徐 蘭，夏 爽，何旭瑜，吳澤佳，陳文中，丘偉達(dá)，肖小菊，蔡安平，黎勵(lì)文

［1.華南理工大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣州 510110；2.廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510100；3.廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510100］

中國心血管病患病率處于上升階段，現(xiàn)患人數(shù)3.3 億，其中冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。╟oronary heart disease，CHD）1 100萬，心力衰竭890萬［1］。我國人群中CHD 是HF 的主要病因之一（占比49.6%），CHD 終末期可發(fā)展為缺血性心力衰竭（ischemic heart failure，IHF）危及患者的生命［2］。一項(xiàng)針對北京市18 個(gè)區(qū)縣4 627 名居民進(jìn)行的問卷調(diào)查顯示，75%的居民至少知曉任何一種心臟病發(fā)作癥狀，但超過70%居民不知道急性心肌梗死的關(guān)鍵治療手段（包括溶栓和急診介入治療）；小于50歲的人對心臟病發(fā)作的癥狀認(rèn)知最差，僅有31.7%的居民表示自己在心臟病發(fā)作時(shí)選擇急救車去醫(yī)院就診。這種自我認(rèn)知帶來的疾病預(yù)后差異影響重大，不容忽視［1］。既往國外多項(xiàng)研究提示教育程度等社會(huì)經(jīng)濟(jì)學(xué)因素可增加心血管疾?。╟ardiovascu?lar disease，CVD）患病率和病死率［3-9］，但這些數(shù)據(jù)并不能代表中國人口數(shù)據(jù)；國內(nèi)目前有研究聚焦于教育與心肌梗死發(fā)病率及預(yù)后的相關(guān)性［10］，且研究證實(shí)提高教育可進(jìn)一步改善患者預(yù)后——降低主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）發(fā)生率和病死率［11］，然而我國在IHF方面的教育數(shù)據(jù)稍顯不足。我國IHF人群數(shù)目不容小覷［1］，本研究前瞻性納入2016年至2019年期間廣東省人民醫(yī)院的IHF 住院患者，收集相關(guān)臨床資料并進(jìn)行中位時(shí)間2.5 年的隨訪，記錄患者生存概況并進(jìn)行人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和心血管危險(xiǎn)因素調(diào)整，探討教育程度與IHF病死率之間的關(guān)系。

1 資料和方法

1.1 一般資料

這是一項(xiàng)前瞻性、單中心的研究，本研究經(jīng)廣東省人民醫(yī)院臨床研究倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（倫理號(hào)：A2017128H），患者入組前已取得知情同意。本研究于2016 年開始前瞻性連續(xù)入組3 年內(nèi)于廣東省人民醫(yī)院心內(nèi)科住院并通過實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)檢查診斷為IHF 的患者，納入標(biāo)準(zhǔn)如下：（1）≥18 歲；（2）經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)、既往心肌梗死或行血運(yùn)重建的缺血性心臟病患者；（3）住院期間超聲心動(dòng)圖結(jié)果顯示左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejec?tion fraction，LVEF）≤45%；（4）癥狀性心力衰竭或無癥狀性心力衰竭。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非缺血性原因（如特發(fā)性擴(kuò)張型心肌?。┧碌腖VEF≤45% 心力衰竭患者；（2）LVEF＞45%的IHF 患者。當(dāng)前的分析排除了出院后沒有任何隨訪數(shù)據(jù)或基線時(shí)沒有教育數(shù)據(jù)的患者。

1.2 患者臨床資料與分組

本研究納入的患者臨床資料來自于廣東省人民醫(yī)院病歷系統(tǒng)，主要數(shù)據(jù)內(nèi)容包括年齡，性別，教育程度（自我報(bào)告），既往史（吸煙史、既往心肌梗死和支架植入），入院時(shí)血壓心率，血脂指標(biāo)（三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、脂蛋白a），LVEF，電解質(zhì)（血鉀），血紅蛋白（HB），并發(fā)癥［糖尿病、原發(fā)性高血壓（高血壓）和血脂異常］，住院和出院用藥（阿司匹林、氯吡格雷、他汀類調(diào)脂藥物、β 受體阻斷藥、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、血管緊張素II 受體拮抗劑、沙庫巴曲纈沙坦、螺內(nèi)酯、利尿藥）。患者的實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)由入院后第二天抽取空腹靜脈血測定所得。本研究將受教育程度分為以下3 組：高中及以上組、初中組和小學(xué)及以下組，從而分析不同教育水平與IHF 患者預(yù)后的相關(guān)性。

1.3 隨訪和終點(diǎn)事件

患者出院后由研究人員通過電話訪談進(jìn)行隨訪。由于無法確定確切的死亡原因，目前的分析無法區(qū)分心源性或非心源性死亡，故本研究將臨床終點(diǎn)定義為全因病死率。患者生存時(shí)間是使用最后一次隨訪的日期或死亡日期減去住院出院日期來計(jì)算的，其中在院期間死亡的6 例患者，采用死亡日期減去入院日期計(jì)算生存時(shí)間。所有患者持續(xù)隨訪到2020 年10 月15 日。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

正態(tài)分布連續(xù)變量以（）表示，采用單因素方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，采用Kruskal-Walli檢驗(yàn)觀察不同教育分組之間的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和心血管疾病特征差異；分類變量以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)或Fisher′s精確檢驗(yàn)。采用生存分析Kaplan-Meier 曲線分析比較不同教育程度之間的病死率來觀察患者教育程度與預(yù)后的關(guān)系；并使用風(fēng)險(xiǎn)比例模型生存分析（Cox Model 1）評(píng)估教育對于IHF 患者病死率的影響；進(jìn)一步調(diào)整人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（年齡和性別）后，采用Cox Model 2評(píng)估教育與患者預(yù)后之間的關(guān)系；除此之外，還增加了心血管臨床特征的協(xié)變量，采用Cox Model 3評(píng)估人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異和心血管危險(xiǎn)因素對教育和患者結(jié)局關(guān)聯(lián)的混雜影響。臨床特征的協(xié)變量包括不同教育組間有差異的因素和臨床心血管危險(xiǎn)因素，主要包括年齡、性別、既往心肌梗死、既往經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary interven?tion，PCI）治療、高血壓、高脂血癥、糖尿病、心功能分級(jí)、吸煙史、心率血壓、LVEF、血紅蛋白、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血鉀、血肌酐、肌鈣蛋白和治療用藥。使用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同教育水平組患者的基線資料比較

本研究共入組1 598 例符合入排標(biāo)準(zhǔn)的患者（圖1），其中教育數(shù)據(jù)缺失189 例，失訪31 例，剩余1 378 例納入本項(xiàng)研究，男性和女性各占85.8%（n=1183）和14.1%（n=195），總體人群的中位年齡為64 歲，其中高中及以上學(xué)歷患者403 例，初中學(xué)歷患者657 例，小學(xué)及以下學(xué)歷患者318 例。

圖1 研究對象入選流程圖

與受教育時(shí)限較長的患者相比，受教育年限偏短的患者年齡偏大（P<0.001），且無論是男性還是女性，教育時(shí)限長的患者所占比例較少，這一點(diǎn)在女性方面表現(xiàn)的更為明顯（P<0.001）；與高中及以上學(xué)歷組患者相比，小學(xué)及以下學(xué)歷組患者的既往心肌梗死發(fā)生率和吸煙可能性偏低，而初中學(xué)歷組患者偏高（P<0.001）；與此同時(shí)，高中及以上學(xué)歷組患者既往PCI 治療和糖尿病患病率更高（P=0.016）；院內(nèi)檢查中，3 組患者的LVEF（P=0.001）、NT-ProBNP（P=0.016）、血紅蛋白濃度（P=0.003）和血鉀（P=0.005）都具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異：高中及以上學(xué)歷患者入院時(shí)的血紅蛋白濃度較高（P=0.003），NT-ProBNP 較低（P=0.016）；頗為有趣的是，初中學(xué)歷組患者入院LVEF 最低，其次為高中及以上組患者，小學(xué)及以下學(xué)歷組患者的LVEF 最高（P=0.001）；血鉀方面，初中學(xué)歷組患者最高，高中及以上學(xué)歷組患者最低（P=0.005）；3 組患者出院用藥比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，詳見表1。

表1 不同教育水平組患者的人口學(xué)特征和臨床心血管風(fēng)險(xiǎn)比較 ［n（%），，M（P25～P75）］

表1 不同教育水平組患者的人口學(xué)特征和臨床心血管風(fēng)險(xiǎn)比較 ［n（%），，M（P25～P75）］

注：1 mmHg=0.133 kPa；TC=總膽固醇、TG=三酰甘油、LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇、HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇、ALT=丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、AST=門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、ACEI=血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、ARB=血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑、ARNI=血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑

2.2 生存分析結(jié)果

采用Kaplan-Meier 曲線顯示了不同教育程度與IHF 患者預(yù)后之間的關(guān)系（圖2），結(jié)果顯示教育程度越高的患者出院后生存率越高（P=0.0308）；與高中及以上學(xué)歷組患者相比，小學(xué)及以下組患者（P=0.0206，HR=1.612，95%CI：1.076～2.415）和初中學(xué)歷組患者（P=0.0149，HR=1.515，95%CI：1.108～2.072）生存率明顯下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；將教育程度以高中為分界線分成高中及以上和高中以下兩組相比較，仍顯示出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0088，HR=1.54，95%CI：1.151～2.062）。表2 的生存分析結(jié)果表明，小學(xué)學(xué)歷組和初中學(xué)歷組患者比高中及以上學(xué)歷組患者病死率更高（HR=1.597，95%CI：1.071～2.381；HR=1.522，95%CI：1.082～2.141），然而這種聯(lián)系在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和臨床心血管危險(xiǎn)因素校正后有所減弱（HR=1.251，95%CI：0.811～1.930；HR=1.216，95%CI：0.847～1.745），差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，我們進(jìn)行了COX 單因素和多因素回歸分析，單因素分析中主要包括3 組患者間具有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的因素（年齡、性別、既往心肌梗死、既往PCI 治療、糖尿病、吸煙、心率、LVEF、血紅蛋白、NT-ProBNP、血鉀）和臨床上影響CHD 和缺血性心肌病預(yù)后的眾多危險(xiǎn)因素（并發(fā)癥：高血壓和高脂血癥、心功能分級(jí)、收縮壓和舒張壓、血肌酐、電解質(zhì)血鈉、肌鈣蛋白和治療用藥），多因素分析主要納入單因素分析中對結(jié)局事件有明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的影響因素：年齡，性別，心功能分級(jí)，舒張壓，LVEF，NT-ProBNP，血紅蛋白，肌酐，肌鈣蛋白和治療用藥（抗血小板藥物、他汀類調(diào)脂藥物、β 受體阻斷藥、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑、利尿劑），多因素回歸分析結(jié)果表明教育并非是IHF 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表2 COX 風(fēng)險(xiǎn)比例模型

圖2 未調(diào)整的Kaplan-Meier 曲線評(píng)估不同教育程度與IHF 患者預(yù)后的關(guān)系 ［（A）高中及以上組vs. 初中組vs.小學(xué)及以下組；（B）高中及以上組vs.高中以下組；（C）高中及以上組vs.小學(xué)及以下組；（D）高中及以上組vs.初中組］

3 討論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在IHF 患者住院后的5 年內(nèi)，初等教育及以下的患者全因死亡風(fēng)險(xiǎn)更高，與高中、大學(xué)或研究生學(xué)歷相比，小學(xué)及以下學(xué)歷的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高出1.597 倍，初中學(xué)歷患者死亡風(fēng)險(xiǎn)高出1.522倍。調(diào)整人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和心血管危險(xiǎn)因素后，并未發(fā)現(xiàn)高中及其以上教育水平對于IHF患者預(yù)后的有益作用。

本研究增加了中國人口關(guān)于教育與心血管及其預(yù)后之間關(guān)系的證據(jù)，研究結(jié)果與部分國內(nèi)外研究一致［11-20］：CHINA-PEACE 研究證實(shí)學(xué)歷較低與心肌梗死患者出院后1 年內(nèi)不良事件的風(fēng)險(xiǎn)較高相關(guān)，風(fēng)險(xiǎn)調(diào)整之后，教育仍然是患者出院后1 年內(nèi)MACE 事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，然而在病死率方面，盡管調(diào)整危險(xiǎn)因素之前教育程度越高，病死率越低，但調(diào)整心血管危險(xiǎn)因素之后，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=1.41，95%CI：0.74～2.69，P=0.3）［11］；Li等［12］的研究同樣將教育納為ST 段抬高型心肌梗死住院病死率的預(yù)測因子之一，但結(jié)果并未顯示出差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR=0.59，95%CI：0.45～0.79，P=0.99）。國外一項(xiàng)納入26 160 名絕經(jīng)后女性的研究結(jié)果顯示，教育程度較高的患者心力衰竭住院率較低，然而多項(xiàng)變量調(diào)整則同樣減弱了兩者之間的聯(lián)系［14］。Kutoba 等［15］在一項(xiàng)納入13 948 名受試者的研究中發(fā)現(xiàn)，高等教育水平與心血管疾病的終生風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān)。Christensen［16］進(jìn)一步討論了教育與慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）發(fā)病率之間的關(guān)系，在對18 616 名研究對象進(jìn)行前瞻性調(diào)查和隨訪后發(fā)現(xiàn)，教育水平可預(yù)測CHF 住院率。另一項(xiàng)大型研究結(jié)果頗為有趣：該研究納入44 個(gè)國家和地區(qū)的67 888 例患有動(dòng)脈粥樣硬化疾病的患者，評(píng)估教育與CVD 預(yù)后之間的關(guān)系，結(jié)果表明教育在高收入國家顯示出對心血管疾病預(yù)后的有益作用，這一點(diǎn)相對女性（P=0.0026）來說，在男性中（P<0.0001）為明顯；然而在中低收入國家中，并未發(fā)現(xiàn)高學(xué)歷帶來的心血管益處［17］。各個(gè)國家研究結(jié)果的不一致性可能歸因于納入的心血管危險(xiǎn)因素不同，也可能是不同國家教育制度和醫(yī)療體制不同所造成的不同結(jié)果，教育是CVD 一大危險(xiǎn)因素，本研究調(diào)整之后的分析并未顯示出教育的有利作用，故還需更大樣本量的數(shù)據(jù)來評(píng)估中國教育與IHF 之間的聯(lián)系。

以往研究發(fā)現(xiàn)年齡、吸煙、肥胖［21］、經(jīng)濟(jì)收入［22］、體質(zhì)量指數(shù)和血脂等［23］可能是教育程度較低與CVD 不良預(yù)后之間聯(lián)系的潛在機(jī)制。本研究發(fā)現(xiàn)，在調(diào)整了不同教育組別的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)差異后，教育與預(yù)后的關(guān)系有所減弱，結(jié)果顯示年齡在各組之間不同結(jié)果差異中占據(jù)很大比例；調(diào)整心血管危險(xiǎn)因素后，甚至并未發(fā)現(xiàn)高等教育對于IHF 的保護(hù)作用。盡管我們的研究對臨床心血管風(fēng)險(xiǎn)因素加以調(diào)整，但是患者住院前的風(fēng)險(xiǎn)因素控制、心血管科普知識(shí)的了解程度以及出院后的自我管理和生活方式的改變相關(guān)數(shù)據(jù)可能會(huì)有較大差異，因此，還需進(jìn)一步研究充分證實(shí)這些因素對于IHF 患者預(yù)后的影響［11］。此外，心理認(rèn)知是導(dǎo)致教育程度與CVD 相關(guān)的機(jī)制之一，情緒狀態(tài)與CVD 預(yù)后相關(guān)，尤其是抑郁癥［3］，抑郁導(dǎo)致多種功能性軀體障礙，嚴(yán)重影響患者對疾病的治療態(tài)度［24］，并引起患者對自身疾病的理解不足、對醫(yī)護(hù)人員疾病診療意見的理解程度、重視程度不足，進(jìn)一步導(dǎo)致MACE率增高。同時(shí)，教育程度較高的人相對具有更穩(wěn)定的工作和更加可觀的收入，從而獲得更好的醫(yī)療保健和營養(yǎng)［25］。這些研究結(jié)果表明應(yīng)該按照教育程度向個(gè)人提供不同的預(yù)防策略來解決低社會(huì)經(jīng)濟(jì)群體中過多的CVD 風(fēng)險(xiǎn)［3］。

本研究存在以下限制：首先本研究中存在些許未被觀察的混雜因素亦可解釋教育與患者預(yù)后之間的關(guān)系，例如患者出院后的自我護(hù)理和用藥依從性、家庭收入［14］和父母教育等，對于了解教育與IHF 患者預(yù)后之間的聯(lián)系存在重要影響。其次，本研究納入的是LVEF≤45%的IHF 患者，分析結(jié)果并未具體到射血分?jǐn)?shù)下降型心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)中間值心力衰竭，待后續(xù)進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量后將會(huì)分析不同類型心力衰竭人群中教育與患者預(yù)后的關(guān)系。最后，本研究是一項(xiàng)前瞻性單中心研究，樣本量較少，納入的研究對象多為廣東省內(nèi)的患者，未能更加充分說明全中國人群教育程度與IHF 預(yù)后之間的關(guān)系；本研究人群中女性患者不足20%，故在女性人群中解讀本研究結(jié)果時(shí)應(yīng)當(dāng)謹(jǐn)慎。

本研究通過分析本院2016-2019 年因IHF 住院患者的臨床特征和隨訪結(jié)局，結(jié)果表明教育程度較高的IHF 患者遠(yuǎn)期生存率較高，多變量調(diào)整則減弱兩者之間的聯(lián)系，教育程度在當(dāng)前分析中不是IHF 患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

聲明：所有作者均不存在利益沖突。