閆現(xiàn)月，韓麗萍, 孫晴晴，袁一丹

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科，河南 鄭州 450052)

宮頸癌作為最常見的婦科惡性腫瘤之一,其發(fā)病率及死亡率僅次于乳腺癌、結(jié)直腸癌和肺癌，位居全球女性惡性腫瘤第4位[1]，且近年來有不斷年輕化的趨勢[2]。高危型人乳頭瘤病毒(high risk human papillomavirus , HR-HPV)是導(dǎo)致宮頸癌的主要因素，在宮頸癌組織標(biāo)本中HR-HPV的感染率高達(dá)99%[3]，然而，HPV并不是引起宮頸病變的唯一因素，多種非HPV感染因素也在宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展起到重要的作用[4]。已有研究[5-6]報道約4%～52%宮頸癌患者HR-HPV檢測結(jié)果呈陰性，數(shù)據(jù)也表明HR-HPV感染與否影響患者的治療效果及預(yù)后，但這類患者的病因、發(fā)病機制及臨床特點尚不明確。隨著HR-HPV陰性宮頸癌越發(fā)受到人們的重視，有關(guān)其臨床特點及預(yù)后情況的研究也在不斷開展。本次研究選取2012年7月至2015年10月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院治療的宮頸癌患者，通過比較HR-HPV陰性組與HR-HPV陽性組宮頸癌患者的臨床病理特征及預(yù)后特點，旨在進(jìn)一步明確HR-HPV陰性宮頸癌在臨床病理特征及預(yù)后方面的特異性，提高對該病的認(rèn)識，以期降低宮頸癌的總體發(fā)病率和死亡率。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2012年7月至2015年10月經(jīng)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院初診的HR-HPV陰性宮頸癌患者23例為觀察組，同時按照13選取同時期HR-HPV陽性宮頸癌患者69例為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：首次診斷,未接受治療；均經(jīng)病理學(xué)確診；依從性高，能接受隨訪者；患者及家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并其他原發(fā)性惡性腫瘤、較嚴(yán)重內(nèi)科疾病患者。

1.2 治療方法Ⅰa～Ⅱa期宮頸癌患者采用腹腔鏡下宮頸癌根治術(shù)±化和(或)放療；Ⅱb～Ⅲ期宮頸癌患者采用化療+放療。

1.3 研究方法分別統(tǒng)計HR-HPV陰性與HR-HPV陽性宮頸癌患者的確診年齡、初潮年齡、結(jié)婚年齡、末次產(chǎn)年齡、孕產(chǎn)次、是否絕經(jīng)、臨床分期、癌灶直徑、病理類型、組織分化、有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、淋巴脈管浸潤(lymph-vascular space invasion，LVSI)情況、肌層浸潤深度及5 a生存率，回顧性分析所統(tǒng)計的臨床數(shù)據(jù)，通過對兩組數(shù)據(jù)的分析比較，進(jìn)一步探討HR-HPV陰性宮頸癌獨特的臨床特點及預(yù)后情況。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料比較HR-HPV陰性組和HR-HPV陽性組患者的孕次(t=2.390,P=0.019)、流產(chǎn)次數(shù)(t=2.980,P=0.004)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 2組宮頸癌患者的一般資料比較 n(%)

2.2 2組臨床病理特征比較HR-HPV陰性組和HR-HPV陽性組患者的病理類型(χ2=10.320,P=0.016)、組織分化程度(Z=2.646,P=0.008)及有無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(χ2=6.390,P=0.011)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。見表2。

表2 2組宮頸癌患者臨床病理特征比較 n(%)

2.3 2組宮頸癌患者預(yù)后比較HR-HPV陰性組和HR-HPV陽性組5 a生存率分別為52.17%和76.81%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.050,P=0.025)。

3 討論

HR-HPV感染與否影響患者的治療效果及預(yù)后，但HR-HPV陰性宮頸癌在常規(guī)篩查中易被遺漏，因此臨床上早期發(fā)現(xiàn)存在一定的困難。HR-HPV陰性宮頸癌的發(fā)病原因及發(fā)病機制也尚不明確，針對HR-HPV陰性宮頸癌尚無明顯特異性治療方案[3]。根據(jù)目前所知文獻(xiàn)，對HR-HPV宮頸癌檢測結(jié)果為陰性的原因總結(jié)如下：1)高危型HR-HPV檢測方法導(dǎo)致的假陰性結(jié)果[4]：標(biāo)本取材不滿意、檢測誤差等；2)目前已檢測出的HR-HPV型別約有110余種，其中與腫瘤相關(guān)約20種，我們目前常用的檢測方法只能檢測13種高危型，不除外是這13種以外的其他型別感染導(dǎo)致宮頸癌變[7]；3)高危型HR-HPV病毒已被機體免疫系統(tǒng)清除，但被清除前已經(jīng)誘發(fā)了宮頸病變[7]；4)宮頸病變是由除HR-HPV以外的病因?qū)е碌?目前研究認(rèn)為吸煙、分娩年齡、多產(chǎn)次、免疫機制缺陷、單純皰疹病毒、EB病毒以及支原體等均可能與宮頸病變的發(fā)生、發(fā)展有關(guān)[4]。此外，有研究表明宮頸細(xì)胞的基因甲基化、p53基因突變、染色體畸形等遺傳方面變異均可能與宮頸病變有關(guān)[5]。

本研究數(shù)據(jù)表明：HR-HPV陰性組和HR-HPV陽性組宮頸癌患者在年齡、初潮年齡、結(jié)婚年齡、末次產(chǎn)年齡、產(chǎn)次、是否絕經(jīng)、臨床分期、腫瘤直徑、淋巴脈管浸潤及肌層浸潤等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，而HR-HPV陰性組和HR-HPV陽性組患者的孕次流產(chǎn)次數(shù)比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。這提示妊娠次數(shù)、流產(chǎn)次數(shù)增加可能是誘導(dǎo)HR-HPV陰性宮頸癌發(fā)生的危險因素，有相關(guān)文獻(xiàn)提出流產(chǎn)次數(shù)≥1是宮頸癌發(fā)生的危險因素[8]，但其具體發(fā)病機制尚不明確，可因妊娠、流產(chǎn)次數(shù)增加導(dǎo)致機體免疫功能下降，為宮頸癌變提供免疫微環(huán)境[9]；也可因流產(chǎn)次數(shù)增加造成不同程度宮頸損傷，為宮頸癌變提供基礎(chǔ)，目前這類病因具體發(fā)病機制尚需進(jìn)一步深入研究證實。

HR-HPV陰性組和陽性組患者的臨床分期、腫瘤直徑、LVSI、肌層浸潤等無明顯差異。鄒蓮英等[10]的研究結(jié)果證實HPV陽性與否對腫瘤直徑無影響，然而其研究中也提出HPV陰性宮頸癌宮頸旁組織更易發(fā)生深度浸潤，這與本次研究結(jié)果不符?？赡苁请S著人們的健康意識提高與宮頸排癌篩查的日益普及，宮頸癌患者能更早被發(fā)現(xiàn)、診治，更早阻斷宮頸癌病程進(jìn)展，導(dǎo)致2組宮頸癌患者肌層浸潤情況無明顯差異。HR-HPV陰性宮頸癌患者易早期出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，且組織分化較差，低分化比例較陽性組高，與相關(guān)研究結(jié)果相符[3]。2組分化差異可能與下列2個方面的因素有關(guān)：1)HR-HPV陰性宮頸癌的癌細(xì)胞分化誘導(dǎo)凋亡因子a的表達(dá)濃度下降，使得癌細(xì)胞的凋亡率較低，增殖速度增加；2)HR-HPV陰性宮頸癌患者的癌細(xì)胞中DNA未與HR-HPV病毒基因相整合，從而使腫瘤細(xì)胞逃脫T淋巴細(xì)胞的免疫監(jiān)察[10]。HR-HPV陰性患者中腺癌所占比例明顯高于高危型HR-HPV陽性患者[11]，陰性組中鱗癌所占比為60.9%，腺癌26.1%，腺鱗癌8.7%；其他類型癌(神經(jīng)內(nèi)分泌癌+內(nèi)膜樣腺癌)4.3%;而陽性組中鱗癌占89.9%，腺癌7.3%，腺鱗癌1.4%，其他類型癌(大細(xì)胞癌)1.4%;(P<0.05)。An等[12]的研究證實，在一些罕見的宮頸癌病理類型(如透明細(xì)胞腺癌、中腎腺癌、子宮內(nèi)膜樣腺癌和宮頸微偏腺癌等)中HR-HPV檢測為陰性。此外，Pirog等[13]的研究表明，91%的粘液型腺癌(頸管型、腸型和子宮內(nèi)膜型)和全部腺鱗癌病例檢測為HR-HPV陽性，而幾例非黏液腺癌(含4例透明細(xì)胞癌、2例微小偏離型腺癌、1例漿液性癌和1例中腎管癌)檢測為HR-HPV陰性?？傊?，HR-HPV陰性可見于部分常見宮頸腺癌及罕見病理類型的宮頸腺癌中。

根據(jù)相關(guān)研究統(tǒng)計，HR-HPV陰性宮頸癌患者對放、化療敏感性差[3]，術(shù)后復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險均增加，臨床預(yù)后較差[14-15]。本研究結(jié)果也表明，HR-HPV陰性組宮頸癌患者的5 a生存率較HR-HPV陽性組宮頸癌患者低，考慮與其組織分化差、淋巴結(jié)高轉(zhuǎn)移率、放療和化療不敏感等因素相關(guān)，具體原因及相關(guān)機制尚有待進(jìn)一步研究證實。

綜上所述，女性孕次、流產(chǎn)次數(shù)增加可能會提高HR-HPV陰性宮頸癌發(fā)病風(fēng)險，相較于HR-HPV陽性組，HR-HPV陰性組宮頸癌中腺癌的比例更高、組織分化較差、淋巴結(jié)更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后較差。本研究局限性在于未能深入統(tǒng)計分析2組宮頸癌放、化療敏感性差異。迄今為止，已有大量針對HR-HPV陽性宮頸病變的研究及討論，而對HR-HPV陰性的宮頸病變的致病機制、基因表達(dá)特點以及個體化治療等方面的研究尚少。希望隨著HR-HPV陰性的宮頸癌相關(guān)研究的開展，能得到更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進(jìn)一步完善其臨床特點、發(fā)病機制及個體化治療方案，為這類患者的診治提供新思路，改善預(yù)后。