何文飛，林澤獲，劉遠(yuǎn)輝，曾莉歡，何鵬程，

［1.廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院（佛山市南海區(qū)第二人民醫(yī)院）心血管內(nèi)科，廣東佛山 528000；2.汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東汕頭 515041；3.廣東省心血管病研究所心血管內(nèi)科廣東省人民醫(yī)院（廣東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），廣州 510100；4.南方醫(yī)科大學(xué)，廣州 510100］

除了血小板激活和聚集、凝血和纖溶系統(tǒng)激活外，炎癥也是冠狀動脈粥樣硬化過程中的重要一環(huán)［1-3］。在眾多炎癥標(biāo)志物中，超敏C 反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）有著極高的敏感性且已經(jīng)被廣泛熟知與應(yīng)用。已有臨床研究表明，初始血清hs-CRP 濃度與急性冠脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）患者冠狀動脈粥樣硬化斑塊的大小、嚴(yán)重程度和復(fù)雜程度獨(dú)立相關(guān)［4］，血清hs-CRP 濃度升高是動脈粥樣硬化和冠狀動脈疾病的危險(xiǎn)因素［5-6］。不論是在發(fā)展中國家或是在發(fā)達(dá)國家，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（冠心?。┒际蔷用竦闹饕劳鲈颍?］。多支血管病變（multivessel coronary artery disease，MCAD）患者因其復(fù)雜的冠狀動脈病變，常發(fā)生冠心病并發(fā)癥而導(dǎo)致預(yù)后不良［8］。同時MCAD 并不罕見，在有冠狀動脈梗阻性病變的非ST 段抬高型ACS（non-ST segment elevation acute coronary syndrome，NSTE-ACS）患者中40%～80%存在MCAD［8-12］。最近的研究表明，血清hs-CRP 濃度升高為ACS 患者提供了重要的預(yù)后信息［13-19］。對于NSTE-ACS 患者，不論是否行經(jīng)皮冠狀動脈介入（percutaneous coronary intervention，PCI）治療，hs-CRP 濃度都與其不良預(yù)后的發(fā)生相關(guān)［20-21］。同時，也有研究指出冠狀動脈病變越嚴(yán)重，血清hs-CRP濃度越高［22］。與普通冠心病患者相比，MCAD患者常常有著更高的炎癥負(fù)擔(dān)與hs-CRP 濃度，這意味著hs-CRP 在NSTE-ACS 合并MCAD 患者中扮演著重要的角色，需要受到更多的關(guān)注［23］。但是，目前入院時血清hs-CRP濃度對NSTE-ACS合并MCAD患者接受PCI治療后的預(yù)后價值尚不清楚。本研究旨在探討hs-CRP 與此類患者PCI 治療后長期預(yù)后的關(guān)系，為臨床工作提供一種簡單可行的預(yù)后參考指標(biāo)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

我們已在之前探討接受PCI 治療的NSTEACS 患者的腸外抗凝治療與臨床結(jié)果之間關(guān)系的研究中詳細(xì)介紹了該研究隊(duì)列［24］。從2010 年1 月至2014 年12 月期間，本研究連續(xù)入組了廣東省人民醫(yī)院南海醫(yī)院2 583 例符合標(biāo)準(zhǔn)的患者，并根據(jù)入選患者基線hs-CRP 四分位值進(jìn)行分組：Q1 組599 例（hs-CRP≤1.3 mg/L）；Q2 組622 例（1.3 mg/L7.5 mg/L）。入選標(biāo)準(zhǔn)：患者年齡18 歲或以上，診斷為NSTEACS 合并MCAD，其血清hs-CRP 濃度在入院第一天即檢測。NSTE-ACS 包括非ST 段抬高型心肌梗死（non-ST segment elevation acute myocardial infrac?fion，NSTEMI）及不穩(wěn)定型心絞痛：NSTEMI 定義為有典型的缺血性胸痛癥狀，在PCI 治療前心肌損傷標(biāo)志物升高且心電圖不表現(xiàn)為ST 段抬高；不穩(wěn)定型心絞痛定義為有典型的缺血性胸痛癥狀，在PCI 治療前心肌損傷標(biāo)志物不升高且心電圖不表現(xiàn)為ST 段抬高。MCAD 定義為左主干≥50%直徑狹窄或≥2 支大冠狀動脈≥50%直徑狹窄病變。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）妊娠；（2）患有感染、風(fēng)濕免疫性疾病、炎癥性腸病等可能影響血清hs-CRP 濃度的疾??；（3）患有嚴(yán)重心力衰竭、嚴(yán)重肝及腎疾病、腫瘤等可能影響3 年全因病死率的疾??；（4）入院時血清hs-CRP 基線數(shù)據(jù)缺失。這項(xiàng)研究是根據(jù)《赫爾辛基宣言》進(jìn)行的。本研究方案已得到廣東省人民醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)［NO.GDREC201610H（R1）］。這是一項(xiàng)回顧性觀察性研究，患者信息在分析之前已匿名和取消標(biāo)識，因此并不需要受試者的知情同意。

1.2 研究方法

數(shù)據(jù)在患者第一次就診時收集獲得?；€特征數(shù)據(jù)由負(fù)責(zé)的護(hù)士或醫(yī)生記錄，基線特征包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)和病史。手術(shù)信息來源于導(dǎo)管手術(shù)報(bào)告。所有患者入院后24 h 內(nèi)，導(dǎo)管手術(shù)前均進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查，采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法（德國羅氏診斷）檢測血清hs-CRP 濃度。入院后行超聲心動圖，采用Simpson 雙平面法計(jì)算左心室射血分?jǐn)?shù)。使用基于中國患者的簡化腎臟病膳食改善方程計(jì)算估計(jì)的腎小球?yàn)V過率［25］。所有患者都接受了藥物洗脫支架。所有的介入策略均由心臟小組自行決定。

1.3 觀察預(yù)后

所有患者于2015 年11 月7 日至2016 年12 月30 日期間通過門診隨訪或電話訪談進(jìn)行隨訪評估。主要終點(diǎn)事件為3 年隨訪期間的全因死亡，根據(jù)死亡記錄，死亡被定義為所有原因的死亡，無論心臟原因還是非心臟原因。臨床事件委員會獨(dú)立評估所有臨床結(jié)果。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.4 版統(tǒng)計(jì)軟件（SAS 研究所，Cary，NC，美國）。連續(xù)變量以（）表示，使用方差檢驗(yàn)進(jìn)行組間對比。分類變量表示為絕對頻率和相對頻率［n（%）］，采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較。采用多因素回歸分析評價hs-CRP 對不同臨床結(jié)果的預(yù)測價值，采用Kaplan-Meier生存分析比較不同組別生存時間的差異。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同超敏C 反應(yīng)蛋白濃度組患者的基線資料比較

不同hs-CRP 濃度四分位值分組患者的基線資料比較，詳見表1 和表2。最終符合入選標(biāo)準(zhǔn)的患者有2 583 例，633 例（24.5%）為女性。與低濃度hs-CRP 組患者相比，高濃度hs-CRP 組患者年齡稍大、心率偏快，而且在hs-CRP 濃度更高的患者中，臨床危險(xiǎn)因素較多；例如，他們更多是NSTEMI、慢性腎臟疾病、貧血、糖尿病和腦卒中患者。另外，值得注意的是，隨著hs-CRP 濃度的升高，慢性心力衰竭的發(fā)生率也顯著增加，左心室射血分?jǐn)?shù)降低。大部分治療變量在不同hs-CRP 濃度組患者間比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

表1 不同hs-CRP 濃度組患者的計(jì)數(shù)基線資料比較 ［n（%）］

表2 不同hs-CRP 濃度組患者的計(jì)量基線資料比較 ［］

表2 不同hs-CRP 濃度組患者的計(jì)量基線資料比較 ［］

注：*1 mmHg=0.133 kPa

2.2 Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果

按基線hs-CRP 濃度四分位值分組進(jìn)行長期全因死亡比較，Q4 組患者的全因死亡率較其他各組有明顯升高，Kaplan-Meier 生存分析結(jié)果顯示3 年隨訪事件存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P<0.0001），見圖1。

圖1 基線hs-CRP 濃度長期全因死亡的Kaplan-Meier生存分析圖

2.3 不同高敏C 反應(yīng)蛋白濃度組患者長期預(yù)后比較

所有2 583例患者均完成3年隨訪，其中144例（5.6%）患者死亡，按基線hs-CRP 濃度四分位值分組進(jìn)行比較，Q4 組患者（hs-CRP>7.5mg/L）有著最高的3 年全因病死率（9.2%，P<0.001）和最高的大出血發(fā)生率（5.0%，P<0.001），詳見表3。

表3 不同hs-CRP 濃度組患者的長期預(yù)后比較［n（%）］

2.4 單因素和多因素Cox 回歸分析結(jié)果

不論是單因素還是多因素Cox 回歸分析，hs-CRP 濃度的增加都與3 年全因死亡的風(fēng)險(xiǎn)升高密切相關(guān)，詳見表4。

表4 單因素和多因素Cox 回歸分析結(jié)果

3 討論

根據(jù)既往研究的資料顯示，大約有40%～80%的NSTE-ACS 患者合并有MCAD，并且常常因各種并發(fā)癥而預(yù)后不良［8-12］。目前的指南建議根據(jù)患者的臨床狀況、并發(fā)癥和疾病嚴(yán)重程度來制定血運(yùn)重建策略。然而，臨床醫(yī)生缺乏明確的標(biāo)準(zhǔn)來判斷缺血結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)，需要找出不良預(yù)后的相關(guān)因素，以更好地指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

本研究結(jié)果表明，入院時較高的血清hs-CRP濃度與NSTE-ACS 合并MCAD 患者PCI 治療后長期預(yù)后相關(guān)。根據(jù)基線特征，血清hs-CRP 濃度較高的患者常伴有貧血、慢性心力衰竭、高血壓、心肌梗死和腦卒中史。雖然這些情況都被廣泛認(rèn)為是預(yù)測臨床結(jié)局的高危因素，但調(diào)整混雜因素后，血清hs-CRP 濃度仍然是影響臨床結(jié)局的主要因素。本研究發(fā)現(xiàn)，血清hs-CRP 濃度較高的患者NSTEMI 發(fā)生率較高，其原因可能是NSTEMI 患者較不穩(wěn)定型心絞痛患者存在更多不穩(wěn)定型動脈粥樣硬化病變和冠狀動脈內(nèi)血栓。本研究首次探討了血清hs-CRP 濃度與接受PCI 治療的NSTE-ACS合并MCAD 患者3 年全因死亡的關(guān)系。如前所述，NSTE-ACS中合并MCAD 的患者并不罕見，且常導(dǎo)致不良臨床結(jié)局。因此，有必要探索其不良預(yù)后的相關(guān)因素，采取措施預(yù)防疾病的進(jìn)展［26-28］。

雖然先前的研究證實(shí)了C 反應(yīng)蛋白與ACS 患者之間的聯(lián)系，但其潛在的機(jī)制尚不清楚［13-19］。關(guān)于其機(jī)制存在以下幾種可能解釋。首先，冠狀動脈內(nèi)C 反應(yīng)蛋白能直接激活內(nèi)皮細(xì)胞并導(dǎo)致其功能障礙，當(dāng)促進(jìn)冠狀動脈舒張的內(nèi)皮功能受損時，缺血時間可能會延長，從而導(dǎo)致更差的臨床結(jié)局［29］。其次，C 反應(yīng)蛋白還可增加低密度脂蛋白穿過內(nèi)皮細(xì)胞的胞吞作用和在血管壁上的滯留，從而促進(jìn)動脈粥樣硬化［30］。因此，在目前的研究中，hs-CRP 極有可能成為此類患者長期全因死亡的一個負(fù)面因素。

本研究結(jié)果提示，入院時血清hs-CRP 濃度與NSTE-ACS 合并MCAD 患者的長期預(yù)后具有一定的相關(guān)性，可以用來推測哪些患者可能會承受更大的炎癥負(fù)擔(dān)，出現(xiàn)更差的預(yù)后；另外，血清hs-CRP 濃度很容易監(jiān)測，只需要進(jìn)行血液檢測就可以得到結(jié)果，在臨床實(shí)踐中較容易實(shí)現(xiàn)。

綜上所述，在接受了急診PCI治療的NSTE-ACS合并MCAD 患者中，入院時血清hs-CRP 濃度與患者長期全因死亡風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，高血清hs-CRP 濃度患者有著更高的3 年全因病死率。當(dāng)然，這項(xiàng)研究仍有一些局限性。首先，由于這是一項(xiàng)回顧性研究，無法調(diào)整所有潛在的混雜因素。其次，由于無法獲得第一手的臨床資料，無法明確死亡的確切原因，也無法進(jìn)一步確定死亡與血清hs-CRP 濃度升高的因果關(guān)系。第三，缺乏對血清hs-CRP 濃度的連續(xù)監(jiān)測，無法確定血清hs-CRP 濃度變化與預(yù)后的關(guān)系，需要進(jìn)一步的研究。