趙蓉爽，張明智

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科，河南 鄭州 450052)

彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL)屬于非霍奇金淋巴瘤，是其最常見的亞型。利妥昔單抗、環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿以及潑尼松(R-CHOP)方案是DLBCL的一線治療方案，目前有一半以上的患者可以通過R-CHOP方案治愈[1]。但仍有一部分患者對一線治療方案無效或治療后復(fù)發(fā)[2]，結(jié)局往往較差[3-4]。目前為止，自體造血干細(xì)胞移植被認(rèn)為是復(fù)發(fā)難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(relapsed or refractory diffuse large B-cell lymphoma，R/R-DLBCL)[5]。然而，對于年齡較大或體質(zhì)較差的患者，無法采用自體造血干細(xì)胞移植方案治療。因此，對于不適用于自體造血干細(xì)胞移植治療的R/R-DLBCL患者，需要療效更好、毒性更低的二線化療方案。國內(nèi)關(guān)于R/R-DLBCL二線治療方案R-GemOx方案和R-GDP方案的報道較少。本研究回顧性分析鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科93例R/R-DLBCL患者的資料，通過治療方案將其分為R-GemOx組和R-GDP組，旨在對比兩者的療效及不良反應(yīng)。

1 資料與方法

1.1 研究對象收集2010年5月至2019年3月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科并確診為R/R-DLBCL患者共93例，男62例，女31例，年齡32～74歲，中位年齡52歲。根據(jù)治療方案的不同進(jìn)行分組，其中R-GemOx組患者47例、R-GDP組患者46例。收集患者的臨床病理資料，包括性別、年齡、Ann Arbor分期、國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index,IPI)評分、有無B癥狀(發(fā)熱、盜汗、體質(zhì)量減輕)，是否骨髓浸潤、有無結(jié)外病變、美國東部腫瘤協(xié)作組(eastern cooperative oncology group score,ECOG)評分、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2微球蛋白、乙肝病毒DNA測定等。

1.2 治療方案R-GemOx方案：利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注，d0；吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，d1，8；奧沙利鉑130 mg/m2，靜脈滴注，d1；每個周期21 d。R-GDP方案：利妥昔單抗375 mg/m2，靜脈滴注，d0；吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注，d1，8；順鉑75 mg/m2，靜脈滴注，分3～4 d；地塞米松20mg靜脈滴注，d1～5；每個周期21 d。

1.3 療效評價療效評價以影像學(xué)檢查及骨髓穿刺活檢結(jié)果為依據(jù)。近期療效按照2014年國際淋巴瘤療效評價標(biāo)準(zhǔn)[6]，分為完全緩解(complete remission，CR)、部分緩解(partial remission，PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)和疾病進(jìn)展(progressed disease，PD)。以CR+PR計算總有效率，以CR+PR+SD計算臨床獲益率。

1.4 不良反應(yīng)對化療相關(guān)不良反應(yīng)的評價及分級按照美國國立癌癥研究所常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)5.0版，分為Ⅰ～Ⅳ級[7]。對于血液學(xué)毒性，當(dāng)患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少時，可給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子；當(dāng)患者出現(xiàn)血小板減少時，可以給予重組人血小板生成素，必要時可給予血小板成分輸注[8]；當(dāng)患者出現(xiàn)嚴(yán)重貧血(血紅蛋白<80 g/L)，必要時可給予懸浮紅細(xì)胞成分輸注。對于胃腸道反應(yīng)，當(dāng)患者出現(xiàn)惡心、嘔吐時，可給予止吐藥物應(yīng)用。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS22.0進(jìn)行分析，計數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，比較用χ2檢驗，檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 2組患者臨床病理特征比較2組患者的性別、年齡、起源、Ann Arbor分期、ECOG評分、IPI評分、LDH、B癥狀、β2-微球蛋白等臨床病理特征比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表1。

表1 2組患者臨床病理特征比較 n(%)

2.2 2組近期療效比較R-GemOx組47例患者中，CR患者11例，PR患者17例，SD患者7例，PD患者12例，總有效率為59.57%，臨床獲益率為74.47%。R-GDP組46例患者，CR患者9例，PR患者15例，SD患12例，PD患者10例，總有效率為52.17%，臨床獲益率為78.26%。2組總有效率、臨床獲益率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.517，P=0.472；χ2=0.185，P=0.667)。見表2。

表2 2組近期療效比較

2.3 2組不良反應(yīng)比較93例患者均可評價不良事件，無化療相關(guān)性死亡發(fā)生。2組患者的主要不良反應(yīng)均為血液學(xué)毒性，包括白細(xì)胞減少、貧血和血小板減少。R-GemOx組消化道反應(yīng)發(fā)生率為51.06%，明顯低于R-GDP組的71.74%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.189，P=0.041)。見表3。

表3 2組患者不良反應(yīng)比較 n(%)

3 討論

DLBCL是侵襲性淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的25%～30%，每年的發(fā)病率約1/20 000[9]。根據(jù)1980年進(jìn)行的試驗結(jié)果，環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿和潑尼松(CHOP)的聯(lián)合化療成為DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案[10]。CHOP方案治療侵襲性淋巴瘤的完全緩解率為45%～55%，治愈了大約30%～40%的患者[9]。R-CHOP方案治療是DLBCL治療的一大進(jìn)步。因為與單獨CHOP方案相比，此方案提高了有效率和生存率，且無明顯毒性。雖然R-CHOP方案治愈了50%～60%的DLBCL患者，但仍有一部分患者要么對R-CHOP方案無效，要么在獲得CR后復(fù)發(fā)[11]。對于復(fù)發(fā)難治性患者，自體造血干細(xì)胞移植可以治愈其中一部分，前提是必須通過挽救性化療達(dá)到CR或至少PR[12]。因此需要更加有效的化療方案提高R/R-DLBCL患者的治愈率。目前，常用的二線化療方案包括R-ICE、R-DHAP、R-GemOx、R-GDP方案等[13]。但國內(nèi)關(guān)于R-GemOx方案和R-GDP方案療效對比的報道較少，因此本文回顧性分析了2種方案的療效及不良反應(yīng)。

吉西他濱在復(fù)發(fā)或難治性侵襲性淋巴瘤，包括套細(xì)胞淋巴瘤中已被證實具有單藥療效。有報道[14]稱單藥吉西他濱治療復(fù)發(fā)或難治性侵襲性淋巴瘤(包括套細(xì)胞淋巴瘤)的有效率在20%～25%之間?？笴D20單克隆抗體利妥昔單抗在淋巴瘤中也顯示出單藥活性，并且可以在一線和二線環(huán)境中增強標(biāo)準(zhǔn)化療方案的療效[15-16]。奧沙利鉑和順鉑具有相似的功效[17]，且具有更安全的腎臟毒性和更低的抗藥性[18]。由于R-GemOx方案幾種藥物具有協(xié)同作用，且不良反應(yīng)不重疊，因此，聯(lián)合方案更安全有效。此前，已有研究使用吉西他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案作為二線治療方案用于老年套細(xì)胞淋巴瘤患者，得到了滿意的近期療效[19]。有報道稱使用R-GemOx方案治療R/R-DLBCL患者的總有效率高達(dá)83.00%，且具有可耐受的不良反應(yīng)。在本研究中，該方案的總有效率為59.57%，臨床獲益率達(dá)到74.47%，總有效率略低于國外，可能與晚期患者數(shù)量較多或先前經(jīng)過多個周期化療有關(guān)。這項研究的結(jié)果支持利妥昔單抗和吉西他濱、奧沙利鉑幾種藥物聯(lián)用具有協(xié)同作用，該觀察結(jié)果與先前關(guān)于淋巴瘤和其他惡性腫瘤的研究結(jié)果一致。

Crump等[20]使用GDP方案治療非霍奇金淋巴瘤的總有效率為49.00%，且具有可耐受的不良反應(yīng)。而Zlotnick等[21]應(yīng)用GDP方案治療R/R-DLBCL患者的研究結(jié)果顯示：總有效率為37.00%，有51.00%的患者發(fā)生Ⅲ、Ⅳ度血液毒性。本研究中，使用R-GDP方案的總有效率為52.17%，臨床獲益率達(dá)到78.26%，白細(xì)胞減少的發(fā)生率為91.30%，血小板減少的發(fā)生率為52.17%，感染的發(fā)生率為32.61%。本研究中的總有效率為52.17%，較上述報道的總有效率高，提示聯(lián)合利妥昔單抗治療后可明顯提高患者的總有效率，且不良反應(yīng)沒有明顯改變。Ng等[22]在2004年ASCO會議報告了利妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱、甲強龍和順鉑作為復(fù)發(fā)性非霍奇金淋巴瘤的解救治療，中位隨訪時間10.6個月，中位總生存時間25.8個月，結(jié)果7例患者達(dá)到CR，21例患者達(dá)到PR，7例患者達(dá)到SD，2例患者達(dá)到PD，總有效率為76.00%。

在本研究中，R-GemOx組47例患者總有效率為59.57%，臨床獲益率達(dá)到74.47%；R-GDP組46例患者總有效率為52.17%，臨床獲益率達(dá)到78.26%，2組結(jié)果相近。2組不良反應(yīng)均主要為血液毒性，其中R-GemOx組的消化道反應(yīng)明顯少于R-GDP組。

綜上所述，R-GemOx方案和R-GDP方案均是治療復(fù)發(fā)或難治性DLBCL安全、有效的二線化療方案。從不良反應(yīng)來看，R-GemOx組消化道反應(yīng)明顯少于R-GDP組。對于年齡較大、體質(zhì)較差的R/R-DLBCL患者可推薦使用R-GemOx方案。