袁一丹,韓麗萍，劉麗雅，孫晴晴，閆現(xiàn)月

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦科,河南 鄭州 450052)

子宮內(nèi)膜異位癥是指具有生長能力的子宮內(nèi)膜出現(xiàn)在子宮以外的其他部位，是婦科最常見的疾病之一，其發(fā)病率約為10%～15%,導(dǎo)致盆腔痛、痛經(jīng)、月經(jīng)異常和不孕等癥狀出現(xiàn)，進(jìn)而導(dǎo)致生活質(zhì)量下降[1]。雖然子宮內(nèi)膜異位癥是良性疾病，但臨床上通常表現(xiàn)為具有惡性腫瘤的特征，即具有復(fù)發(fā)性、轉(zhuǎn)移性、浸潤種植性[2]，少數(shù)子宮內(nèi)膜異位癥患者可發(fā)生惡變,其中卵巢子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)生惡變最為常見，目前這種特殊類型的卵巢癌被稱為內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌[3]。但是由于腫瘤的生長會(huì)掩蓋異位內(nèi)膜，再加上病理取材的限制，使子宮內(nèi)膜異位癥惡變病例報(bào)道減少，目前報(bào)道的子宮內(nèi)膜惡變率低于1%[4]。本研究回顧性分析并總結(jié)了27例卵巢子宮內(nèi)膜異位癥惡變患者的臨床病理資料，為該疾病的早期診斷、治療及預(yù)后轉(zhuǎn)歸等提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源從鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院自2010年7月至2019年8月病理數(shù)據(jù)庫，篩選并收集符合卵巢子宮內(nèi)膜異位癥惡變并且均接受手術(shù)治療的患者27例。納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)Sampson和Scott的組織病理學(xué)診斷理論[5]，其須同時(shí)滿足以下條件：1)異位內(nèi)膜與卵巢惡性腫瘤組織并存于同一病變中；2)兩者具有組織學(xué)相關(guān)性；3)排除轉(zhuǎn)移性惡性腫瘤；4)鏡下可見異位子宮內(nèi)膜向惡性腫瘤移行的組織學(xué)證據(jù)。所有病理切片均有2位高年資的病理科醫(yī)生獨(dú)立閱片并明確診斷。所有納入患者均知情并同意。

1.2 研究方法收集整理患者的臨床資料，包括臨床癥狀和體征、盆腔影像學(xué)檢查(包塊直徑)、發(fā)病年齡、孕產(chǎn)次、絕經(jīng)狀態(tài)、血清糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)和人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4)水平、手術(shù)病理分期、病理類型、化療方案及次數(shù)。并且采用電話、門診隨訪患者的生存情況，隨訪時(shí)間為手術(shù)當(dāng)天起，截止時(shí)間為死亡日期或隨訪終止,隨訪終止時(shí)間為2020年4月。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

2.1.1 年齡及月經(jīng)生育情況 27例患者的年齡為23～61(43.96±11.75)歲；初潮年齡(14.44±2.34)歲；孕次(2.03±1.85)次；產(chǎn)次(1.37±1.21)次。

2.1.2絕經(jīng)狀態(tài) 27例患者中，有11例(59.2%，11/27)患者處于絕經(jīng)狀態(tài)，其中10例為自然絕經(jīng)、1例為手術(shù)絕經(jīng)(因子宮肌瘤行子宮切除術(shù))。

2.1.3臨床表現(xiàn) 27例患者中，有15例(55.6%，15/27)出現(xiàn)腹痛、腹脹；有3例(11.1%，3/27)出現(xiàn)陰道不規(guī)則出血；有9例(33.3%，9/27)為體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫或盆腔腫物。其中有8例(29.6%,8/27)有痛經(jīng)癥狀，其中有7例為輕度痛，即有輕微的疼痛，能忍受，有1例為中度痛，即疼痛并影響睡眠，尚能忍受。有9例(33.3%，9/27)既往有卵巢囊腫病史，自發(fā)現(xiàn)卵巢囊腫到診斷為卵巢癌的時(shí)間約為1～10 a不等，其中有3例(11.1%，3/27)既往已診斷為卵巢子宮內(nèi)膜異位癥。

2.1.4血清CA125水平 27例患者中，有22例患者行術(shù)前CA125檢測，中位血清CA125水平為70.86 u/mL。以正常水平CA125≤35 u/mL為標(biāo)準(zhǔn)，其中有15例患者的CA125水平不同程度升高，即占68.2%(15/22)，最高值達(dá)2 860 u/mL，其中有6例≤100 u/mL(40.0%,6/15)，有2例≥1 000 u/mL(13.3%，2/15)。

2.1.5血清HE4水平 27例患者中，有20例患者行術(shù)前HE4檢測，中位血清HE4水平為53.91 pmol/L。以正常水平HE4≤140 pmol/L為標(biāo)準(zhǔn)，其中有4例HE4水平不同程度升高,即占20.0%(4/20)，最高值達(dá)259 pmol/L。

2.1.6影像學(xué)檢查 27例患者術(shù)前均于我院行陰超檢查，有14例(51.8%，14/27)提示為囊實(shí)性占位，形狀不規(guī)則，內(nèi)可見不規(guī)則乳頭狀的凸起，實(shí)性部分可見點(diǎn)狀或豐富血流信號(hào)；有9例(33.3%，9/27)提示為囊性包塊，壁厚，內(nèi)透聲差，內(nèi)可見細(xì)密回聲光點(diǎn)充填，其中有4例(14.8%，4/27)提示為內(nèi)可見“帶狀或網(wǎng)狀分隔”；4例(14.8%，4/27)提示為實(shí)性腫塊，形狀不規(guī)則，內(nèi)可及血流信號(hào)。其中有10例(37.0%，10/27)包塊≥8 cm，有17例(63.0%，17/27)包塊<8 cm。

2.1.7手術(shù)病理分期 按照國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟手術(shù)病理標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分期，Ⅰ期20例(74.1%，20/27)，Ⅱ期5例(18.5%，5/27)，Ⅲ期1例(3.7%，1/27)，Ⅳ期1例(3.7%，1/27)。

2.1.8治療 27例患者均進(jìn)行了手術(shù)治療，早期(Ⅰ、Ⅱ期)患者行全面分期手術(shù)，晚期(Ⅲ、Ⅳ期)患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)，包括全子宮切除+雙側(cè)附件切除+闌尾切除+大網(wǎng)膜切除+盆腔病灶切除+盆腔淋巴結(jié)清掃。其中有1例年輕患者因?yàn)橛袕?qiáng)烈的生育要求，行保留生育功能手術(shù)，即患側(cè)附件切除+對側(cè)附件活檢+闌尾切除+大網(wǎng)膜活檢+盆腔淋巴結(jié)活檢；因自身原因其中有2例患者強(qiáng)烈要求行全子宮切除+雙側(cè)附件切除，有1例患者要求行雙側(cè)附件切除。術(shù)后化療方案根據(jù)手術(shù)病理分期、病理類型、自身耐受及經(jīng)濟(jì)情況決定，其中有24例行化療?；熼g隔為21～35 d，化療周期為3～8個(gè)不等，紫杉醇+卡鉑6例，紫杉醇+順鉑16例，卡鉑+環(huán)磷酰胺1例，環(huán)磷酰胺+卡鉑+阿霉素1例。

2.2 病理特征

2.2.1大體表現(xiàn) 27例患者中腫瘤發(fā)生的部位分別為：累及左側(cè)卵巢的有13例(48.1%，13/27)；累及右側(cè)卵巢的有11例(40.8%，11/27)；累及雙側(cè)卵巢的有3例(11.1%,3/27)。腫瘤多呈囊性或者囊實(shí)性，外觀呈褐色或灰白色，腫瘤多為不規(guī)則，直徑范圍為3～20 cm，其中有23例(85.2%，23/27)直徑<10 cm，有4例(14.8%，4/27)直徑≥10 cm，囊性部分含有黏稠狀咖啡色液體，內(nèi)壁可見粗糙、褐色出血灶；部分囊壁厚，內(nèi)壁可見乳頭狀不規(guī)則突起或?qū)嵭越Y(jié)節(jié)，切面呈灰褐色或灰白色，質(zhì)軟，脆，部分可見出血壞死。

2.2.2病理類型 根據(jù)腫瘤鏡下組織形態(tài)學(xué)特點(diǎn)以及免疫組化特點(diǎn)，27例患者中，有10例(37.0%，10/27)為透明細(xì)胞癌，8例(29.6%，8/27)為子宮內(nèi)膜樣腺癌，1例(3.7%，1/27)為顆粒細(xì)胞腫瘤，1例(3.7%，1/27)為子宮內(nèi)膜間質(zhì)肉瘤,3例(11.1%，3/27)為漿液性腺癌,1例(3.7%，1/27)為黏液性腺癌，3例(11.1%，3/27)為交界性腫瘤，其中交界性漿液性腫瘤2例、交界性黏液性腫瘤1例。

2.2.3預(yù)后分析 對27例患者進(jìn)行隨訪，并對其年齡、腫瘤標(biāo)志物(CA125)水平、手術(shù)病理分期、病理類型等與預(yù)后關(guān)系進(jìn)行生存分析(本研究僅對子宮內(nèi)膜樣癌和透明細(xì)胞癌進(jìn)行生存分析)，結(jié)果顯示為手術(shù)病理分期(χ2=55.952，P<0.001)、病理類型(χ2=11.337，P=0.02)與患者預(yù)后有關(guān)，子宮內(nèi)膜樣癌預(yù)后較好于透明細(xì)胞癌；病理分期越晚，預(yù)后越差。年齡(χ2=88.542，P=0.055)、腫瘤標(biāo)志物(CA125)水平(χ2=1.310，P=0.252)與患者的預(yù)后無關(guān)。

3 討論

3.1 子宮內(nèi)膜異位癥惡變的臨床特點(diǎn)目前子宮內(nèi)膜異位癥惡變的原因及機(jī)制尚不明確，但研究表明患者年齡、絕經(jīng)狀態(tài)、病程、生育情況、雌激素水平等與子宮膜異位癥惡變具有一定的相關(guān)性[6]。內(nèi)異位癥相關(guān)性卵巢癌的發(fā)病年齡較非內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌更為年輕，其平均年齡為41.5歲[7]，本組病例惡變平均年齡為43.96歲，與文獻(xiàn)報(bào)道相符合。目前，絕經(jīng)狀態(tài)是否與子宮內(nèi)膜異位癥惡變有關(guān)的研究結(jié)果并不一致，有研究[8]發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)女性發(fā)生內(nèi)異癥惡變的風(fēng)險(xiǎn)是未絕經(jīng)女性的3倍，而也有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌大部分為未絕經(jīng)女性[9]，本組病例與后者相符。其出現(xiàn)差異的可能原因?yàn)閮?nèi)異癥的診斷存在延遲性或滯后性，即絕經(jīng)后的女性診斷為內(nèi)異癥可能存在既往已有內(nèi)異癥病史而長期未診斷出來。內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌患者缺乏典型的臨床表現(xiàn)，主要以陰道不規(guī)則出血或排液、腹痛、腹脹、月經(jīng)量改變以及盆腔包塊等[10-11]。本組病例中主要是以腹痛、腹脹及盆腔包塊就診。在子宮內(nèi)膜異位癥的隨訪過程中，超聲或計(jì)算機(jī)斷層掃描提示包塊的直徑及性質(zhì)是非常重要的觀察指標(biāo)，國外大量研究[8,12]表明，附件包塊直徑≥9 cm以及包塊內(nèi)有豐富的血流信號(hào)的實(shí)性成分或囊實(shí)性成分，都是內(nèi)異癥惡變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，腫瘤標(biāo)志物CA125、HE4是作為內(nèi)異癥及卵巢癌的臨床診斷和監(jiān)測的重要生化指標(biāo)，有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)異癥患者與內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌患者中CA125的水平均無差異性[12]，因此CA125水平作為診斷內(nèi)異癥惡變?nèi)狈μ禺愋?。HE4只在部分卵巢癌中表達(dá)，尤其是子宮內(nèi)膜樣癌和部分漿液性癌，其次是透明細(xì)胞癌，因此HE4對卵巢癌的診斷特異性高于CA125[13]，但是尚無研究發(fā)現(xiàn)HE4與內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌有關(guān)，在內(nèi)異癥患者中出現(xiàn)HE4的升高可高度懷疑發(fā)生惡變。在本組病例中，內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌的臨床分期主要以Ⅰ、Ⅱ期為主，與大量研究相符，證實(shí)了內(nèi)異癥惡變主要是以早期為主，與非內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌相比，預(yù)后較好。

3.2 子宮內(nèi)膜異位癥惡變的組織學(xué)特點(diǎn)內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌的組織病理學(xué)診斷的關(guān)鍵在于區(qū)分腫瘤組織是由內(nèi)異癥惡變而來還是原發(fā)性卵巢癌合并內(nèi)異癥。目前內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌的診斷主要依據(jù)Sampson和Scott提出的組織病理學(xué)診斷理論。據(jù)文獻(xiàn)[14]報(bào)道內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌中的病理類型絕大部分為上皮源性腫瘤，其中最主要是透明樣腺癌和子宮內(nèi)膜樣腺癌。本組內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌病例中，透明細(xì)胞癌占37.0%，子宮內(nèi)膜樣腺癌占29.6%，與文獻(xiàn)報(bào)道相符。對于內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌的診斷大體觀和鏡下改變同等重要，當(dāng)內(nèi)異癥囊壁增厚變粗糙、囊內(nèi)有實(shí)性突起應(yīng)高度警惕惡變的發(fā)生；鏡下主要觀察惡性腫瘤組織與異位子宮內(nèi)膜組織間是否存在相互移行。

3.3 子宮內(nèi)膜異位癥惡變的治療及預(yù)后內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌的治療主要是以手術(shù)為主，術(shù)后給予基于鉑類的輔助化療。研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌的預(yù)后優(yōu)于非內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌[15]，其可能原因是子宮內(nèi)膜異位癥惡變的患者自覺癥狀較明顯，就診時(shí)往往是早期，分化程度比較好，組織病理級(jí)別較低。在本研究中，Ⅰ期占74.1%，Ⅱ期占18.5%，Ⅲ期占3.7%，Ⅳ期占3.7%,其中Ⅰ期、Ⅱ期患者預(yù)后較好，提示內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌早期診治是提高預(yù)后的重要因素。在本研究中可發(fā)現(xiàn)病理類型也與預(yù)后有關(guān)，即子宮內(nèi)膜樣癌預(yù)后較好于透明細(xì)胞癌，因此，透明細(xì)胞癌也是影響其預(yù)后的危險(xiǎn)因素。總之，內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌的早期診斷和治療是非常重要的，臨床醫(yī)師應(yīng)該加強(qiáng)對于子宮內(nèi)膜異位癥患者的管理，篩查出易發(fā)生惡變的高危人群，并采取合適的治療手段防止其發(fā)生惡變。

綜上所述，隨著子宮內(nèi)膜異位癥的增多，子宮內(nèi)膜異位癥惡變已成為國際上的研究熱點(diǎn)。但子宮內(nèi)膜異位癥惡變的發(fā)生相對少見，術(shù)前影響學(xué)檢查及腫瘤標(biāo)志物CA125、HE4對其診斷具有重要的價(jià)值。腫瘤的手術(shù)病理分期及組織學(xué)病理類型是內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌的重要影響因素，其治療手段主要是手術(shù)和術(shù)后輔助化療。因此，對于已經(jīng)診斷為內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌的患者，應(yīng)盡早明確其病理類型和病理分期，制定個(gè)體化并積極治療，從而達(dá)到最佳治療效果[16]。但是內(nèi)異癥相關(guān)性卵巢癌發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，需要更多的大量臨床對照及病例研究來制定更準(zhǔn)確、更可靠的預(yù)防及早期診斷監(jiān)測方法，為子宮內(nèi)膜異位癥惡變提供更標(biāo)準(zhǔn)的治療方案，進(jìn)而提高其預(yù)后。