謝林澗，周 佳

重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，重慶 400016

微小肺腦膜瘤樣結(jié)節(jié)(minute pulmonary meningothelial-like nodule，MPMN)，又稱肺微小腦膜上皮樣結(jié)節(jié)，是肺實質(zhì)中無癥狀的小結(jié)節(jié)性增生，也是一種罕見的、由上皮樣小細胞簇構(gòu)成的病變，常在潛在的慢性肺疾病患者或手術(shù)及尸檢標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)。隨著計算機斷層掃描(computed tomography，CT)使用的普及，該病變也得以早期發(fā)現(xiàn)。在MPMN患者中女性占有明顯優(yōu)勢。本例報道了2019年3月重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的1例男性單發(fā)MPMN，并結(jié)合文獻復(fù)習(xí)及總結(jié)，旨在強調(diào)肺結(jié)節(jié)病變的鑒別診斷中，需考慮MPMN的必要性。

臨床資料

患者，男，66歲，因反復(fù)咳嗽、咳痰3月于2019年3月28日入院?；颊呷朐呵?個月無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽，夜間及晨起時癥狀明顯，偶伴有咳痰，主要為白色泡沫痰，痰量較少，無皮疹、發(fā)熱、咯血、盜汗、呼吸困難等不適。入院前27d，患者于院外完善胸部CT示右肺上葉后段塊影，并周圍阻塞性肺炎，腫瘤性病變可能(圖1)。予以頭孢類藥物治療后癥狀緩解不明顯，轉(zhuǎn)診至我院，并于門診完善胸部增強CT(2019-03-04)示右肺上葉后段腫塊(圖2A～C)。入院前14 d行支氣管鏡檢查未見陽性發(fā)現(xiàn)(圖2D)，支氣管灌洗液細胞學(xué)檢查未找到癌細胞，見散在支氣管上皮及炎癥細胞；液基夾層杯結(jié)核桿菌檢測為陰性。既往無慢性阻塞性肺病、肺結(jié)核、高血壓、糖尿病等病史，無過敏史。患者早年從軍，退役后長期務(wù)農(nóng)。否認吸煙史、飲酒史，無接觸化學(xué)物質(zhì)及放射線史，近期無外地旅游及禽類接觸史，家族史無特殊。入院查體：淺表淋巴結(jié)未捫及腫大，雙肺呼吸音清，右上肺可聞及少量細濕啰音，未聞及明顯干啰音。心率稍快，107次/min，律齊，無雜音。腹部查體未見明顯異常。入院初步診斷：右肺上葉陰影性質(zhì)待查。

右肺上葉后段見不規(guī)則軟組織密度塊影，較大截面約48 mm×24 mm，可見放射狀條索影，周圍見絮狀密度增高影，邊界不清，其內(nèi)密度欠均勻，中央?yún)^(qū)見稍低密度影(CT值7～30 HU)，縱隔窗示胸內(nèi)未見確切腫大淋巴結(jié)影An irregular soft-tissue density shadow appeared in the posterior segment of the upper lobe of the right lung，with the section of 48 mm × 24 mm，radial stripe shadows，flocculent and increased-density shadow around，and unclear boundary；the central region showed a slightly low-density shadow(CT value of 7-30 HU)，and the mediastinal window showed no definite enlarged lymph node in the chest圖1 胸部CT平掃(2019-03-01)Fig 1 Chest CT scan(2019-03-01)

A～C.右肺上葉后段見腫塊影，大小約32 mm×49 mm，邊緣稍模糊，其內(nèi)可見類圓形稍低密度壞死區(qū)，增強掃描輕度強化，平掃及各期CT值約35、45、40 HU，壞死區(qū)不強化；D.支氣管鏡示右上葉各段支氣管開口正常，管腔通暢，黏膜光滑A-C.a shadow of 32 mm × 49 mm appeared in the posterior segment of the upper lobe of the right lung，with a slightly blurred edge and a circular-like and slightly low-density necrotic area insides；the necrotic area was slightly enhanced in enhancement scan，showed the CT values of 35，45，and 40 HU，and was not enhanced in the plain CT scan；D.bronchoscopy showed that the bronchi of the right upper lobe had normal openings，unobstructed lumens，and smooth mucosa圖2 胸部增強CT及支氣管鏡(2019-03-04)Fig 2 Enhanced chest CT and bronchoscopy(2019-03-04)

降鈣素原為0.05 ng/ml，C-反應(yīng)蛋白為36.10 mg/L，血沉為55 mm/h?？故确诬妶F菌血清Ⅰ型抗體IgM，抗肺炎支原體抗體IgM，抗Q熱立克次體抗體IgM，抗肺炎衣原體抗體IgM，抗腺病毒抗體IgM，抗呼吸道合胞病毒抗體IgM，抗甲型流感病毒抗體IgM，抗乙型流感病毒抗體IgM，抗副流感病毒1、2、3型抗體IgM均為陰性。結(jié)核桿菌抗體測定、PPD皮試、肺癌譜無異常。完善頭顱磁共振成像見雙側(cè)額頂葉、半卵圓中心、腦室體旁多發(fā)缺血灶。雙側(cè)篩竇炎癥。腹部B超示膽囊結(jié)石，余未見異常。

患者入院后予以頭孢西丁抗感染，輔以止咳、化痰對癥治療。于2019年4月3日行CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢術(shù)，術(shù)后半小時患者出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.7℃。復(fù)查血常規(guī)：白細胞13.98×109/L，中性粒細胞百分比88.3%，淋巴細胞百分比7.2%。降鈣素原0.07 ng/ml，C-反應(yīng)蛋白31.26 mg/L。調(diào)整抗生素為莫西沙星，第2天患者體溫恢復(fù)正常。肺穿刺組織涂片見大量中性粒細胞，行液基夾層杯結(jié)核桿菌檢測、細菌培養(yǎng)、真菌培養(yǎng)均為陰性。病理檢查示送檢組織中見纖維組織增生伴玻璃樣變及炎細胞浸潤，局部見上皮樣細胞呈團狀分布。免疫組織化學(xué)檢測示上皮膜抗原(epithelial membrane antigen，EMA)(+)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)(+)、生長抑素受體2(somatostatin receptor 2，SSTR2)(+)、CD31(-)、細胞角蛋白(cytokeratin，CK)(-)、CK7(-)、甲狀腺轉(zhuǎn)錄因子-1(thyroid transcription factor-1，TTF-1)(-)、CD68(-)、Ki-67 3%(+)、S-100(-)。病理診斷為MPMN合并肺組織感染(圖3)。

患者出院后繼續(xù)口服頭孢地尼1周，于我院隨訪期間完善曲霉菌半乳甘露聚糖、隱球菌莢膜抗原、β-1，3-D葡聚糖檢測均正常。出院1月后于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院復(fù)查胸部增強CT示右肺上葉后段病變較前部分吸收，右下葉背段可見新發(fā)病灶，考慮炎性病變(圖4)。

A～B.HE染色示病變部位短梭型細胞增生，呈同心圓方式排列，核圓，未見核分裂，周圍散在炎癥細胞；C～E：免疫組織化學(xué)染色顯示病變細胞上皮膜抗原、孕激素受體、生長抑素受體2表達陽性A-B.HE staining showed short spindle cells proliferated in the lesion，arranging in concentric circles，with round nuclei，no mitosis，and scattered inflammatory cells around；C-E.immunohistochemistry showed positive expression of epithelial membrane antigen，progesterone receptor，and somatostatin receptor 2圖3 肺組織HE染色及免疫組織化學(xué)檢測Fig 3 HE staining and immunohistochemistry of lung tissue

右肺上葉后段見條片狀高密度影，邊界不清，較前部分吸收，右肺上葉后段支氣管遠端閉塞，縱隔窗示胸內(nèi)未見確切腫大淋巴結(jié)影The posterior segment of the upper lobe of the right lung showed a flaky high-density shadow with unclear boundary andpartial absorption；the distal bronchus of the posterior segment of the upper lobe of the right lung was occluded，and the mediastinal window showed no definite enlarged lymph nodes in the chest圖4 胸部增強CT(2019-05-13)Fig 4 Enhanced chest CT(2019-05-13)

文獻復(fù)習(xí)及討論

分別以“肺腦膜瘤樣結(jié)節(jié)”“微小肺腦膜瘤樣結(jié)節(jié)”為關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫，以“pulmonary meningothelial-like nodules”“minute pulmonary meningothelial-like nodules”為關(guān)鍵詞檢索PubMed數(shù)據(jù)庫，檢索2019年3月15日之前并且符合MPMN診斷的論文，個案報道共20篇[1-20]；臨床研究共11篇[21-31]，其中基因研究3篇[28-30]，免疫組織化學(xué)研究6篇[22-26，31]，病理學(xué)及影像學(xué)研究1篇[23]。

個案報道共納入病例34例，女性28例，男性6例，年齡32～82歲。7例患者有臨床表現(xiàn)，如咳嗽、咳痰、呼吸困難、背痛等。描述吸煙史的個案中吸煙率為46.15%(6/13)。4例行普通支氣管鏡及灌洗液細胞學(xué)檢查均為陰性；94.12%(32/34)的患者行手術(shù)切除肺活檢確診，其中有3例先行經(jīng)支氣管肺活檢或CT引導(dǎo)下肺活檢無法確診，最終行手術(shù)切除肺活檢明確診斷；另外2例行經(jīng)支氣管肺活檢確診。病灶位置在右側(cè)有11例，左側(cè)9例，雙側(cè)病變13例。單發(fā)病灶6例，多發(fā)病灶25例(其中7例為彌漫性病變)。所有病例中，9例患者有肺外惡性腫瘤病史，22例患者合并有肺部基礎(chǔ)疾病，包括非典型腺瘤增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)3例，肺腺癌11例(其中AAH合并肺原位腺癌1例)，其余為支氣管哮喘、肺栓塞、肺隱球菌病、肺移植等。11例患者進行了隨訪，最長隨訪時間為39個月，2例患者隨訪過程中死亡，均有腸道惡性腫瘤病史。在免疫組化分析中，EMA陽性率93.33%，波形蛋白陽性率100%，PR陽性率100%。

在11篇臨床研究中，有7篇大致提供了臨床基礎(chǔ)資料，多數(shù)MPMN發(fā)病年齡在60歲以后，以女性為主。3篇描述了病灶位置的文獻表明，病灶多位于右側(cè)。而病灶的單發(fā)及多發(fā)性在各項研究中并不完全一致，病灶大小為0.1～5.0 mm。Mizutani等[21]研究顯示，單發(fā)MPMN與多發(fā)MPMNs相比，除了每個結(jié)節(jié)的大小不同外，性別、年齡、部位等臨床特征均無明顯差異。4篇描述免疫組織化學(xué)的研究中，波形蛋白陽性率均為100%，而EMA、PR的表達在各研究中有所差異，但陽性率均在50%以上。Mukhopadhyay等[25]研究中同時分析了CD34、TTF-1、S-100，表達均為陰性。

發(fā)病機制、病因及臨床表現(xiàn)MPMN一般為無典型癥狀的、單發(fā)或多發(fā)肺部結(jié)節(jié)，通常在切除的肺標(biāo)本中偶然發(fā)現(xiàn)。其檢出率因檢查的肺組織來源不同而異，尸體解剖標(biāo)本的檢出率為0.07%～4.90%，而手術(shù)切除標(biāo)本的檢出率為7.0%～13.8%。一項研究報告中提到，在廣泛抽樣的肺葉切除術(shù)中，檢出率為48%[6-7，9]。在年齡12～91歲的受試者中均發(fā)現(xiàn)了MPMN，女性患者比例高達85%[12]。無論是既往的個案報道，還是回顧性分析，均顯示MPMN以女性患者居多，發(fā)病年齡段多在50～70歲間。本例所報道的患者為男性，并非MPMN的高發(fā)人群。

關(guān)于MPMN確切起源及發(fā)病機制目前仍不明確。多項研究發(fā)現(xiàn)，MPMN患者可能與中樞性腦膜瘤具有相同的遺傳途徑，通過神經(jīng)纖維瘤病2型基因的缺失而發(fā)展[28-30]。但仍有研究顯示，MPMN與先天性疾病無關(guān)[25]，可能與慢性肺疾病相關(guān)，如肺腫瘤、肺血栓栓塞、吸煙相關(guān)性肺間質(zhì)疾病和非典型腺瘤性增生等，慢性肺疾病可能通過炎癥介質(zhì)誘發(fā)肺泡間隔的伸展、變硬、缺氧、缺血、實質(zhì)破壞，或這些因素的不同組合，從而形成MPMN[7]。Niho等[22]在10%的肺腺癌患者中發(fā)現(xiàn)了MPMN。Mizutani等[21]也發(fā)現(xiàn)與良性病變相比，MPMN在惡性肺腫瘤患者，尤其是肺腺癌患者中的發(fā)生率更高。本研究回顧的個案報道分析的結(jié)果類似，64.71%的患者有慢性肺疾病，半數(shù)以上合并有肺惡性腫瘤，其中肺腺癌最多(11/14)。本例患者未找到惡性腫瘤證據(jù)，肺穿刺活檢組織病理檢查提示有炎性細胞浸潤，且抗感染治療后右上肺病灶有所吸收，但遺憾的是該患者未能明確具體的病原體。個案報道中僅1例患者為MPMN合并肺隱球菌感染，其MPMN病灶表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)，而在切除肺隱球菌病灶并抗真菌治療1年后復(fù)查CT，其中病理結(jié)果顯示為MPMN的多發(fā)結(jié)節(jié)并無改變，提示真菌感染可能并非MPMN的直接病因，故感染病變是否為發(fā)生MPMN的潛在病因尚待進一步明確。多數(shù)MPMN患者無明顯癥狀，而本例患者有反復(fù)咳嗽、咳痰，考慮與其肺部感染有關(guān)。但在既往個案報道中發(fā)現(xiàn)，7例有癥狀的患者中僅3例有肺部基礎(chǔ)疾病，且癥狀均不典型，故MPMN疾病本身是否可表現(xiàn)出呼吸道癥狀尚待進一步研究。

影像學(xué)表現(xiàn)MPMN常分布于胸膜下，呈毛玻璃陰影或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)，未見針狀突起、胸膜壓痕等惡性征象[26]，少數(shù)顯示為空泡結(jié)節(jié)，可能與病變刺激肺間質(zhì)增生明顯，間質(zhì)收縮牽拉鄰近肺泡管或細支氣管導(dǎo)致異常擴張有關(guān)，為罕見影像學(xué)表現(xiàn)[8，23]。MPMN的直徑多在5 mm以下，而個案分析中其最大直徑可達11.3 mm[7]，既往研究及個案分析中均提示病灶多位于右肺，與本例報道病灶部位一致。MPMN以多發(fā)病灶為主，但實際上當(dāng)病灶小于3 mm時，胸部CT難以顯示病灶形態(tài)，特別合并其他肺部疾病時，只能在顯微鏡下發(fā)現(xiàn)。在個案報道中，MPMN與肺部合并的其他疾病在胸部CT中的位置關(guān)系并不固定，它們可能位于同一病灶內(nèi)或同一肺葉中的相鄰部位，也可能為不同肺葉中相互獨立的病灶。部分病例在CT上也可表現(xiàn)為彌漫性小結(jié)節(jié)影或網(wǎng)狀結(jié)節(jié)影、實性或磨玻璃密度影，稱為彌漫性肺腦膜瘤樣結(jié)節(jié)(diffuse pulmonary meningotheliomatosis，DPM)，是MPMN的特殊類型，部分結(jié)節(jié)呈空腔改變，患側(cè)肺病灶數(shù)量最多可達100個以上，偶爾會引起輕度限制性肺病[5]。

MPMN在影像學(xué)上的表現(xiàn)均為非特異性的，部分可能表現(xiàn)為隨機分布、界限清楚的小結(jié)節(jié)，可模擬血行播散性肺結(jié)核、肺血行轉(zhuǎn)移瘤、肺部不典型病原體感染等疾病的影像學(xué)表現(xiàn)[2，16]，容易誤診，特別是對于有惡性腫瘤病史的患者，即使利用PET-CT也難以將其與惡性結(jié)節(jié)區(qū)分[26]，故病理診斷顯得尤為重要。本例患者發(fā)病時胸部CT提示右上葉不規(guī)則軟組織影，增強掃描可見輕度強化，高度懷疑肺癌，但最終經(jīng)組織活檢明確為MPMN，提示部分以肺部軟組織影為影像學(xué)表現(xiàn)的病例需考慮到MPMN的可能。由于穿刺取材的局限性，取材組織并不能完全代表病灶的全部，因此對于這部分病例仍主張密切隨訪除外其他疾病，或行多點穿刺活檢進一步協(xié)助診斷。

病理特點組織學(xué)上，MPMN多位于肺間質(zhì)內(nèi)的小靜脈周圍，由中等大小的上皮樣細胞呈輪狀或巢狀排列組成，胞漿呈淡酸性，細胞核呈橢圓形，染色質(zhì)顆粒細小，核仁小或無核仁，細胞邊界不清楚[5，9]。本研究中在MPMN免疫分析中發(fā)現(xiàn)，波形蛋白、EMA及PR、CD56表達陽性率高，其中波形蛋白在所有報告病例中表達率均為100%。PR陽性可能提示性激素在控制其生長方面發(fā)揮作用，這在一定程度上可解釋女性發(fā)病率高的原因[23]。而S-100、CD34、CD31、TTF-1、神經(jīng)元特異性烯醇化酶及雌激素受體等表達為陰性。Chen等[24]關(guān)于19例MPMN患者共39個病灶的研究提出與傳統(tǒng)腦膜瘤標(biāo)志物如EMA、PR等相比，SSTR-2a診斷腦膜瘤的敏感性及特異性更高，且與EMA聯(lián)合診斷的敏感性可達100%。Dermawan等[31]研究則表明，胰島素瘤相關(guān)蛋白1在MPMN中為陰性，可將其與肺類癌性腫瘤相鑒別。這些抗原的表達情況需更多研究加以驗證。在本例個案報道中，組織學(xué)特征及免疫組織化學(xué)檢查基本與既往研究相吻合，遺憾的是未進一步探究波形蛋白、CD56的表達情況。

MPMN的最終診斷需基于細胞鏡下及免疫組織化學(xué)染色特征，同時需與肺腺癌及癌前病變、非典型腺瘤樣增生、微小瘤及肺腦膜瘤(primary pulmonary meningiomas，PPM)等肺部疾病相鑒別。值得一提的是，MPMN與PPM雖在顯微鏡形態(tài)學(xué)、免疫組織化學(xué)染色和臨床及影像學(xué)方面具有相似性，但PPM是克隆性腫瘤病變，通常表現(xiàn)為被正常肺組織包圍的腫塊，而非微小結(jié)節(jié)[2]，且兩者在主要的分子事件、形成和進展等方面均不同。Spinelli等[32]研究認為，MPMN可能是PPM的前驅(qū)病變，并報道1例MPMN與PPM共存，而在報告尸檢結(jié)果中MPMN與PPM的發(fā)生率并不一致。故本例個案需警惕未來是否有發(fā)生PPM的可能，需密切隨訪。

確診及診治方法本研究中個案確診方式主要依靠外科肺活檢[2]，多數(shù)選擇胸腔鏡肺楔形切除術(shù)，可同時達到治療效果。近年來，CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢及超聲或X線引導(dǎo)下經(jīng)支氣管鏡肺活檢術(shù)因其定位精準(zhǔn)、并發(fā)癥較少等優(yōu)勢逐漸用于肺部病變診斷中，具有較高診斷準(zhǔn)確率。但個案報道中有3例患者行穿刺活檢失敗，考慮可能與病變過小、穿刺細胞材料不足等原因有關(guān)[5]。隨著超聲、虛擬導(dǎo)航氣管鏡等技術(shù)的不斷發(fā)展，精準(zhǔn)取材得以實現(xiàn)。故提倡對于部位明確、大小合適的病灶，可考慮先行穿刺活檢。

MPMN基本為良性病變，病變較小，且一般無癥狀，大部分無需藥物及手術(shù)治療。但若患者有以下情況可考慮手術(shù)治療：(1)有明顯肺部癥狀，如咳嗽、咳痰、胸痛、呼吸困難，或引起肺功能異常；(2)無法明確病變性質(zhì)且不能排除腫瘤可能。若不選擇手術(shù)，則應(yīng)密切隨訪。隨著外科胸腔鏡技術(shù)的不斷發(fā)展，胸腔鏡+快速現(xiàn)場評價已逐漸成為需要外科手術(shù)切除的MPMN的優(yōu)選治療方式。

預(yù)后本研究中12例MPMN(包括本例在內(nèi))有隨訪記錄，最長隨訪時間為39個月，除2例本身有肺外惡性腫瘤病史患者死亡外[3]，其余均預(yù)后良好，未發(fā)現(xiàn)病變加重。同時在一項DPM的研究中最長隨訪時間為92個月，亦未發(fā)現(xiàn)惡性病變[2]。因研究顯示MPMN可能是PPM的前驅(qū)病變，后期研究可延長隨訪時間，關(guān)注患者預(yù)后。

綜上，我們不應(yīng)該忽視MPMN，目前已有多項研究描述了MPMN和肺癌之間的聯(lián)系，特別是考慮到重度吸煙者的肺癌風(fēng)險，更應(yīng)提倡每年進行胸部CT檢查。充分了解MPMN的臨床、影像學(xué)及病理特點，有助于提高對該病的認識及診斷準(zhǔn)確率，部分確診的MPMN病例需重點排查是否合并惡性腫瘤，從而為患者提供最佳的治療方案。