獨(dú)思靜，國嵩，方霜霜，楊洋，魏瑋 中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102

慢性萎縮性胃炎（chronic atrophic gastritis，CAG）是以胃黏膜固有腺體萎縮、數(shù)目減少，或伴腸腺化生和假幽門腺化生，或有異型增生（或上皮內(nèi)瘤變）為特征的慢性消化系統(tǒng)疾病，作為胃癌前病變，日益受到關(guān)注[1-2]。中醫(yī)藥對(duì)CAG病因病機(jī)和治療的認(rèn)識(shí)較為成熟[3]，并結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識(shí)及檢查手段，臨床療效較好。

目前，中醫(yī)藥治療CAG主要處于臨床觀察階段， 尚缺乏高質(zhì)量循證醫(yī)學(xué)證據(jù)[2，4]。隨著循證醫(yī)學(xué)的發(fā)展，臨床試驗(yàn)的規(guī)范注冊(cè)和研究逐漸受到重視，對(duì)提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量具有重要意義。2006年5月，世界衛(wèi)生組織（WHO）正式啟動(dòng)國際臨床試驗(yàn)注冊(cè)平臺(tái)（International Clinical Trials Registry Platform，ICTRP），中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心（Chinese Clinical Trial Registry，ChiCTR）于2007年成為ICTRP認(rèn)證的一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)，接受中國及世界范圍內(nèi)的臨床試驗(yàn)注冊(cè)[5]。本文基于ChiCTR，對(duì)其登記的CAG中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)情況進(jìn)行總結(jié)與分析，探討如何更好地實(shí)現(xiàn)CAG中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)的規(guī)范化并提高相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

登錄ChiCTR（http://www.chictr.org.cn），進(jìn)入檢索入口，以“慢性萎縮性胃炎”“胃癌前病變”為關(guān)鍵詞，檢索ChiCTR建庫至2020年10月31日注冊(cè)的臨床試驗(yàn)。

1.2 文獻(xiàn)篩選標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：CAG中醫(yī)藥臨床試驗(yàn)，無論采用何種試驗(yàn)設(shè)計(jì)或是否已完成。

排除標(biāo)準(zhǔn)：注冊(cè)信息有誤、重復(fù)注冊(cè)或提示已經(jīng)撤銷注冊(cè)的研究。

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與統(tǒng)計(jì)

由2名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)、提取資料并交叉核對(duì)。若遇分歧則通過討論或與第三方協(xié)商解決。文獻(xiàn)篩選時(shí)首先閱讀文題，排除明顯不相關(guān)文獻(xiàn)后，進(jìn)一步查看內(nèi)容以確定是否納入。納入文獻(xiàn)提取三方面內(nèi)容。①注冊(cè)研究的基本信息：注冊(cè)號(hào)、研究題目、注冊(cè)時(shí)間；②研究的設(shè)計(jì)信息：研究設(shè)計(jì)類型、研究疾病、干預(yù)措施、樣本量、隨機(jī)方法、盲法實(shí)施、研究負(fù)責(zé)單位；③其他：注冊(cè)狀態(tài)、倫理審查等。采用Excel2016錄入數(shù)據(jù)，并進(jìn)行整理統(tǒng)計(jì)。

2 結(jié)果

2.1 篩選流程及結(jié)果

初檢共獲得43項(xiàng)注冊(cè)研究，剔除重復(fù)試驗(yàn)2項(xiàng)、非中醫(yī)藥研究9項(xiàng)、信息不全研究1項(xiàng)，最終納入CAG中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)31項(xiàng)。

2.2 注冊(cè)時(shí)間分布

自ChiCTR建庫，CAG中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)數(shù)目整體偏少。2008年注冊(cè)首個(gè)相關(guān)試驗(yàn)，2009、2010、2011、2014、2015年均無注冊(cè)項(xiàng)目，2016年起注冊(cè)情況較為穩(wěn)定并逐步上升，至2019年注冊(cè)數(shù)量最多（11項(xiàng)），詳見圖1。注冊(cè)項(xiàng)目中補(bǔ)注冊(cè)7項(xiàng)、預(yù)注冊(cè)24項(xiàng)，完成研究7項(xiàng)（均為補(bǔ)注冊(cè)項(xiàng)目），正在進(jìn)行或尚未開始24項(xiàng)，通過倫理委員會(huì)審查26項(xiàng)。

2.3 研究地區(qū)及機(jī)構(gòu)分布

納入的31項(xiàng)臨床試驗(yàn)覆蓋全國6個(gè)省、3個(gè)直轄市，其中上海市、北京市分布最多，共注冊(cè)16項(xiàng)，占注冊(cè)臨床試驗(yàn)總數(shù)的51.61%，詳見表1。其中，注冊(cè)臨床試驗(yàn)≥3項(xiàng)的4家機(jī)構(gòu)分別為浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬邵逸夫醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、上海市中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院。

表1 31項(xiàng)ChiCTR注冊(cè)CAG中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)地區(qū)分布

2.4 研究設(shè)計(jì)類型

納入研究包括干預(yù)性研究25項(xiàng)（80.65%）、觀察性研究4項(xiàng)（12.90%）、病因?qū)W/相關(guān)因素研究2項(xiàng)（6.45%）。研究設(shè)計(jì)以隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)最多，共25項(xiàng)（80.65%），均描述了隨機(jī)方法，僅5項(xiàng)注明盲法；另有非隨機(jī)平行對(duì)照試驗(yàn)3項(xiàng)（9.68%），病例對(duì)照研究、連續(xù)病例、單臂研究各1項(xiàng)（3.23%）。

2.5 研究樣本量

納入研究預(yù)計(jì)招募樣本總量11 378例，例數(shù)≤100有8項(xiàng)，100＜例數(shù)≤500有19項(xiàng)，500＜例數(shù)≤1 000有3項(xiàng)，1 000＜例數(shù)≤5 000有1項(xiàng)。其中，干預(yù)性研究樣本量最大，總樣本量為5 449例，樣本量區(qū)間為20～800例，各型研究具體樣本量及樣本量區(qū)間詳見表2。其中，廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院開展的“基于真實(shí)世界的健脾清熱活血法治療慢性萎縮性胃炎的臨床觀察研究”樣本量達(dá)5 000例。

表2 31項(xiàng)ChiCTR注冊(cè)CAG中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)樣本量情況

2.6 干預(yù)措施

納入的25項(xiàng)干預(yù)性研究中干預(yù)措施分別為中藥制劑內(nèi)服和針灸、穴位敷貼外治2種干預(yù)途徑。其中單純中藥制劑內(nèi)服研究19項(xiàng)，主要包括經(jīng)方和協(xié)定方的探索性研究/預(yù)實(shí)驗(yàn)、中成藥臨床試驗(yàn)和上市后藥物研究等；單純外治法研究3項(xiàng)，聯(lián)合中藥制劑內(nèi)服和外治3項(xiàng)，主要為治療新技術(shù)臨床試驗(yàn)。對(duì)照組使用最多的干預(yù)措施分別為葉酸、胃復(fù)春和安慰劑。

2.7 測量指標(biāo)

納入研究的測量指標(biāo)以療效指標(biāo)為主，部分包括安全性指標(biāo)。療效指標(biāo)主要包括癥狀評(píng)分、中醫(yī)證候評(píng)分、胃鏡和病理及胃蛋白酶原、胃泌素等改善情況，其中僅1項(xiàng)研究涉及病理診斷質(zhì)量控制，寫明“兩位病理醫(yī)師同時(shí)評(píng)估并形成一致診斷”；安全性指標(biāo)主要包括血常規(guī)、尿常規(guī)、便常規(guī)、肝功能、腎功能及心電圖等。

3 討論

臨床試驗(yàn)透明化包括臨床試驗(yàn)注冊(cè)、清楚準(zhǔn)確報(bào)告結(jié)果、共享臨床試驗(yàn)結(jié)果及原始數(shù)據(jù)，是21世紀(jì)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域最重要的革命性理念[6]，具有倫理和科學(xué)的雙重意義。2004年9月，國際醫(yī)學(xué)雜志編輯委員會(huì)宣布，自2005年7月1日起，其成員雜志只發(fā)表經(jīng)注冊(cè)的臨床試驗(yàn)[7]，這在臨床試驗(yàn)研究領(lǐng)域具有里程碑意義。2018年，《中國腫瘤》也提出了“凡臨床試驗(yàn)都應(yīng)在中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心注冊(cè)”的聲明[8]。臨床試驗(yàn)注冊(cè)是臨床試驗(yàn)規(guī)范化建設(shè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3.1 時(shí)間與地域分布欠理想

2017年全球胃癌發(fā)病超過122萬，其中近一半發(fā)生在中國[9]，我國胃癌的發(fā)生率和病死率在國內(nèi)各類惡性腫瘤中位居前列[10]。因此，對(duì)胃癌前病變的有效干預(yù)是降低我國胃癌發(fā)生率和病死率的關(guān)鍵手段?；仡機(jī)hiCTR整體注冊(cè)量，已從最初的每年僅注冊(cè)數(shù)十項(xiàng)試驗(yàn)發(fā)展到2019年的8 109項(xiàng)試驗(yàn)。然而，本研究發(fā)現(xiàn)，CAG中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)數(shù)量整體偏少，且增長趨勢較緩。分析其原因，可能有以下兩方面[6]：①大部分研究者對(duì)臨床試驗(yàn)注冊(cè)意識(shí)較弱，對(duì)已有注冊(cè)平臺(tái)了解較少；②即使對(duì)于臨床試驗(yàn)注冊(cè)有所了解，也常存在誤解，如認(rèn)為臨床試驗(yàn)注冊(cè)僅為發(fā)表論文。因此，研究者應(yīng)加強(qiáng)規(guī)范研究的觀念，認(rèn)識(shí)到臨床試驗(yàn)注冊(cè)是臨床試驗(yàn)透明化的重要環(huán)節(jié)，通過注冊(cè)可提升臨床試驗(yàn)規(guī)范性，還可通過后續(xù)數(shù)據(jù)共享減少不必要的重復(fù)試驗(yàn)。同時(shí)，ChiCTR于2007年成為WHO ICTRP認(rèn)證的一級(jí)注冊(cè)機(jī)構(gòu)，被國際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)承認(rèn)，相關(guān)文章可在國際醫(yī)學(xué)期刊發(fā)表。

胃癌在我國地區(qū)分布廣泛，以西北地區(qū)和東南沿海較為集中[11]。本研究顯示，CAG中醫(yī)藥研究以經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)最多，如上海市、北京市和廣東省等。建議政府向胃癌高發(fā)地區(qū)的胃癌前病變研究做適度政策導(dǎo)向和經(jīng)費(fèi)支持，相關(guān)地區(qū)科研水平參差不齊，應(yīng)鼓勵(lì)單位間聯(lián)合研究，以提高胃癌高發(fā)地區(qū)科研水平，有效探索并實(shí)現(xiàn)降低胃癌發(fā)病率的有效途徑。

3.2 研究設(shè)計(jì)欠規(guī)范

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）是檢驗(yàn)臨床干預(yù)措施安全性和有效性的理想方法，其結(jié)論對(duì)指導(dǎo)臨床實(shí)踐和制定藥物政策有重要意義。本研究發(fā)現(xiàn)，RCT占總注冊(cè)量的80.65%，且均描述了隨機(jī)方法，但僅5項(xiàng)寫明盲法?？梢姡芯空唠S機(jī)設(shè)計(jì)意識(shí)較強(qiáng)而對(duì)盲法未予充分重視，但也可能與注冊(cè)時(shí)具體設(shè)計(jì)未完善有關(guān)。

樣本量對(duì)臨床試驗(yàn)結(jié)果的可靠性有重要意義，需考慮檢驗(yàn)效力、差異顯著水平、效應(yīng)量等綜合因素[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，多數(shù)注冊(cè)研究的樣本量設(shè)計(jì)較為合理，尤其在基于真實(shí)世界的觀察性研究中樣本量充足。在此基礎(chǔ)上，若研究者可嚴(yán)格按照納排標(biāo)準(zhǔn)選擇病例，并在實(shí)際研究中密切跟進(jìn)以提高依從性，則可在較大程度上保證結(jié)果的可靠性。

關(guān)于干預(yù)措施，試驗(yàn)組采用中藥制劑內(nèi)服和針灸、穴位敷貼等均可發(fā)揮中醫(yī)特色。對(duì)照組除使用安慰劑外最常用葉酸和胃復(fù)春口服，然而兩者是否可作為陽性藥物暫缺乏充分依據(jù)。動(dòng)物研究表明，葉酸可通過防止DNA甲基化和抑制炎癥降低胃癌發(fā)生[13-14]；然而一項(xiàng)納入了16個(gè)葉酸和胃癌風(fēng)險(xiǎn)研究的Meta分析顯示，葉酸攝入與胃癌風(fēng)險(xiǎn)無顯著關(guān)聯(lián)[15]；《中國慢性胃炎共識(shí)意見（2017年，上海）》指出，對(duì)于部分體內(nèi)低葉酸水平者，適量補(bǔ)充葉酸可改善CAG組織學(xué)改變[16]。因此，暫無充分證據(jù)支持葉酸在CAG患者中的普遍療效。胃復(fù)春由紅參、香茶菜、麩炒枳殼組成，具有健脾益氣、活血解毒之功。研究表明，胃復(fù)春可較好地改善CAG患者中醫(yī)癥狀和病理表現(xiàn)等[17-20]。然而相關(guān)研究多為與西藥聯(lián)用，且樣本量少，臨床設(shè)計(jì)欠嚴(yán)謹(jǐn)，其治療CAG的有效性暫缺乏充分依據(jù)。因此，在滿足倫理審查要求的前提下，CAG臨床試驗(yàn)中使用安慰劑對(duì)照更為嚴(yán)謹(jǐn)，陽性藥物對(duì)照仍需臨床大樣本進(jìn)一步證實(shí)。

本研究中多數(shù)試驗(yàn)將胃鏡和病理改善情況作為主要療效指標(biāo)，可較大程度保證研究質(zhì)量，顯著提高證據(jù)級(jí)別[21]。因活檢組織病理學(xué)是診斷CAG的金標(biāo)準(zhǔn)，是公認(rèn)的療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。然而我國各地區(qū)CAG胃鏡與病理診斷一致性并不理想，符合率僅60%～80%[22-26]，故臨床試驗(yàn)中需多位病理醫(yī)師參與并形成一致診斷。因此，我們推薦至少2名病理醫(yī)師進(jìn)行盲法診斷以提高CAG臨床試驗(yàn)的病理質(zhì)控水平。

4 結(jié)語

綜上所述，提高中醫(yī)藥干預(yù)CAG的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)質(zhì)量是推廣臨床應(yīng)用、制定行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)、促進(jìn)成果轉(zhuǎn)化及獲得國際認(rèn)可的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。臨床試驗(yàn)注冊(cè)作為規(guī)范研究的初始環(huán)節(jié)，對(duì)于提高臨床試驗(yàn)質(zhì)量具有重要意義。然而，目前CAG中醫(yī)藥相關(guān)臨床試驗(yàn)注冊(cè)存在時(shí)間與地域分布欠理想和研究設(shè)計(jì)欠規(guī)范的問題，研究者應(yīng)針對(duì)其中薄弱環(huán)節(jié)，規(guī)范臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，加強(qiáng)臨床試驗(yàn)注冊(cè)理念，有效提升臨床研究質(zhì)量。