王晨陽，董豪堅(jiān)，羅德謀，周穎玲

［廣東省心血管病研究所廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510080］

無復(fù)流或慢血流是指梗死相關(guān)冠狀動(dòng)脈，經(jīng)球囊或支架等治療后出現(xiàn)無血流或慢血流，導(dǎo)致心肌組織無灌流或低灌注的現(xiàn)象，臨床上常用心肌梗死溶栓試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarc?tion，TIMI）血流分級(jí)進(jìn)行評(píng)價(jià)，表現(xiàn)為冠狀動(dòng)脈造影時(shí)，梗死相關(guān)血管無血流——TIMI 血流0 級(jí)，血流變慢（慢血流）——TIMI 血流1、2 級(jí)。根據(jù)一些報(bào)道，無復(fù)流的發(fā)生率有所不同，在所有接受急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percutaneous coronary inter?vention，PCI）治療和擇期PCI 治療的患者中，比例為2%～44%［1-7］，所有無復(fù)流患者的病死率為7.4%～30.3%［8-11］。無復(fù)流現(xiàn)象的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜而多變，包括遠(yuǎn)端動(dòng)脈粥樣硬化微血栓栓塞、缺血損傷、再灌注損傷及冠狀動(dòng)脈微循環(huán)對(duì)損傷的易感性增高［12］。無復(fù)流的發(fā)展顯著地增加了主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular event，MACE）的風(fēng)險(xiǎn)，包括死亡、再次心肌梗死、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）降低、左心室重構(gòu)、惡性室性心律失常、心力衰竭和心臟破裂。由于其不利影響，及時(shí)有效地防治無復(fù)流或慢血流的發(fā)生（包括識(shí)別預(yù)測(cè)因子）至關(guān)重要。急診PCI 治療中慢血流和無復(fù)流的發(fā)生嚴(yán)重影響了其治療效果和患者的預(yù)后。其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，尚未能完全得到闡明。已有不少研究表明延遲支架置入能改善急診PCI 治療后即刻血流灌注和減少短期相關(guān)的不良事件發(fā)生率，但多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）和薈萃分析都未顯示延遲支架置入對(duì)患者的長(zhǎng)期MACE 發(fā)生率和臨床預(yù)后有改善作用。無復(fù)流或慢血流防治的關(guān)鍵是急診PCI 治療開通梗死相關(guān)血管后，給予充分的抗凝、抗血小板治療。目前公認(rèn)替羅非班的效果最佳，在PCI治療前、治療中的使用率也最高。本研究設(shè)計(jì)主要是根據(jù)以往研究的基礎(chǔ)上，對(duì)急診PCI 治療中開通梗死相關(guān)血管后恢復(fù)TIMI 3 級(jí)血流的STEMI患者，分為即刻支架置入組和延期支架置入組，評(píng)估延遲支架置入策略是否可以改善冠狀動(dòng)脈的再灌注，探討延遲支架置入能否降低心肌損傷以及減少M(fèi)ACE 發(fā)生率，最終使患者的心臟功能獲得更好的保護(hù)，提高患者生存率和生活質(zhì)量。

1 資料和方法

1.1 一般資料

對(duì)2019 年1 月至2020 年1 月在廣東省人民醫(yī)院及廣東省人民醫(yī)院珠海分院就診的需行急診PCI 治療的STEMI 患者進(jìn)行篩選。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18 歲且明確診斷為STEMI［a.心電圖顯示典型的至少2 個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST 段顯著抬高（男性>0.15 mV，女性>0.20 mV）＋心肌酶學(xué)改變（肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶、肌酸激酶）；b.心電圖顯示典型的至少2 個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST 段顯著抬高（男性>0.15 mV，女性>0.20 mV）+典型的持續(xù)性心絞痛癥狀；c.心電圖顯示典型的至少2個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)ST 段顯著抬高（男性>0.15 mV，女性>0.20 mV）+心肌酶學(xué)改變（肌鈣蛋白、肌酸激酶同工酶、肌酸激酶）+典型的持續(xù)性心絞痛癥狀?；颊吲R床上符合a、b、c之一均可臨床診斷STEMI］，發(fā)病在12 h 內(nèi)。（2）擬行直接PCI 治療的患者；（3）“罪犯血管”經(jīng)過血栓抽吸和（或）球囊擴(kuò)張后前向血流達(dá)到TIMI 3 級(jí)，且有支架置入指征；（4）簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）心源性休克或心臟驟停的患者；（2）LVEF<30%的患者；（3）血紅蛋白<70 g/L 的患者；（4）血小板計(jì)數(shù)<50×109/L 的患者；（5）“罪犯血管”為支架內(nèi)閉塞或狹窄、橋血管閉塞或狹窄的患者；（6）“罪犯血管”存在夾層病變的患者；（7）造影劑過敏的患者；（8）抗栓藥物無法耐受的患者；（9）近期活動(dòng)性出血的患者；（10）左主干或左前降支近端閉塞病變的患者。

按標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)方法進(jìn)行血栓抽吸伴或不伴球囊擴(kuò)張后“罪犯血管”遠(yuǎn)端血流達(dá)到TIMI 3 級(jí)，必要時(shí)給予冠狀動(dòng)脈內(nèi)IIb/IIIa 受體拮抗劑或硝酸酯類或硝普鈉后觀察10 min 仍能維持血流TIMI 3 級(jí)，且符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者，由介入醫(yī)師在術(shù)中根據(jù)臨床和冠狀動(dòng)脈血流灌注狀況判斷其是否應(yīng)接受即刻支架置入或者延遲支架置入（介入治療醫(yī)師皆為多年從事介入手術(shù)的高年資醫(yī)師）。共245 例患者入選，其中194 例接受即刻PCI 治療，年齡（60.50±11.75）歲，男性占87.1%；51 例接受延遲支架置入，年齡（59.00 ± 11.28）歲，男性占86.3%。兩組患者年齡、性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。所有患者均接受了最佳藥物治療和術(shù)后超聲心動(dòng)圖的臨床評(píng)估。

1.2 治療方法

即刻支架置入組：按介入醫(yī)師評(píng)估決策進(jìn)行即刻支架置入術(shù)。記錄患者相關(guān)臨床診療及介入手術(shù)信息，患者PCI 治療后入住監(jiān)護(hù)室監(jiān)測(cè)生命體征，并按指南要求及臨床常規(guī)給予充分的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。┧幬镏委?。延遲支架組：介入醫(yī)師評(píng)估決策進(jìn)行延遲支架置入?；颊呓o予持續(xù)靜脈使用IIb/IIIa 受體拮抗劑（按患者體質(zhì)量使用）至少24 h，最長(zhǎng)不超過48 h，并按照目前臨床指南給予充分的冠心病藥物治療。從首次發(fā)病開始計(jì)算，72 h 后給予患者擇期二次介入治療，在等待二次介入手術(shù)期間評(píng)估患者是否發(fā)生MACE。二次介入手術(shù)重新評(píng)價(jià)患者“罪犯血管”的狹窄程度，按照目前臨床指南決定“罪犯血管”和非“罪犯血管”是否需要支架置入治療。

1.3 圍術(shù)期藥物的使用

所有入選患者均應(yīng)在雙聯(lián)抗血小板藥物（術(shù)前負(fù)荷阿司匹林300 mg＋氯吡格雷300～600 mg 或阿司匹林300 mg＋替格瑞洛180 mg；術(shù)后常規(guī)每日阿司匹林100 mg＋氯吡格雷75 mg 或阿司匹林100 mg＋替格瑞洛180 mg）和他汀類藥物基礎(chǔ)上，根據(jù)臨床情況盡量使用改善預(yù)后藥物（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑或血管緊張素受體Ⅱ拮抗劑、β受體阻斷藥、醛固酮受拮抗劑），并使用藥物控制危險(xiǎn)因素及治療并發(fā)癥。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 患者圍術(shù)期臨床資料（1）病史，包括發(fā)病起始時(shí)間、發(fā)病至入室時(shí)間、既往史；（2）體格檢查及生命體征，包括心律、心率、血壓、體溫、身高、體質(zhì)量；（3）肌鈣蛋白T濃度、肌酸激酶（creatine kinase，CK）及肌酸激酶同工酶（creatine kinase iso?enzyme MB，CK-MB）濃度、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proB?NP）或腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）濃度、血常規(guī)；（4）術(shù)后1周超聲心動(dòng)圖檢查結(jié)果。

1.4.2 急診介入即刻支架置入組觀察指標(biāo)（1）支架置入前后冠狀動(dòng)脈血流TIMI 分級(jí)（0 級(jí)為無造影劑通過狹窄部位；1 級(jí)為少量造影劑穿過狹窄病變，但不能使遠(yuǎn)端動(dòng)脈血管床充分顯影；2 級(jí)為造影劑能通過狹窄部位并使遠(yuǎn)端血管顯影，但造影劑流經(jīng)或排空狹窄部位的速度較近端血管段緩慢，或與非狹窄冠狀動(dòng)脈相比，狹窄部位遠(yuǎn)端造影劑進(jìn)入和排空延遲；3 級(jí)為前向血流到達(dá)遠(yuǎn)端血管床的速度與到達(dá)病變近端血管床的速度相當(dāng)，造影劑排空正常）。（2）TIMI 心肌灌注分級(jí)（TIMI myo?cardial perfusion grading，TMPG）（TMPG 分級(jí)：0 級(jí)為“罪犯血管”遠(yuǎn)端心肌組織灌注完全無造影劑染色或造影劑充盈所致的“磨玻璃樣”改變；1 級(jí)為造影劑在“罪犯血管”遠(yuǎn)端心肌組織緩慢染色，但消除緩慢>30 s 以上；2 級(jí)為造影劑緩慢進(jìn)入和離開“罪犯血管”遠(yuǎn)端心肌組織，表現(xiàn)為緩慢染色及“磨玻璃樣”改變>3 個(gè)心動(dòng)周期消失；3 級(jí)為造影劑正常進(jìn)入和離開“罪犯血管”遠(yuǎn)端心肌組織，染色的出現(xiàn)和消失正常，“磨玻璃樣”改變?cè)? 個(gè)心動(dòng)周期內(nèi)消失）。（3）血栓積分（血栓積分0 分為無血栓；1分為模糊的血栓影；2 分為確定的血栓影像，長(zhǎng)度小于血管內(nèi)徑的1/2；3 分為確定的血栓，長(zhǎng)度為1/2 到2 倍血管內(nèi)徑之間；4 分為確定的血栓長(zhǎng)度大于2 倍血管內(nèi)徑；5 分為血管堵塞無法評(píng)估血栓）、冠狀動(dòng)脈造影三維重建定量分析（QCA）和病變長(zhǎng)度。（4）記錄術(shù)中慢血流或無復(fù)流的發(fā)生及MACE。

1.4.3 延遲支架術(shù)置入組觀察指標(biāo)（1）延遲造影支架置入前后冠狀動(dòng)脈血流TIMI 分級(jí)、TMPG灌注分級(jí)及血栓積分。（2）記錄術(shù)中慢血流或無復(fù)流的發(fā)生及MACE。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用雙中心、前瞻性、觀察性研究。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，采用Pearson 卡方（χ2）檢驗(yàn)及CMH檢驗(yàn)。正態(tài)分布計(jì)量資料以（）表示，用重復(fù)測(cè)量方差分析及協(xié)方差分析；非正態(tài)分布計(jì)量資料以M（P25～P75）表示，用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者基線資料比較

兩組患者體質(zhì)量指數(shù)、原發(fā)性高血壓（高血壓）病史、糖尿病病史、吸煙史、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油、肌酐、梗死相關(guān)動(dòng)脈、病變血管數(shù)量等基線資料比較，均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表1 和表2。

表1 兩組患者計(jì)數(shù)基線資料比較 ［n（%）］

表2 兩組患者計(jì)量基線資料比較 ［］

表2 兩組患者計(jì)量基線資料比較 ［］

2.2 兩組患者術(shù)后觀察指標(biāo)比較

即刻支架組與延遲支架組患者術(shù)后肌鈣蛋白T峰值、肌酸激酶同工酶峰值、NT-proBNP 峰值濃度及LVEF比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

表3 兩組患者術(shù)后觀察指標(biāo)比較 ［M（P25～P75），］

表3 兩組患者術(shù)后觀察指標(biāo)比較 ［M（P25～P75），］

2.3 兩組患者術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流情況比較

即刻支架組與延遲支架組患者術(shù)中慢血流或無復(fù)流患者比例、TIMI 3 級(jí)血流患者比例、TMPG 2～3 級(jí)患者比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），詳見表4。

表4 兩組患者術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流情況比較 ［n（%）］

2.4 兩組患者主要不良心血管事件發(fā)生率比較

即刻支架組與延遲支架組患者M(jìn)ACE 發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），詳見表5。

表5 兩組患者M(jìn)ACE 發(fā)生率比較 ［n（%）］

3 討論

對(duì)于處在時(shí)間窗內(nèi)的STEMI 患者，進(jìn)行急診PCI治療中慢血流和無復(fù)流的發(fā)生會(huì)嚴(yán)重影響其的治療效果和預(yù)后。其發(fā)生機(jī)制較為復(fù)雜，尚未能完全得到闡明。雖已有不少研究表明，延遲支架術(shù)能改善急診PCI 治療后患者即刻血流灌注和減少短期相關(guān)的不良事件發(fā)生率，但多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和薈萃分析都未顯示延遲支架對(duì)患者的長(zhǎng)期MACE發(fā)生率和臨床預(yù)后有改善作用。本研究設(shè)計(jì)主要是根據(jù)以往研究的基礎(chǔ)上，對(duì)STEMI 患者急診PCI 治療中，開通梗死相關(guān)血管后，恢復(fù)TIMI 3 級(jí)血流的患者分為兩組，一組采用傳統(tǒng)的即刻支架置入術(shù)，另外一組采用延期支架置入策略，評(píng)估延遲支架置入策略是否可以改善冠狀動(dòng)脈的再灌注。進(jìn)一步探討延遲支架術(shù)能否降低心肌損傷的程度及最終減少M(fèi)ACE 發(fā)生率，使患者的心臟功能獲得更好的保護(hù)，提高患者生存率和生活質(zhì)量。

本研究為非隨機(jī)對(duì)照分組。介入醫(yī)師皆為多年從事介入手術(shù)的高年資醫(yī)師，有著豐富的臨床和PCI 治療經(jīng)驗(yàn)?；驹瓌t是“罪犯血管”開通后TIMI 血流達(dá)到3 級(jí)，確?；颊呷毖募〉玫礁纳啤；颊咧Ъ苤萌氩呗詾榻槿脶t(yī)師根據(jù)患者臨床和冠狀動(dòng)脈“罪犯血管”開通后血流灌注狀況而決定即刻支架置入或者延遲支架置入。

本研究結(jié)果顯示，在急性STEMI 患者中，與常規(guī)即刻置入支架相比，延遲置入支架策略未能顯著減少無復(fù)流或慢血流的發(fā)生。延遲支架置入對(duì)于術(shù)后冠狀動(dòng)脈血流TIMI 分級(jí)方面也未得到顯著改善，但是TMPG 2～3 級(jí)的患者比例顯著增加。Lee 等［13］在一項(xiàng)Mata 分析中通過選取7 個(gè)非隨機(jī)注冊(cè)中心2 281 例STEMI 患者及3 個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)項(xiàng)目，比較延遲支架置入和即刻支架置入梗死相關(guān)動(dòng)脈的結(jié)果：延遲支架置入術(shù)和即刻支架置入術(shù)患者之間發(fā)生血流異常的風(fēng)險(xiǎn)沒有顯著差異；薈萃分析表明，延遲支架置入術(shù)后總?cè)毖獣r(shí)間延長(zhǎng)與血流異常風(fēng)險(xiǎn)降低之間存在顯著關(guān)系。本研究的結(jié)果雖然在TIMI 血流分級(jí)和無復(fù)流或慢血流的發(fā)生率上未能得出顯著性差異，但是延遲支架策略顯示出改善趨勢(shì)，可能與本研究樣本數(shù)量有關(guān)。由于本研究為非隨機(jī)對(duì)照研究，分組可能存在一定的偏移，進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量可以得到更精確的結(jié)果。

本研究結(jié)果顯示延遲支架策略組與常規(guī)即刻支架置入組患者住院期間心肌梗死、心源性死亡和全因死亡發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。以往的國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道，延遲支架置入術(shù)可顯著降低圍術(shù)期復(fù)合事件和梗死相關(guān)動(dòng)脈血流異常的風(fēng)險(xiǎn)（發(fā)生率：5.3%vs.10.2%）。然而包括全因病死率、心肌梗死或任何計(jì)劃外靶血管重建（TVR）在內(nèi)的臨床結(jié)果未受影響，這與本研究的結(jié)果相一致。

綜上所述，與標(biāo)準(zhǔn)即刻支架置入相比，STEMI患者延遲支架置入策略不能降低無復(fù)流或慢血流與MACE 的發(fā)生，延遲支架置入術(shù)對(duì)于術(shù)后血流灌注未見有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的差異。