陳秋宇，李醒亞

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤，河南 鄭州 450052)

滑膜肉瘤是一種好發(fā)于年輕人，主要發(fā)生在四肢關(guān)節(jié)旁區(qū)域的軟組織肉瘤[1-2]。在頭頸部、胸部、縱隔和腹膜后等部位也有發(fā)現(xiàn)，但發(fā)生在腎臟的滑膜肉瘤非常罕見(jiàn)[3-4]。2000年，Argani等[5]初次以15例完整的病例形式提出腎滑膜肉瘤的概念，并總結(jié)了其臨床及病理特點(diǎn)。后續(xù)對(duì)原發(fā)性腎滑膜肉瘤的介紹主要是個(gè)例報(bào)道。目前對(duì)該病的臨床病理特征、治療和預(yù)后尚未形成完全清晰的認(rèn)識(shí)。本研究對(duì)32例原發(fā)性腎滑膜肉瘤患者的臨床病理學(xué)特征、分子遺傳學(xué)特征、治療及預(yù)后進(jìn)行回顧性分析，以深入了解原發(fā)性腎滑膜肉瘤。

1 資料與方法

納入32例原發(fā)性腎滑膜肉瘤患者，包括2015年4月至2019年9月就診于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院的14例和既往文獻(xiàn)報(bào)道的18例原發(fā)性腎滑膜肉瘤患者，回顧性分析其臨床病理特征、分子遺傳學(xué)特征、治療方式及預(yù)后等相應(yīng)資料，其中基因檢測(cè)采用熒光原位雜交技術(shù)。通過(guò)電話或門診復(fù)查形式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪截止日期為2020年5月1日。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征32例患者中，男14例，女18例，年齡9～53歲，中位年齡35歲。所有病灶均為單側(cè)發(fā)生，15例發(fā)生在右腎，17例發(fā)生在左腎。首發(fā)臨床表現(xiàn)主要為腹痛、腰痛、腹脹、血尿或腰痛伴血尿。除1例患者因體檢發(fā)現(xiàn)腎區(qū)占位而就診外，其余31例均因出現(xiàn)不同程度的上述癥狀而就診。

2.2 病理特征

2.2.1 肉眼觀 所有標(biāo)本均為灰白或灰紅色、質(zhì)軟、易碎、邊界不清的腫塊，常伴出血壞死，大小在5 cm×4 cm×4 cm至29 cm×25 cm×8 cm之間。

2.2.2 組織學(xué)形態(tài) 所有標(biāo)本主要是由核分裂相活躍的梭形細(xì)胞組成，伴有不同程度上皮分化。其中21例患者的腫瘤細(xì)胞是以梭性細(xì)胞為主的單相型，8例腫瘤細(xì)胞為上皮和間葉雙分化的雙相型，3例為腫瘤細(xì)胞幼稚、核分裂相多的低分化型。

2.2.3 免疫組化表型 TLE-1陽(yáng)性(8/8)，EMA陽(yáng)性(24/27)，Vimentin陽(yáng)性(29/29)，CD99陽(yáng)性(27/30)，BCL-2陽(yáng)性(25/28)，S-100陰性(20/20)，SMA陰性(18/20)，CD117陰性(21/22)，HMB4陰性(19/21)。Ki-67指數(shù)為5%～70%。

2.3 基因檢測(cè)結(jié)果31例患者可見(jiàn)SYT-SSX基因融合，其中14例為SYT-SSX1型，17例為SYT-SSX2型；1例患者同時(shí)存在MDM2基因擴(kuò)增。其中，21例單相型患者中15例為SYT-SSX2型，僅6例為SYT-SSX1型，8例雙相型均為SYT-SSX1型。

2.4 治療情況初始治療方案：32例患者中，27例Ⅰ～Ⅲ期患者及3例局部侵犯/轉(zhuǎn)移的Ⅳ期患者選擇手術(shù)治療，1例Ⅳ期患者放棄治療，1例Ⅳ期患者選擇阿霉素+達(dá)卡巴嗪方案化療。術(shù)后治療：11例患者選擇以異環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的化療方案，1例患者選擇放療，余18例患者術(shù)后未行任何治療。

2.5 隨訪及預(yù)后32例患者中獲得27例患者隨訪資料，隨訪時(shí)間為4～19個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月。27例獲得隨訪患者中，死亡6例，其中1例產(chǎn)婦因腫塊巨大合并出血，與脾臟、胰腺、結(jié)腸、膈肌等粘連嚴(yán)重，手術(shù)創(chuàng)面大，術(shù)后出現(xiàn)胰瘺及嚴(yán)重感染，術(shù)后1周死于多臟器功能衰竭；5例患者分別在術(shù)后隨訪4、8、9、9、14個(gè)月時(shí)因病情進(jìn)展死亡；8例患者在隨訪 5～19個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)不同程度的復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移；13例患者在隨訪6～15個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。8例出現(xiàn)復(fù)發(fā)和(或)轉(zhuǎn)移的患者中，3例術(shù)后已行輔助化療的患者選擇口服安羅替尼治療，其中1例同時(shí)行腹腔轉(zhuǎn)移病灶處的放療；3例術(shù)后未行輔助化療的患者選擇異環(huán)磷酰胺+吡柔比星方案化療，其中1例同時(shí)行腹腔轉(zhuǎn)移灶的射頻消融術(shù)；2例患者放棄治療。

3 討論

滑膜肉瘤是一種間葉組織軟組織肉瘤，并非由滑膜細(xì)胞分化而來(lái)，而是由干細(xì)胞分化為間充質(zhì)和(或)上皮結(jié)構(gòu)的惡性腫瘤，約占軟組織惡性腫瘤的6%～10%[6-8]，可發(fā)生于全身各部位，主要見(jiàn)于四肢深部軟組織，其他發(fā)病部位包括頭部、頸部、心臟和肺部，但發(fā)生在腎臟的尤為少見(jiàn)[2-4,9]。

總結(jié)目前報(bào)道的有關(guān)原發(fā)性腎滑膜肉瘤的臨床特征發(fā)現(xiàn)，該病發(fā)病平均年齡為38.5歲(20～59歲不等)[10]，男女發(fā)病率無(wú)明顯差異[2,6,11]。本研究中32例患者的中位年齡為35歲，男14例，女18例，此數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)報(bào)道大致相符。以往報(bào)道中描述該病的主要首發(fā)癥狀包括腰痛、血尿、腹部腫塊、發(fā)熱和高血壓[2,10]。本研究中僅有1例患者因體檢發(fā)現(xiàn)腎區(qū)占位而就診，其余31例均因出現(xiàn)不同程度的腹痛、腰痛、腹脹、血尿等癥狀而就診。腫瘤通常很大，直徑從3～19 cm不等，平均約為10 cm[12]。本研究中1例產(chǎn)婦的腫瘤巨大，約29 cm×25 cm×8 cm，其余患者腫瘤直徑相對(duì)較小。

該腫瘤在組織學(xué)上分為單相型、雙相型和低分化型[2,4,12]，其中單相型最為多見(jiàn)，低分化型預(yù)后最差[13-14]。本研究中21例為單相型，8例為雙相型，3例為低分化型，該結(jié)果與既往研究相符。原發(fā)性腎滑膜肉瘤具有與肉瘤樣腎細(xì)胞癌、原始神經(jīng)外胚葉腫瘤、平滑肌肉瘤、纖維肉瘤和先天性中胚性腎瘤相似的免疫組化特征[13-14]。原發(fā)性腎滑膜肉瘤的免疫組化結(jié)果通常表現(xiàn)為CD99、Vimentin、BCL-2、EMA和CD56陽(yáng)性，同時(shí)局灶性的EMA和CK陽(yáng)性[15-16]，而S-100、SMA、PAX-8為陰性[12]。而肉瘤樣腎細(xì)胞癌除表達(dá)Vimentin和上皮性標(biāo)志物與腎滑膜肉瘤相同之外，還可表達(dá)AE1、AE3、PAX8和CD10，但通常不表達(dá)CD99和CD56[17]。原始神經(jīng)外胚葉腫瘤與腎滑膜肉瘤兩者均可表達(dá)CD99，前者亦表達(dá)NSE、Syn和CgA等神經(jīng)內(nèi)分泌標(biāo)志物，但不表達(dá)CK7和CKl9等上皮性標(biāo)志物[17]。平滑肌肉瘤的腫瘤細(xì)胞通常肌源性標(biāo)志物SMA、Desmin、MG和Actin為陽(yáng)性。纖維肉瘤通常SMA、Vimentin陽(yáng)性，而S-100、CK56、CK99、Bcl-2陰性[16-18]。中胚層腎瘤通常Vimentin、Actin陽(yáng)性，EMA陰性，而滑膜肉瘤中EMA可呈灶性陽(yáng)性，Actin陰性。本研究總結(jié)了32例患者TLE-1、EMA、Vimentin、CD99、Bcl-2、S-100、SMA、CD117、HMB45的特點(diǎn)，僅TLE-1和Vimentin全部表現(xiàn)為陽(yáng)性，S-100全部表現(xiàn)為陰性，其余幾項(xiàng)未發(fā)現(xiàn)特異性。

目前仍沒(méi)有特異性的腎滑膜肉瘤的免疫組化標(biāo)志物[5,16]，僅靠組織學(xué)和免疫組化難以與其他腫瘤區(qū)分開(kāi)，明確診斷還需行分子遺傳學(xué)檢測(cè)。該腫瘤細(xì)胞遺傳學(xué)上出現(xiàn)的腫瘤特異性易位t(x；18)(p11.2;q11.2)，導(dǎo)致了融合基因SYT-SSX產(chǎn)生，目前其已成為確認(rèn)診斷原發(fā)性腎滑膜肉瘤的金標(biāo)準(zhǔn)，在超過(guò)90%的患者中存在[2,12,14]。本研究32例原發(fā)性腎滑膜肉瘤患者中，21例單相型患者中15例為SYT-SSX2型，僅6例為SYT-SSX1型，8例雙相型均為SYT-SSX1型，此結(jié)果與文獻(xiàn)[5]報(bào)道一致。1例患者存在SYT-SSX融合基因的同時(shí)合并MDM2基因擴(kuò)增。MDM2基因擴(kuò)增通常為脂肪肉瘤的特征性基因?qū)W改變，目前尚未見(jiàn)在腎滑膜肉瘤的報(bào)道[19]。

對(duì)于原發(fā)性腎滑膜肉瘤的治療，目前認(rèn)為手術(shù)切除和異環(huán)磷酰胺為基礎(chǔ)的化療是主要的治療方式[8]。但該病的術(shù)后轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)率可達(dá)30%～50%[2]，切除后5 a死亡率為25%。盡管Schaal等[20]的研究表明，在腎切除術(shù)前使用異環(huán)磷酰胺和阿霉素進(jìn)行為期4周的化療可使腫瘤縮小50%，但其依然不能成為其特定的化療方案。2018年，一個(gè)大型Ⅱ期臨床研究[21]結(jié)果表明，索拉非尼可以提高達(dá)卡巴嗪在滑膜肉瘤中的化療療效，但目前未見(jiàn)有關(guān)該研究的進(jìn)一步報(bào)道。安羅替尼是我國(guó)自主研發(fā)一種小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，目前其在非小細(xì)胞肺癌、小細(xì)胞肺癌、軟組織肉瘤和甲狀腺髓樣癌等4類惡性腫瘤已獲批適應(yīng)證。本研究中有3例患者，在根治性術(shù)后且轉(zhuǎn)移后選擇了安羅替尼治療，其中1例在口服安羅替尼2月后出現(xiàn)進(jìn)展。另外2例目前已口服安羅替尼分別2個(gè)月和9個(gè)月，尚未出現(xiàn)進(jìn)展。

目前有對(duì)滑膜肉瘤的研究發(fā)現(xiàn)，年齡、腫瘤大小、診斷時(shí)有無(wú)轉(zhuǎn)移與預(yù)后相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)在局限期滑膜肉瘤患者中含有SYT-SSX2基因融合的患者比含有SYT-SSX1基因融合的患者具有更長(zhǎng)的無(wú)轉(zhuǎn)移生存期，總生存期也有提高的趨勢(shì)[20]。但由于原發(fā)性腎滑膜肉瘤較為罕見(jiàn)，目前極少有文獻(xiàn)對(duì)原發(fā)性腎滑膜肉瘤的預(yù)后及影響因素進(jìn)行探討。在未來(lái)該研究方向需要進(jìn)一步深入探討。

綜上所述，原發(fā)性腎滑膜肉瘤好發(fā)于青年人，男性比例偏高。其診斷鑒別相對(duì)困難，需要免疫組化、分子遺傳學(xué)檢測(cè)和基因檢測(cè)等手段結(jié)合判斷。治療上盡管手術(shù)與化療被認(rèn)為是目前的主要治療手段，但并無(wú)特定的化療方案且預(yù)后差。