鄭伊妮，王 興，徐 丹

(1.杭州市腫瘤醫(yī)院 藥學(xué)部，浙江 杭州 310002；2.浙江省立同德醫(yī)院 藥學(xué)部，浙江 杭州 310012)

胃癌患者早期無明顯癥狀，可采用胃癌根治術(shù)治療，疾病進(jìn)展到晚期主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、胃痛等癥狀，常采用化學(xué)治療[1]。目前，晚期胃癌的一線化療方案為卡培他濱+奧沙利鉑(xeloda oxaliplatin-the parker，XELOX)，雖然能一定程度上控制胃癌進(jìn)展，但毒副作用較大，部分免疫力低下的患者常常無法耐受，而被迫終止治療[2]。人參皂苷Rg3是從中藥人參中提取的有效活性成分，可以抑制腫瘤血管的形成，發(fā)揮抗腫瘤的作用[3]。近年來研究顯示[4-5]，人參皂苷Rg3可以用于癌癥的輔助治療，能提高化療患者的免疫力和化療敏感性。本研究觀察人參皂苷Rg3聯(lián)合XELOX方案對(duì)晚期胃癌患者生存期的影響，探討其臨床效果，為治療晚期胃癌提供一種新視角。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2016年12月—2018年12月在杭州市腫瘤醫(yī)院就診的晚期胃癌患者104例，納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合《臨床腫瘤內(nèi)科手冊(cè)》中晚期胃癌的病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，排除合并其他惡性腫瘤、無法耐受本研究治療方案、預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月、合并免疫系統(tǒng)疾病、適宜手術(shù)治療者。采用隨機(jī)分組法將其分為對(duì)照組和觀察組，每組52例，2組一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。本研究經(jīng)杭州市腫瘤醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批，患者及家屬知情同意。

表1 入組患者一般資料情況Table 1 General information of enrolled patients

1.2 治療方法

1.2.1 對(duì)照組 用奧沙利鉑(江蘇恒瑞醫(yī)藥，規(guī)格：50 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20000337)注射液與250 mL 5%葡萄糖溶液混合后于療程開始首日靜脈滴注，1次劑量為130 mg/m2，3周1次?？诜ㄅ嗨麨I(上海羅氏制藥有限公司，規(guī)格：0.5 g，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20073024)，1天的劑量為1 g/m2，分2次于飯后服用，連用2周，停藥1周，21 d為一個(gè)周期，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.2 觀察組 在對(duì)照組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)用參一膠囊口服(主要成分為人參皂苷Rg3，廠家：吉林亞泰制藥股份有限公司，規(guī)格：40 mg，國(guó)藥準(zhǔn)字：Z20030044)，每次20 mg，每天2次，連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 療效 療程結(jié)束后，參照《RECIST療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[7]觀察2組治療后的臨床效果，完全緩解：腫瘤病灶消失；部分緩解：腫瘤病灶最大直徑縮小30%以上；病情穩(wěn)定：腫瘤最大直徑縮小30%以下或增大20%以下；病情惡化：腫瘤最大直徑增大20%以上?？傆行?完全緩解+部分緩解。

1.3.2 免疫指標(biāo)及腫瘤標(biāo)志物 于治療前一天和療程結(jié)束后，用流式細(xì)胞儀檢測(cè)患者外周靜脈血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，操作流程嚴(yán)格參照儀器說明書；用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)試劑法檢測(cè)患者血清中腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)濃度，實(shí)驗(yàn)試劑盒均購自上海研生實(shí)業(yè)有限公司。

1.3.3 肝腎功能 治療前后，收集2組患者靜脈血4 mL，分離后取血清，采用AU5800全自動(dòng)生化分析儀(美國(guó)貝克曼庫爾特公司)檢測(cè)血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate aminotransferase，AST)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、肌酐(creatinine，Cr)。

1.3.4 不良反應(yīng) 記錄2組患者治療期間的不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞反應(yīng)、血紅蛋白反應(yīng)、胃腸道反應(yīng)。參照《抗癌藥物毒副反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)》[8]進(jìn)行分級(jí)，0級(jí)為無不良反應(yīng)，Ⅰ～Ⅲ級(jí)依次為輕、中、重度。

1.4 隨訪 自患者接受治療之日開始隨訪，每3個(gè)月經(jīng)電話或門診隨訪，隨訪截至2019年12月，所有患者均隨訪12個(gè)月，記錄患者的生存狀態(tài)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，滿足正態(tài)分布的計(jì)量數(shù)據(jù)采用t檢驗(yàn)；分類計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)組間比較采用非參數(shù)Mann-Whitney U檢驗(yàn)；采用生存分析比較2組患者的中位生存期，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 近期療效與不良反應(yīng) 觀察組治療總有效率(42.31%)高于對(duì)照組(23.08%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。治療期間，觀察組和對(duì)照組患者白細(xì)胞反應(yīng)(U=1.143)、血紅蛋白反應(yīng)(U=1.481)、胃腸道反應(yīng)(U=0.897)發(fā)生例數(shù)無明顯差異(均P>0.05)。

表2 治療后2組患者的近期療效比較[n(%)]Table 2 Comparison of short-term efficacy between two groups after treatment [n (%)]

2.2 治療前后患者的外周血T淋巴細(xì)胞水平變化 治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，對(duì)照組CD3+、CD4+水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而CD8+、CD4+/CD8+水平與治療前差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，觀察組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平較治療前均升高，CD8+水平較治療前降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組患者的外周血T淋巴細(xì)胞水平比較Table 3 Comparison of peripheral blood T lymphocyte levels between two groups before and after treatment

2.3 治療前后患者血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較 治療前，2組血清TNF-α、CEA濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組TNF-α、CEA濃度均較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 治療前后2組患者血清腫瘤標(biāo)志物濃度比較Table 4 Comparison of serum tumor marker concentrations between two groups before and after

2.4 治療前后患者血清肝腎指標(biāo)水平變化 治療前及治療后，2組患者血清ALT、AST、BUN、Cr水平均無明顯差異(P>0.05)。治療后，2組患者血清ALT、AST、BUN、Cr均高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 治療前后2組患者血清肝腎指標(biāo)水平比較Table 5 Comparison of serum liver and kidney indexes between two groups before and after

2.5 治療后的生存期比較 隨訪12個(gè)月，2組患者的生存期均為1～12個(gè)月，觀察組中位生存期為(8.31±0.98)月，對(duì)照組中位生存期為(6.24±0.72)月，2組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRankχ2=4.747，P=0.029)。見圖1。

圖1 治療后2組患者的生存曲線Figure 1 Survival curves of two groups after treatment

3 討論

晚期胃癌是指疾病進(jìn)展到終末期，已經(jīng)喪失手術(shù)機(jī)會(huì)，化療是其最主要的治療手段。然而，晚期胃癌在接受化療時(shí)，伴隨著極大的副作用，甚至可加重部分患者病情，從整體上影響療效的穩(wěn)定性[9]。人參皂苷Rg3是從中藥人參中提取的一種生物活性成分，可抑制腫瘤血管的形成，誘導(dǎo)胃癌、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤細(xì)胞凋亡，常作為臨床抗腫瘤治療的輔助藥物[10]。石燕燕等[11]研究顯示，人參皂苷Rg3 可通過調(diào)節(jié)PI3K/AKT 信號(hào)通路促進(jìn)胃癌細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮抗腫瘤作用。羅玉妍[12]將人參皂苷Rg3聯(lián)合5-Fu用于胃癌荷瘤裸鼠，提示人參皂苷Rg3與化療藥物的聯(lián)合應(yīng)用具有明顯的抑瘤作用，并可通過抑制血管新生防止腫瘤轉(zhuǎn)移。本研究中，人參皂苷Rg3聯(lián)合XELOX治療晚期胃癌的總有效率明顯高于單用XELOX治療。

本研究結(jié)果顯示，人參皂苷Rg3聯(lián)合XELOX治療可以明顯提高患者外周血CD4+T淋巴細(xì)胞水平。CD4+T淋巴細(xì)胞是機(jī)體介導(dǎo)細(xì)胞免疫功能的中心，具有輔助機(jī)體免疫系統(tǒng)殺滅癌細(xì)胞的作用，在乳腺癌等惡性腫瘤患者中呈現(xiàn)低表達(dá)水平。CD8+細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，在乳腺癌等惡性腫瘤患者中呈現(xiàn)高表達(dá)水平。Fu等[13]的研究顯示，CD4+/CD8+比例失衡是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞免疫逃避的主要原因，其數(shù)值大小與機(jī)體免疫力呈正相關(guān)，提示人參皂苷Rg3聯(lián)合XELOX方案治療可以提高患者的免疫力，從而提高化療效果。

本研究結(jié)果還顯示，人參皂苷Rg3聯(lián)合XELOX治療后，胃癌患者的TNF-α、CEA水平明顯低于對(duì)照組。TNF-α、CEA均為腫瘤標(biāo)志物，濃度水平均與腫瘤病情嚴(yán)重程度成正相關(guān)[14-15]，提示人參皂苷Rg3聯(lián)合XELOX方案更能提高晚期胃癌患者的免疫力，抑制腫瘤細(xì)胞，究其原因，可能是人參皂苷Rg3能增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫作用，提高了患者的化療耐受性，從而提高療效。

本研究隨訪結(jié)果顯示，人參皂苷Rg3聯(lián)合XELOX方案治療可以明顯延長(zhǎng)晚期胃癌患者的生存期，且和對(duì)照組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率及血清肝腎功能指標(biāo)比較無明顯差異，表明人參皂苷Rg3可以在提高XELOX方案治療有效率的同時(shí)，還保證治療的安全性。

綜上所述，人參皂苷Rg3聯(lián)合XELOX方案可以增強(qiáng)晚期胃癌患者的免疫力，提高治療的臨床效果，延長(zhǎng)患者的生存期。