馬偉利 劉奇峰 寶鳳梅 蔡 穎 張鳳梅

(1 遼寧省朝陽市中心醫(yī)院心內(nèi)科，朝陽市 122000，電子郵箱：maweili1979@126.com；2 錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，遼寧省錦州市 121000)

隨著生活方式的改變及人口老齡化，我國冠心病的發(fā)病率和死亡率逐年增高[1]。近年來，冠心病的治療雖然取得了一定的進(jìn)展，但經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)仍然是目前嚴(yán)重冠狀動(dòng)脈狹窄最為有效的治療方法。然而PCI后支架內(nèi)再狹窄(in-stent restenosis，ISR)嚴(yán)重影響了治療效果，已越來越受到人們的關(guān)注[2-4]。因此，尋找一種簡單、有效的指標(biāo)用于預(yù)測ISR成為研究熱點(diǎn)。研究顯示，炎癥反應(yīng)在ISR的發(fā)生和發(fā)展中起著重要的作用，而作為新型炎性指標(biāo)，中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio，NLR)、單核細(xì)胞與高密度脂蛋白膽固醇比值(monocyte to HDL-C ratio，MHR)與冠狀動(dòng)脈性疾病關(guān)系密切[5-7]，但目前有關(guān)兩者與ISR之間關(guān)系的研究尚少，尤其是兩者聯(lián)合對ISR的診斷，預(yù)測價(jià)值尚不明確。本研究探討PCI后NLR和MHR水平及二者聯(lián)合對冠心病患者PCI后ISR診斷的可行性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2017年7月至2018年12月于朝陽市中心醫(yī)院心內(nèi)科診治的230例冠心病患者作為研究對象。其中穩(wěn)定性心絞痛患者32例、急性冠脈綜合征患者198例，男性151例、女性79例，年齡為39～76(58.97±9.13)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均為首次行冠狀動(dòng)脈造影(coronary angiography，CAG)術(shù)， 根據(jù)CAG結(jié)果判斷至少存在一支血管直徑狹窄≥75%(左主干狹窄≥50%)；均行PCI術(shù)，成功置入藥物洗脫支架，并完成隨訪及CAG復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有急性心肌梗死病史者；合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；既往曾行PCI或冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)者；家族性血脂異常者；外周血管性疾病者；腫瘤及免疫性疾病者；PCI術(shù)后未能規(guī)律服藥者。所有研究對象均對本研究內(nèi)容知情。研究方案及知情同意書均經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核通過。

1.2 治療方法 所有患者均置入雷帕霉素藥物洗脫支架，并記錄患者冠狀動(dòng)脈血管病變情況及置入支架情況?；颊咝g(shù)后服用氯吡格雷或替格瑞洛時(shí)間≥1年，長期服用拜阿司匹林、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑類藥物及他汀類調(diào)脂藥物。

1.3 隨訪及ISR的判斷 術(shù)后隨訪1年，記錄隨訪檢查結(jié)果、是否發(fā)生不良事件、是否規(guī)范服藥等情況。隨訪過程中，如患者出現(xiàn)心絞痛、心肌梗死等情況，必要時(shí)可隨時(shí)復(fù)查CAG；無癥狀發(fā)作者，術(shù)后1年復(fù)查CAG。ISR的判斷標(biāo)準(zhǔn)為：CAG結(jié)果提示置入的支架內(nèi)或支架前后5 mm范圍內(nèi)狹窄程度大于等于參考管腔直徑的50%。根據(jù)術(shù)后ISR發(fā)生情況將患者分為ISR組36例和無ISR組194例。

1.4 臨床資料的收集

1.4.1 一般資料：記錄所有患者的性別、年齡、體重、身高、糖尿病及高血壓病史等資料，并計(jì)算體質(zhì)指數(shù)[體重(kg)/身高2(m2)]。

1.4.2 血清學(xué)指標(biāo)的檢測：復(fù)查CAG時(shí)，所有患者于入院第2日清晨采集空腹12 h靜脈血，標(biāo)本置于肝素抗凝管中，部分標(biāo)本行血常規(guī)檢查，部分標(biāo)本離心后取血清，行總膽固醇、三酰甘油、LDL-C、HDL-C、同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)、糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)、B型利尿鈉肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、尿酸等指標(biāo)的檢測，由我院檢驗(yàn)中心完成。

1.4.3 超聲心動(dòng)圖的檢測：所有患者于復(fù)查CAG前1 d行超聲心動(dòng)圖檢查。采用通用電器公司生產(chǎn)的Vivid E95彩色多普勒超聲診斷系統(tǒng)進(jìn)行檢查，由同一技師操作?；颊呷∽髠?cè)臥位，經(jīng)胸骨旁長軸切面測定左室舒張末內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic dimension,LVEDd)、取心尖四腔心切面，采用改良Simpson′s法測定左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)，連續(xù)測定3次，取平均值。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以(x±s)表示，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示，采用多因素Logistic回歸模型分析相關(guān)指標(biāo)與PCI后ISR的相關(guān)性。采用MedCalc軟件繪制受試者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲線，分析MHR、NLR及兩者聯(lián)合因素對ISR發(fā)生的診斷價(jià)值，并采用z檢驗(yàn)對曲線下面積(area under the curve,AUC)進(jìn)行兩兩比較。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 與冠心病患者PCI后發(fā)生ISR相關(guān)的因素 以PCI后是否發(fā)生ISR作為因變量，將可能影響ISR的因素作為自變量，包括年齡、男性、吸煙、糖尿病、高血壓病、體質(zhì)指數(shù)、心絞痛類型、急診PCI情況、病變情況、植入支架情況(支架數(shù)量、支架長度、支架直徑)、血清學(xué)指標(biāo)及心超檢測指標(biāo)，進(jìn)行Logistic多元回歸分析，賦值情況見表1。結(jié)果顯示合并糖尿病、LVEDd增大、MHR及NLR升高均與PCI后發(fā)生ISR相關(guān)(均P<0.05)，見表2。

表1 變量賦值情況

表2 Logistic多因素回歸分析結(jié)果

2.2 NLR、MHR及二者聯(lián)合對冠心病患者PCI后發(fā)生ISR的診斷價(jià)值 運(yùn)用SPSS 22.0軟件通過Logistic模型分析得出聯(lián)合因素的變量。運(yùn)用MedCalc統(tǒng)計(jì)軟件繪制NLR、MHR及聯(lián)合因素對PCI后ISR診斷效能的ROC曲線。結(jié)果顯示，三者預(yù)測PCI后發(fā)生ISR的AUC均>0.7(均P<0.05)。聯(lián)合因素的AUC大于NLR、MHR(z=2.105，P=0.032；z=1.767，P=0.043)，而NLR與MHR的AUC差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=0.198，P=0.843)。見表3及圖1。

圖1 MHR、NLR及二者聯(lián)合診斷PCI后發(fā)生ISR的ROC曲線

表3 NLR、MHR及二者聯(lián)合對冠心病患者PCI后發(fā)生ISR的診斷效能

3 討 論

目前，PCI已經(jīng)成為冠心病最主要、最有效的治療方法。然而，即使應(yīng)用第二代藥物洗脫支架，術(shù)后行規(guī)范抗血小板、調(diào)脂等治療，仍有10%左右的患者術(shù)后發(fā)生ISR[8-9]。因此，ISR至今仍是臨床醫(yī)師面臨的重要問題[10]。本研究觀察的230例行PCI治療的冠心病患者中共有36例出現(xiàn)ISR，ISR發(fā)生率(15.65%)較高，其原因可能是本研究納入的人群并不是我院所有行PCI的患者，部分無臨床癥狀患者因不愿意行侵入性檢查而不納入，而此部分患者ISR發(fā)生可能性小。

近年來，白細(xì)胞及其亞群作為新興的炎癥指標(biāo)越來越受到關(guān)注[11]，其中中性粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞等炎癥相關(guān)細(xì)胞已被證實(shí)與動(dòng)脈硬化性疾病的發(fā)生和發(fā)展及其預(yù)后相關(guān)。NLR及MHR均為與白細(xì)胞相關(guān)的新型復(fù)合炎癥指標(biāo)[12-13]，兩者均為兩種炎性指標(biāo)的比值，避免了血容量等因素對絕對值的影響，較單一指標(biāo)更穩(wěn)定，也更具臨床意義。PCI后受損的血管內(nèi)皮中聚集大量的炎癥介質(zhì)，啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，中性粒細(xì)胞是參與及控制炎性反應(yīng)的重要白細(xì)胞亞群之一，其數(shù)目的增加常與炎癥反應(yīng)的發(fā)生、進(jìn)展及嚴(yán)重程度相關(guān)[14-15]。淋巴細(xì)胞是機(jī)體免疫功能的重要組成部分，炎癥反應(yīng)時(shí)其增殖功能受損、凋亡加速，同時(shí)體內(nèi)兒茶酚胺及皮質(zhì)醇激素應(yīng)激性增加，可導(dǎo)致淋巴細(xì)胞進(jìn)一步減少[16]。因此，NLR是一種同時(shí)反映這兩個(gè)重要系統(tǒng)的炎癥指標(biāo)，具有較好的臨床價(jià)值。單核細(xì)胞是各種炎性細(xì)胞因子的來源，參與炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展。激活的單核細(xì)胞能夠識別各種炎癥細(xì)胞及致炎因子，并與損害的血管內(nèi)皮及血小板相互作用，進(jìn)入血管內(nèi)膜后轉(zhuǎn)化為巨噬細(xì)胞及泡沫細(xì)胞，加劇炎癥反應(yīng)，促進(jìn)ISR甚至血栓形成[17]。HDL-C可清除多余膽固醇，抑制泡沫細(xì)胞的形成，從而防止動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生；其還可抑制各種趨化因子的產(chǎn)生，從而抑制單核細(xì)胞激活及相關(guān)的炎癥反應(yīng)發(fā)生[18]；此外，其能通過阻礙巨噬細(xì)胞和LDL-C分子氧化的遷移起到抗炎抗氧化作用。因此，MHR升高同時(shí)反映了組織炎癥反應(yīng)的增強(qiáng)以及抗炎抗氧化能力的下降，是一種較理想的炎癥指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，校正相關(guān)因素后，MHR和NLR均與冠心病患者PCI后發(fā)生ISR相關(guān)(均P<0.05)。 ISR的發(fā)生機(jī)制復(fù)雜，影響因素較多[2,19]，但術(shù)后持續(xù)存在的炎癥反應(yīng)一直被認(rèn)為是ISR發(fā)生和發(fā)展的重要影響因素[20-21]。PCI對血管壁的損傷以及長期機(jī)械性刺激可激活內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞及其他細(xì)胞，這些細(xì)胞遷移至受損部位，促使多種炎癥介質(zhì)合成并釋放，引起急慢性炎癥反應(yīng)，而這些炎癥因子進(jìn)一步促使白細(xì)胞和血小板遷移以及平滑肌細(xì)胞增殖與遷移，進(jìn)而導(dǎo)致 ISR的發(fā)生。因此，冠心病患者PCI術(shù)后炎癥指標(biāo)MHR和NLR升高者發(fā)生ISR的可能性更大。 我們進(jìn)一步采用ROC曲線分析NLR、MHR對冠心病患者行PCI后發(fā)生ISR的診斷效能，其AUC分別為0.728、0.715，提示二者均具有一定的診斷價(jià)值；而二者聯(lián)合的AUC大于NLR和MHR(P<0.05)，表明二者聯(lián)合對冠心病患者行PCI后ISR具有更優(yōu)的診斷價(jià)值。

總之，對于冠心病患者行PCI后發(fā)生ISR的診斷，相較于“金標(biāo)準(zhǔn)”CAG，炎癥指標(biāo)NLR和MHR具有相對無創(chuàng)、方便、快捷、價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)。NLR和MHR及二者聯(lián)合或可用于臨床對冠心病患者行PCI后發(fā)生ISR的初步判斷。