袁敏皎，袁 捷，韓祖成

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)，陜西 咸陽(yáng) 712000；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院，陜西 西安 710000)

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)即老年性癡呆，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能下降、日常生活能力減弱、記憶力減退，并且隨著病情的加重，甚則出現(xiàn)精神行為癥狀[1]。據(jù)國(guó)際阿爾茨海默病協(xié)會(huì)報(bào)道，目前全球約有4 600萬(wàn)AD患者，預(yù)計(jì)到2050年將升至1.32億人。我國(guó)AD患病率占所有癡呆類(lèi)型的62%，現(xiàn)有AD患者600～800萬(wàn)人，預(yù)計(jì)到2050年將超過(guò)1 460萬(wàn)，給社會(huì)、家庭帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[2]。針對(duì)AD現(xiàn)代醫(yī)學(xué)仍然沒(méi)有明確的治療方法，臨床治療AD的藥物主要包括膽堿酯酶抑制劑、N-甲基-D-天冬氨酸(NDMA)受體拮抗劑、改善腦代謝/循環(huán)藥物及神經(jīng)保護(hù)劑等，但上述藥物多存在療效不確切、毒副作用大、口服吸收差等缺點(diǎn)[3]。目前研究發(fā)現(xiàn)，中醫(yī)藥治療AD可顯著改善患者的認(rèn)知功能和日常生活能力，顯示出明顯優(yōu)勢(shì)[4]。本文主要對(duì)近30年來(lái)中醫(yī)藥治療AD的有效方劑進(jìn)行整理，運(yùn)用中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)這些方劑用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，為臨床治療AD提供用藥參考。

1 資料與方法

1.1文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)(WF)、維普期刊服務(wù)平臺(tái)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)建庫(kù)至2020年2月收錄的文獻(xiàn)，采用高級(jí)檢索，以“阿爾茨海默病”“老年性癡呆”“阿爾茲海默癥”作為主題詞，并含“湯”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”進(jìn)行檢索。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) ①文獻(xiàn)中有明確診斷為AD的診斷依據(jù)；②中醫(yī)藥治療AD的臨床觀(guān)察、專(zhuān)家經(jīng)驗(yàn)、個(gè)案報(bào)道的用方，且療效確切；③必須是內(nèi)服方劑；④處方有完整的藥物和劑量。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②處方藥物不全的文獻(xiàn)；③綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)類(lèi)的文獻(xiàn)；④用藥規(guī)律研究、研究進(jìn)展類(lèi)的文獻(xiàn)；⑤外治法的方劑；⑥相同處方的文獻(xiàn)只選取1篇。

1.4數(shù)據(jù)規(guī)范與錄入 將篩選出的225首處方分別錄入 “中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)系統(tǒng)”以建立中醫(yī)藥治療AD 的數(shù)據(jù)庫(kù)，由2人負(fù)責(zé)，一人錄入一人審核，確保數(shù)據(jù)準(zhǔn)確。根據(jù)2015版《中國(guó)藥典》對(duì)所錄入的中藥名稱(chēng)進(jìn)行規(guī)范。如夜交藤規(guī)范為首烏藤、丹皮規(guī)范為牡丹皮、山萸肉規(guī)范為山茱萸、菖蒲規(guī)范為石菖蒲、仙靈脾規(guī)范為淫羊藿、生地規(guī)范為生地黃、麥門(mén)冬規(guī)范為麥冬、桂圓肉規(guī)范為龍眼肉等。但炮制后功效不同的中藥，仍需保留炮制方式的命名，如生白術(shù)和炒白術(shù)、何首烏和制何首烏、生地黃和熟地黃、生甘草和炙甘草等。其他炮制方法未標(biāo)明的中藥如牡蠣、白芍、麥芽、山楂等均按生藥名處理[5]。

1.5數(shù)據(jù)分析 通過(guò)“中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)(中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院中藥研究所)”的“統(tǒng)計(jì)報(bào)表”和“數(shù)據(jù)分析”兩大模塊，運(yùn)用描述性統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則算法、復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)[6]等方法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘。

2 結(jié) 果

2.1用藥頻次分析 225首處方共包含180味中藥，用藥頻次≥30次的中藥有28味(見(jiàn)表1)，頻次最高的前10位中藥是石菖蒲、遠(yuǎn)志、川芎、熟地黃、丹參、黃芪、當(dāng)歸、茯苓、益智仁、枸杞子(見(jiàn)圖1)，其中石菖蒲使用頻次最高，達(dá)158次。

圖1 225首治療阿爾茨海默病的處方中藥物使用頻次最高的10味中藥

表1 225首治療阿爾茨海默病的處方中藥物頻次≥30次的藥物

2.2四氣五味、歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 225首處方藥物四氣以溫性(1 375次)為主，其次是平性(571次)、寒性(488次)藥物；藥味以甘味(1 335次)、辛味(1 121次)、苦味(1 070次)藥物出現(xiàn)頻次較高，見(jiàn)表2。藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)(1 352次)、心經(jīng)(1 131次)、腎經(jīng)(1 018次)為主，其次是脾經(jīng)(971次)。見(jiàn)表3及圖2。

圖2 225首治療阿爾茨海默病的處方中藥物歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)圖

表2 225首治療阿爾茨海默病的處方中藥物四氣五味分布情況

表3 225首治療阿爾茨海默病的處方中藥物歸經(jīng)分布情況

2.3組方規(guī)律分析 將支持度設(shè)置為45，共得到藥物組合28組，涉及12味中藥，其中2味藥組合23組，3味藥組合5組。頻次最高的前5位藥物組合是遠(yuǎn)志-石菖蒲，川芎-石菖蒲，熟地黃-石菖蒲，丹參-石菖蒲，川芎-遠(yuǎn)志，見(jiàn)表4。將置信度設(shè)置為0.85，得到7組關(guān)聯(lián)規(guī)則，主要關(guān)聯(lián)藥物為石菖蒲、郁金、丹參、遠(yuǎn)志、熟地黃、川芎、枸杞子、山茱萸，其中置信度最高的是郁金→石菖蒲，見(jiàn)表5。核心藥物網(wǎng)絡(luò)圖呈現(xiàn)12味藥物組合的關(guān)系，主要集中在石菖蒲、遠(yuǎn)志、川芎、熟地黃、丹參、黃芪、當(dāng)歸、益智仁、枸杞子、茯苓、山茱萸、郁金之間，見(jiàn)圖3。

圖3 225首治療阿爾茨海默病的處方中常用藥物用藥模式網(wǎng)絡(luò)圖

表4 225首治療阿爾茨海默病的處方中常用藥物用藥模式

表5 225首治療阿爾茨海默病的處方中組方規(guī)則

2.4新方分析 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度進(jìn)行分析，將相關(guān)度設(shè)置為5，懲罰度設(shè)置為2，聚類(lèi)分析得到處方中兩兩藥物之間的關(guān)聯(lián)度，關(guān)聯(lián)系數(shù)>0.02的藥對(duì)，見(jiàn)表6。以改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果為基礎(chǔ)，采用復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類(lèi)分析法[7]，得到10組3～4味藥的核心藥物組合，見(jiàn)表7。進(jìn)一步通過(guò)無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)，得到5首新處方，見(jiàn)表8。核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖和新處方的網(wǎng)絡(luò)圖見(jiàn)圖4。

圖4 治療阿爾茨海默病新方網(wǎng)絡(luò)圖

表6 225首治療阿爾茨海默病的處方中藥物間關(guān)聯(lián)度情況

表7 治療阿爾茨海默病新方聚類(lèi)的核心藥物組合

表8 治療阿爾茨海默病新方組合

3 討 論

AD歸屬于中醫(yī)“呆病”“善忘”“健忘”等范疇[8]。古人對(duì)癡呆也有相關(guān)記載，如《靈樞·天年》云：“六十歲，心氣始衰，苦憂(yōu)悲，血?dú)鈶卸?，故好臥......八十歲，肺氣衰，魄離，故言善誤”?！侗静輦湟吩?“人之記性，皆在腦中。小兒善忘,腦未滿(mǎn)也;老人健忘者,腦漸空也”[9]。故認(rèn)為年老體衰，髓海失充，腦失所養(yǎng)會(huì)導(dǎo)致癡呆?！妒颐劁洝分杏涊d“痰氣最盛，呆氣最深”。《傷寒論》中記載“其人喜忘者，必有蓄血……若氣機(jī)紊亂、氣血相失……喜忘，發(fā)為癡呆”[10]。故認(rèn)為痰濁瘀血上蒙清竅而引發(fā)癡呆。因此后世醫(yī)家多認(rèn)為，老年性癡呆的病理基礎(chǔ)是年老體衰、腎虛髓虧，精虧為之本，痰瘀內(nèi)生阻滯腦絡(luò)為發(fā)病的主要環(huán)節(jié)，五臟失調(diào)、神機(jī)失職是發(fā)病的重要病機(jī)[11]。治療上，應(yīng)補(bǔ)虛瀉實(shí)，以滋補(bǔ)肝腎為主，輔以開(kāi)竅化痰、活血化瘀、安神益智。

經(jīng)過(guò)數(shù)據(jù)挖掘，中醫(yī)藥治療AD的藥物四氣以溫性為主，臨床常用的活血藥、補(bǔ)氣藥、補(bǔ)血藥、補(bǔ)陽(yáng)藥、化痰藥大多性偏溫[12]，具有化痰開(kāi)竅、活血化瘀、補(bǔ)益氣血、補(bǔ)腎陽(yáng)的作用。治療AD 的中藥藥味以甘、辛、苦味藥物應(yīng)用最為廣泛，甘味藥能補(bǔ)、能緩、能和，具有補(bǔ)虛、和中、緩急、調(diào)和藥性之用[13]，在此主要是補(bǔ)虛的作用；辛味藥能散能行，具有發(fā)散、行氣、活血的作用，在此主要是活血化瘀之用；苦能瀉熱、燥濕、堅(jiān)陰，在此主要是瀉火存陰的作用，針對(duì)腎陰虧虛、相火亢旺證。AD的病位在腦，與心、肝、腎、脾關(guān)系密切。分析結(jié)果中藥物歸經(jīng)以肝經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)為主，肝藏血，腎藏精，肝腎同源，《張氏醫(yī)通》:“精不泄，歸精于肝而化清血，肝藏血充盈，則腎有所藏，精有所資，精血互生，神清智聰?！币虼酥委烝D需注重肝的調(diào)護(hù)，補(bǔ)肝亦能益腎，應(yīng)以滋補(bǔ)肝腎為基礎(chǔ)[14]?！端貑?wèn)·靈蘭秘典論》說(shuō)“心者，君主之官也，神明出焉”。心主血脈主神志，即心主宰人的生命中樞，故心又稱(chēng)為五臟六腑之大主[15]?？傊陨纤稣cAD的病因病機(jī)相符合。

分析結(jié)果中，高頻藥物主要是石菖蒲、遠(yuǎn)志、川芎、熟地黃、丹參、黃芪、當(dāng)歸、茯苓、益智仁、枸杞子。高頻藥物組合是遠(yuǎn)志-石菖蒲，川芎-石菖蒲，熟地黃-石菖蒲，丹參-石菖蒲，川芎-遠(yuǎn)志，黃芪-石菖蒲，熟地黃-遠(yuǎn)志，川芎-丹參，川芎-遠(yuǎn)志-石菖蒲，山茱萸-石菖蒲。規(guī)則分析表中可以看出石菖蒲是關(guān)聯(lián)度最高的藥物；置信度最高的組合是郁金→石菖蒲。石菖蒲屬于芳香開(kāi)竅藥，味辛、苦，性溫，歸心、胃經(jīng)，具有開(kāi)竅豁痰、醒神益智、化濕開(kāi)胃之效，主治風(fēng)寒濕痹，咳逆上氣，“開(kāi)心孔，補(bǔ)五臟，通九竅，明耳目，出音聲”；是治療腦病的常用藥，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為芳香開(kāi)竅藥可通過(guò)增加血腦屏障的通透性提高藥物療效[16-17]。遠(yuǎn)志屬于安神藥，味苦、辛，性溫，歸心、腎、肺經(jīng)，具有安神益智、交通心腎、祛痰、消腫之效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示遠(yuǎn)志對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用主要表現(xiàn)在增強(qiáng)學(xué)習(xí)記憶能力，鎮(zhèn)靜安神，抗抑郁等方面[18]。遠(yuǎn)志、石菖蒲作為安神益智、開(kāi)竅化痰的經(jīng)典對(duì)藥，也是治療AD使用頻次最高的藥物組合，臨床主要治療痰濁蒙閉清竅導(dǎo)致的神昏、健忘，可明顯改善AD導(dǎo)致的記憶障礙[19]。郁金味辛、苦，性寒，歸肝、膽、心、肺經(jīng)，具有活血止痛、行氣解郁、清心涼血之效，其與石菖蒲作為置信度最高的組合，具有化痰、開(kāi)竅、醒神的作用[20]。川芎味辛，性溫，歸肝、膽、心包經(jīng)，具有活血行氣之效，是血中之氣藥?，F(xiàn)代藥理研究證實(shí)，川芎有抗動(dòng)脈粥樣硬化、降脂、擴(kuò)張血管、抗氧化、抗血小板聚集、抗血栓、保護(hù)神經(jīng)等作用[21]。熟地黃味甘，性微溫，歸肝、腎經(jīng)，具有補(bǔ)血滋陰、益精填髓之效，胡廣操[22]提出熟地黃具有益智的作用。丹參味苦，性微寒，歸心、肝經(jīng)，具有活血祛瘀、通經(jīng)止痛、清心除煩、涼血消癰之效，現(xiàn)代藥理研究表明丹參具有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞、抗心律失常、抗動(dòng)脈粥樣硬化、改善微循環(huán)等作用[23]。黃芪味甘，性微溫，歸脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、固表止汗、利水消腫、生津養(yǎng)血之效，現(xiàn)代藥理學(xué)證實(shí)黃芪有降低血小板黏附率、抑制血小板聚集、促進(jìn)血流加速、擴(kuò)充血容量、改善微循環(huán)和促進(jìn)紅細(xì)胞免疫功能等作用[24]。當(dāng)歸味甘、辛，性溫，可補(bǔ)血活血、調(diào)經(jīng)止痛，黃紅泓等[25]提出當(dāng)歸對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)具有良好的抗驚厥、鎮(zhèn)痛和神經(jīng)修復(fù)等作用。茯苓味甘、淡，性平，歸心、肺、脾、腎經(jīng)，具有健脾和胃、寧心安神、利水滲濕之效，現(xiàn)有藥理研究證實(shí)茯苓可提高記憶力[26]。益智仁味辛，性溫，歸脾、腎經(jīng)，具有暖腎固精縮尿、溫脾止瀉攝唾之效，近年來(lái)國(guó)內(nèi)外研究表明益智仁水提取物、醇提取物、醚提取物、氯仿提取物、原兒茶酸、白楊素、益智酮B、胡蘿卜素棕櫚酸酯、9-羥基-表圓柚醇、5-羥甲基糠醛均具有改善認(rèn)知功能的作用[27]。枸杞子味甘，性平，歸肝、腎經(jīng)，具有滋補(bǔ)肝腎、益精明目之效。王莎莎等[28]指出枸杞子水提取物能減弱因同型半胱氨酸誘導(dǎo)的神經(jīng)元細(xì)胞死亡，從而發(fā)揮抗衰老、神經(jīng)保護(hù)、抗阿爾茨海默病作用。以上所述可以看出治療AD 的高頻藥物組合功效與AD的治療原則相吻合。

基于無(wú)監(jiān)督熵層次聚類(lèi)分析得到5首新方，新方1由枳實(shí)、陳皮、半夏、枸杞子4味藥組成，方中枳實(shí)可行氣化痰；半夏燥濕化痰，《本草從新》言其為“治濕痰之主藥”；陳皮理氣行滯，燥濕化痰，即“治痰先治氣，氣順則痰消”之意；枸杞子可滋補(bǔ)肝腎；此方或可治療痰蒙清竅引起的癡呆，與臨床使用的“洗心湯”類(lèi)似。新方2由白芍、升麻、蔓荊子、菊花、防風(fēng)5味藥組成，方中白芍養(yǎng)血斂陰、平抑肝陽(yáng)，為治肝陽(yáng)上亢的常用藥；升麻升舉陽(yáng)氣；菊花可平抑肝陽(yáng)、清肝明目；蔓荊子、防風(fēng)均為解表藥，此新方明顯與本病的病因病機(jī)不相符，故舍去。新方3由熟地黃、山藥、山茱萸、桃仁、赤芍、紅花、麝香7味藥組成，方中熟地黃、山藥、山茱萸為“六味地黃湯”的三補(bǔ)之藥，補(bǔ)益肝脾腎；桃仁、赤芍、紅花活血化瘀，麝香開(kāi)竅醒神，與“通竅活血湯”類(lèi)似，此新方似可用于治療本病肝腎陰虛、瘀血內(nèi)阻證。新方4由大棗、生姜、薄荷、麝香4味藥組成，方中生姜、大棗可開(kāi)胃醒脾、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)；薄荷疏肝行氣；麝香開(kāi)竅醒神；此方主要功效與本病治療原則不符，臨床應(yīng)用價(jià)值不大，故舍去。新方5由白扁豆、薏苡仁、砂仁、麥芽、金蕎麥5味藥組成，方中白扁豆、薏苡仁可利水滲濕、健脾止瀉；砂仁化濕開(kāi)胃、溫脾止瀉，是“醒脾調(diào)胃的要藥”；白扁豆健脾化濕；麥芽為消食藥；金蕎麥清熱解毒；此方或可用于治療AD患者伴脾虛濕盛證。

本研究基于中醫(yī)傳承輔助平臺(tái)對(duì)中醫(yī)藥治療AD的用藥規(guī)律進(jìn)行挖掘，分析后總結(jié)如下：①方中藥物歸肝經(jīng)、心經(jīng)、腎經(jīng)最多，該病病位在心，注重肝腎同治；②石菖蒲是治療該病關(guān)聯(lián)度最高的藥物，其次是遠(yuǎn)志、川芎、熟地黃、丹參等；③最常用的藥物配伍是遠(yuǎn)志-石菖蒲，其次是川芎-石菖蒲，熟地黃-石菖蒲，丹參-石菖蒲，川芎-遠(yuǎn)志；④治療上主要以滋補(bǔ)肝腎為基礎(chǔ)，安神益智為核心，兼以活血化瘀、開(kāi)竅化痰。本研究結(jié)果一定程度上為臨床治療AD提供了思路與解決辦法，也為研發(fā)AD 的新藥提供了借鑒，但還需進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。