片篩查等，篩查結(jié)果顯示PPD強(qiáng)陽性、痰找抗酸桿菌陰性。5月21日，吳某被該院確診為肺結(jié)核臨床診斷患者。5月25日，吳某轉(zhuǎn)診至省級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院行進(jìn)一步篩查診療。6月2日，省級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院通過對(duì)吳某不同痰標(biāo)本的2次 GeneXpert MTB/RIF(簡(jiǎn)稱“GeneXpert”)篩查，最終確診吳某為原發(fā)性利福平耐藥肺結(jié)核患者，同時(shí)開展痰培養(yǎng)傳統(tǒng)藥物敏感性(簡(jiǎn)稱“藥敏”)檢測(cè)，菌種送省疾病預(yù)防控制中心開展菌種測(cè)序。

患者，柳某，男，17歲。云和中學(xué)高三年級(jí)學(xué)生(吳某高中階段同校不同班同學(xué))，住校生。2020年5月21日，健康體檢時(shí)胸片顯示兩上肺病變、肺結(jié)核待查。5月22日，柳某前往云和縣定點(diǎn)醫(yī)院就診，入院時(shí)未發(fā)現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、胸悶、盜汗、乏力等肺結(jié)核疑似癥狀，CT檢查結(jié)果顯示“兩肺繼發(fā)性肺結(jié)核，考慮”。定點(diǎn)醫(yī)院醫(yī)生給予其PPD、痰涂片檢測(cè)等，篩查結(jié)果顯示PPD強(qiáng)陽性、痰找抗酸桿菌陰性，柳某當(dāng)日被該院確診為肺結(jié)核臨床診斷患者。5月28日，該醫(yī)院對(duì)柳某開展了GeneXpert篩查，結(jié)果顯示分子生物學(xué)陽性、單次利福平耐藥(由于該例患者轉(zhuǎn)院，未來得及進(jìn)行第2次檢測(cè))。隨即，柳某轉(zhuǎn)診至省級(jí)結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院行進(jìn)一步篩查診療。6月10日，省級(jí)定點(diǎn)醫(yī)院通過對(duì)柳某不同痰標(biāo)本的2次GeneXpert 篩查，最終確診柳某為原發(fā)性利福平耐藥肺結(jié)核患者。后期因痰培養(yǎng)陰性，未開展傳統(tǒng)藥敏檢測(cè)。

患者，毛某，男，18歲，縉云縣縉云中學(xué)高三年級(jí)學(xué)生，住校生。2020年5月17日，高考體檢時(shí)，胸片檢查結(jié)果顯示左肺疑似肺結(jié)核。5月18日，毛某前往麗水市結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院就診，入院時(shí)未發(fā)現(xiàn)咳嗽、發(fā)熱、胸悶、盜汗、乏力等肺結(jié)核疑似癥狀。經(jīng)該院進(jìn)一步檢查，毛某痰涂片陰性、支氣管鏡刷痰GeneXpert陽性、利福平耐藥(不同標(biāo)本2次)。5月 24日，毛某被麗水市中醫(yī)院(市結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院)確診為原發(fā)性利福平耐藥肺結(jié)核患者，醫(yī)院同時(shí)為其開展痰培養(yǎng)和傳統(tǒng)藥敏檢測(cè)，同時(shí)菌種送省疾病預(yù)防控制中心開展菌種測(cè)序。

3. 調(diào)查情況：由于結(jié)核病潛伏期較長，且存在個(gè)體上的差異。云和縣疾病預(yù)防控制中心工作人員在對(duì)指示病例吳某進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查過程中搜集到關(guān)鍵信息：2016年9月至2017年7月，吳某、柳某、毛某3例患者曾共同就讀于浙江省麗水市某初級(jí)中學(xué)(三年級(jí))，在此期間，3人在同一寢室住宿。2017年6月，與吳某、柳某、毛某當(dāng)年同班、不同寢室的同學(xué)留某曾被市定點(diǎn)醫(yī)院確診為初治繼發(fā)性肺結(jié)核并發(fā)淋巴結(jié)結(jié)核。根據(jù)《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(試行)》[2]規(guī)定，結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)調(diào)查，3人當(dāng)年被判定為留某的密切接觸者。吳某、柳某、毛某在該校中學(xué)畢業(yè)后，2017年7月至2018年10月曾先后接觸過3次，累積接觸時(shí)長為5 d，有共同用餐和酒店居住史。

工作人員通過翻閱檔案，獲取2017年留某基本信息和確診情況：留某，男，2017年就讀于浙江省麗水市某初級(jí)中學(xué)(三年級(jí))，時(shí)年16歲，自訴無肺結(jié)核家族史和治療史。留某于2017年4月6日出現(xiàn)咳嗽癥狀，因自我感覺癥狀較輕，誤以為是普通感冒，并未就診。2017年6月6日，留某咳嗽癥狀加重，前往麗水市某綜合醫(yī)院就診，該醫(yī)院醫(yī)生根據(jù)其臨床癥狀將其轉(zhuǎn)診至麗水市中醫(yī)院。由于當(dāng)時(shí)處于中考前夕，時(shí)間緊迫、考試壓力較大，留某并未按照醫(yī)生轉(zhuǎn)診指示及時(shí)到位診療。直至2017年6月19日，留某因病情加重，到市結(jié)核病定點(diǎn)醫(yī)院就診，影像學(xué)顯示存在肺部空洞，被診斷為初治繼發(fā)性肺結(jié)核并發(fā)淋巴結(jié)結(jié)核。由于當(dāng)時(shí)診療條件有限，留某并未做相關(guān)耐藥篩查。隨后，留某按照普通肺結(jié)核進(jìn)行居家隔離治療。麗水市蓮都區(qū)衛(wèi)生工作站接到關(guān)于留某的傳染病報(bào)告后，隨即開展了對(duì)留某的流行病學(xué)調(diào)查和密切接觸者篩查處置。篩查處置工作結(jié)束后，未發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性肺結(jié)核患者。2017年12月12日，留某痊愈。2017—2020年，4例病例發(fā)病感染情況詳見圖1。

注 縉云縣病例毛某發(fā)病的信息通過云和縣病例吳某和柳某的流行病學(xué)調(diào)查后獲取

本次疫情涉及的兩縣3例學(xué)校原發(fā)性利福平耐藥肺結(jié)核患者是在2020年5月中旬前后的高考體檢中被發(fā)現(xiàn)的，確診時(shí)均自訴未出現(xiàn)肺結(jié)核陽性體征。發(fā)病地點(diǎn)分別在浙江省麗水市云和縣和縉云縣。通過詳細(xì)的流行病學(xué)調(diào)查確定：2020年3例原發(fā)病例在2017年存在密切接觸史，同時(shí)存在同例肺結(jié)核確診病例的密切接觸情況。2017年7月至2018年10月，3例原發(fā)病例有3次短期的密切接觸史。因此判定：2020年3例原發(fā)病例存在流行病學(xué)關(guān)聯(lián)，2017—2020年確診的4例病例之間高度存在疑似流行病學(xué)關(guān)聯(lián)。

4. 密切接觸者篩查：云和縣和縉云縣兩縣疾病預(yù)防控制中心工作人員根據(jù)《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》[3]結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)調(diào)查分別判定2020年新確診的3例原發(fā)性利福平耐藥肺結(jié)核患者共有202名密切接觸者(吳某和柳某2例患者密切接觸者共102名，毛某密切接觸者共100名)。按照《學(xué)校結(jié)核病防控工作規(guī)范(2017版)》的規(guī)定，對(duì)3例患者所有的密切接觸者進(jìn)行了癥狀、胸片及PPD篩查，經(jīng)過相關(guān)篩查均未發(fā)現(xiàn)有活動(dòng)性肺結(jié)核患者。

工作人員根據(jù)篩查結(jié)果進(jìn)行了相應(yīng)的規(guī)范處置：吳某和柳某2例患者的102名密切接觸者PPD皮膚試驗(yàn)結(jié)果弱陽性13名、強(qiáng)陽性7名；毛某的100名密切接觸者PPD皮膚試驗(yàn)結(jié)果弱陽性24名、強(qiáng)陽性5名。工作人員對(duì)所有PPD皮膚試驗(yàn)強(qiáng)陽性的密切接觸者建議行痰涂片檢查，并在知情同意下進(jìn)行預(yù)防性服藥，拒絕服藥的密切接觸者在3、6、12個(gè)月時(shí)需復(fù)查胸片。

5. 基因測(cè)序情況：2020年12月，吳某、柳某及毛某基因測(cè)序結(jié)果顯示：吳某與毛某基因高度同源，柳某因痰培養(yǎng)陰性，未開展傳統(tǒng)藥敏檢測(cè)。結(jié)合上述流行病學(xué)調(diào)查判定柳某與吳某、毛某存在高度同源感染的可能。詳見圖2。

圖2 吳某和毛某基因測(cè)序結(jié)果(吳某和毛某基因測(cè)序分別為A074、R2020028)

三、研究結(jié)果

根據(jù)《浙江省結(jié)核病聚集性感染疫情應(yīng)急處置技術(shù)方案》，結(jié)核病聚集性感染疫情是指特定群體或團(tuán)體(包括學(xué)校、幼托機(jī)構(gòu)、社會(huì)福利機(jī)構(gòu)、羈押場(chǎng)所等，一般以1所學(xué)校、1家幼兒園等為單位)，短期內(nèi)(3個(gè)月內(nèi))發(fā)現(xiàn) 2 例及以上存在流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的活動(dòng)性肺結(jié)核患者(包括結(jié)核性胸膜炎)。依據(jù)本規(guī)定結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)調(diào)查和基因測(cè)序結(jié)果，判定浙江省麗水市轄區(qū)云和縣的這起聚集性原發(fā)性利福平耐藥肺結(jié)核學(xué)校疫情(吳某和柳某)與縉云縣內(nèi)該例原發(fā)性利福平耐藥肺結(jié)核疫情(毛某)實(shí)為一起聚集性原發(fā)性利福平耐藥肺結(jié)核學(xué)校疫情。

四、分析與討論

控制肺結(jié)核是我國重大傳染病防治工作之一，浙江省近年來通過多渠道籌資保障，提高患者報(bào)銷比例，極大地改善了耐藥患者的診療環(huán)境。耐藥結(jié)核病因治療費(fèi)用高、治療時(shí)間長、不良反應(yīng)多等，給結(jié)核病防治帶來重大挑戰(zhàn)。從細(xì)菌流行病學(xué)角度，耐藥結(jié)核病可分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。耐藥的產(chǎn)生主要與基因突變有關(guān)，如利福平耐藥與IPOB基因突變有關(guān)，耐藥的發(fā)生常由不合理的抗菌治療引起。此外，藥物質(zhì)量差、患者吸收障礙、治療依從性差等都是耐藥發(fā)生的重要因素。本次疫情帶給我們的思考包括以下幾個(gè)方面。

對(duì)于群體性學(xué)習(xí)和生活的學(xué)生來說，加強(qiáng)結(jié)核病防治知識(shí)健康教育，正確認(rèn)識(shí)耐藥結(jié)核病產(chǎn)生的原理、定期開展結(jié)核病篩查十分必要，這是早期發(fā)現(xiàn)肺結(jié)核患者的重要途徑。對(duì)留某的流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，其早期已出現(xiàn)咳嗽癥狀，但并未引起重視，其帶病學(xué)習(xí)過程中，增加了密切接觸者的感染可能。因此，可以發(fā)現(xiàn)，在學(xué)校結(jié)核病控制中結(jié)核病防治知識(shí)健康教育的實(shí)施具有積極作用和價(jià)值[4]。目前，浙江省個(gè)別地市并未全面普及初中和高中新生入學(xué)結(jié)核病篩查工作，如果吳某、柳某和毛某3例患者在高中入校時(shí)和高二體檢時(shí)能夠及時(shí)進(jìn)行結(jié)核病篩查，就可能會(huì)盡早發(fā)現(xiàn)感染情況并進(jìn)行規(guī)范治療。在高考前夕被確診，不僅造成校園內(nèi)結(jié)核病傳播的風(fēng)險(xiǎn)，而且給3例學(xué)生患者家庭帶來沉重的打擊，易產(chǎn)生公共衛(wèi)生輿情事件。

早期對(duì)結(jié)核病患者的鑒別診斷是有效控制結(jié)核病流行的關(guān)鍵，定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)在現(xiàn)有診斷技術(shù)和檢測(cè)能力下對(duì)耐藥結(jié)核病盡早診斷和治療對(duì)減少耐藥結(jié)核病在人際間的傳播具有非常重要的意義。近年來，傳統(tǒng)藥敏試驗(yàn)和新分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)相結(jié)合，提高了現(xiàn)有診斷技術(shù)的檢測(cè)能力及診斷效率，特別是結(jié)核分枝桿菌耐藥檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，克服了傳統(tǒng)耐藥診斷方法的不足，提高了其在臨床應(yīng)用中的價(jià)值。但是如何更好地利用分子生物學(xué)診斷方法服務(wù)于臨床是值得思考的問題。

以市為單位加強(qiáng)網(wǎng)絡(luò)平臺(tái)疫情監(jiān)測(cè)、利用大數(shù)據(jù)手段結(jié)合網(wǎng)絡(luò)信息核查更有利于發(fā)現(xiàn)具有流行病學(xué)關(guān)聯(lián)的聚集性疫情。本次3例患者的流行病學(xué)關(guān)聯(lián)最早源自于流行病學(xué)調(diào)查及網(wǎng)絡(luò)搜索發(fā)現(xiàn)3人存在既往密切接觸情況，再通過進(jìn)一步核查和確認(rèn)發(fā)現(xiàn)3例患者存在流行病學(xué)關(guān)聯(lián)；以地市為單位建立耐藥菌株基因庫是聚集性疫情發(fā)現(xiàn)和發(fā)生后傳染病溯源最有力的依據(jù)。之前的學(xué)校耐藥患者因缺少以市級(jí)乃至省級(jí)耐藥菌株平臺(tái)庫的支持，給結(jié)核病溯源造成了極大的困擾。隨著相關(guān)平臺(tái)的建立，將更有效的促進(jìn)學(xué)校溯源工作開展，為學(xué)校肺結(jié)核疫情的防控提供新線索。

本次調(diào)查的不足之處在于，雖然結(jié)合現(xiàn)場(chǎng)流行病學(xué)調(diào)查和基因測(cè)序結(jié)果，判定2020年浙江省麗水市云和和縉云兩縣內(nèi)兩起原發(fā)性利福平耐藥肺結(jié)核疫情為一起聚集性利福平耐藥肺結(jié)核學(xué)校疫情，2017年確診病例留某為本起疫情最早的傳染源。但是因2017年留某未進(jìn)行GeneXpert 篩查及痰菌保存，無法與3例患者的痰標(biāo)本做溯源篩查，但是不排除留某原方案治療有效，實(shí)際為初治利福平耐藥肺結(jié)核患者的可能。