李亞迪 張慧△ 李玉玲 梁穎慧 夏艷紅 郭敬華 郭素芹

精神分裂癥（schizophrenia，SZ）是一類常見的慢性重型精神疾病，臨床上往往表現(xiàn)出不同的癥狀群[1]。言語性幻聽（auditory verbal hallucinations，AVH）是SZ患者主要的知覺障礙之一，約有60%～80%的SZ患者伴有幻聽[2]，兒童少年精神分裂癥幻覺更多見[3]，給患者造成極大的痛苦。目前關(guān)于幻聽的研究多針對成年人，研究發(fā)現(xiàn)成年SZ患者存在多個腦區(qū)結(jié)構(gòu)變化，如顳葉、左緣上回、角回、左中央后回和左后扣帶皮質(zhì)[4]。但對兒童少年SZ的研究較少。近年來越來越多研究發(fā)現(xiàn)腦白質(zhì)是重要腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)[5]。白質(zhì)結(jié)構(gòu)的輕微改變，可能會導(dǎo)致各種精神病性癥狀發(fā)生[6]。腦白質(zhì)的發(fā)育高峰出現(xiàn)在18～20歲，兒童少年SZ患者精神癥狀發(fā)生在腦白質(zhì)發(fā)育高峰之前[5-7]，對患者預(yù)后影響較大。基于體素形態(tài)學(xué)方法（voxel based morphometry，VBM）可以反映腦白質(zhì)體積的改變。本研究以首發(fā)兒童少年SZ患者為研究對象，比較幻聽嚴(yán)重程度不同的患者之間腦白質(zhì)體積差異，分析腦白質(zhì)體積與幻聽之間的關(guān)系，為研究幻聽發(fā)生的機制提供神經(jīng)影像學(xué)基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 研究對象患者組來自2017年10月至2019年12月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院門診及住院的兒童少年SZ患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：①由2名經(jīng)過嚴(yán)格培訓(xùn)具有豐富臨床經(jīng)驗的兒童少年精神科主治及以上職稱醫(yī)師診斷，符合《精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第四版》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，F(xiàn)ourth Edition，DSM-Ⅳ）精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡10～16歲，右利手；③首次發(fā)病且病程不超過12個月，未經(jīng)過任何抗精神病藥物系統(tǒng)治療；④陽性與陰性癥狀量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）總分≥60 分；⑤能夠配合完成MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①共患有精神發(fā)育遲滯、孤獨譜系障礙、注意缺陷多動障礙及抽動障礙；②既往存在高熱驚厥及癲癇發(fā)作史，或意識喪失超過15 min；③有頭顱外傷史，或出生時產(chǎn)傷、缺氧等病史；④患有嚴(yán)重心、肝、腎等器質(zhì)性疾??；⑤有MRI禁忌證。共入組患者84例，6例因頭部平移＞2 mm或旋轉(zhuǎn)角度＞2°被剔除，最后入組78例。

對照組為同期招募的新鄉(xiāng)市某中小學(xué)在校學(xué)生。入組標(biāo)準(zhǔn)：①目前精神狀況良好，無精神疾病或神經(jīng)系統(tǒng)疾??；②年齡10～16歲，右利手；③無精神障礙家族史；④能夠配合完成3.0 T MRI檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)同患者組。共入組35名對照，3名因頭部平移＞2 mm或旋轉(zhuǎn)角度＞2°被剔除，最后入組32名。

本研究經(jīng)新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號：201709）。所有研究對象本人及監(jiān)護人均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床癥狀評估及分組 所有患者在用藥前，由2名經(jīng)過培訓(xùn)的精神科醫(yī)師，采用PANSS及陽性癥狀量表（positive symptoms scale，SAPS）評估患者精神癥狀及幻聽嚴(yán)重程度，并參考SAPS中聽幻覺條目的評分標(biāo)準(zhǔn)[8]和該條目評分結(jié)果，將患者分為3個亞組，即無幻聽組（0～1分）共21例，輕中度幻聽組（2～3分）共35例及重度幻聽組（4～5分）共22例。

1.2.2 MRI數(shù)據(jù)采集 采用西門子電器公司3.0 T磁共振成像系統(tǒng)，在新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院放射科對所有研究對象進行影像數(shù)據(jù)的采集。采集過程中，要求受試者仰臥，頭部兩側(cè)加海綿墊以固定，使用耳塞以減少噪音干擾，閉眼，保持清醒狀態(tài)，盡量不思考問題。初步MRI掃描后由影像科醫(yī)生進行判斷，如無顱腦形態(tài)學(xué)異常，再進行三維梯度回波成像序列的數(shù)據(jù)采集。掃描參數(shù)：重復(fù)時間（repetition time，TR）為 2530 ms，回波時間（echo time，TE）為 2.43 ms，視野（field of view，F(xiàn)OV）為256 mm×256 mm，翻轉(zhuǎn)角度（flip angle，F(xiàn)A）為 7°，矩陣（acquisition matrix，AM）為 128×128，掃描無間隔，層厚為1 mm，層數(shù)為192層，時間為18 min。

1.2.3 MRI數(shù)據(jù)處理 在 Matlab2013b（The Math Works，Inc.，Natick Massachusetts）平臺，采用 SPM8（Statistical Parametric Mapping，http://www.Fil.ion.ucl.ac.uk/spm）軟件的子工具包 VBM8（http://voxel-basedmorphometry.dbm.neuro.uni-je-na.de/vbm）及REST（RS-fMRI Data Analysis Toolkit，http://www.restfmri.net）軟件包進行分析。將原始資料轉(zhuǎn)為Nifti格式，采用蒙特利爾神經(jīng)科學(xué)研究所（Montreal Neurological Institute，MNI）的標(biāo)準(zhǔn)模板將所得數(shù)據(jù)進行標(biāo)準(zhǔn)化，對分割后的白質(zhì)圖像進行調(diào)制得到體素值，計算腦白質(zhì)體積。選用6 mm×6 mm×6 mm 半高全寬（full width at half maximum，F(xiàn)WHM）的各向同性高斯平滑核進行平滑以提高信噪比，用REST軟件對平滑后的白質(zhì)體積數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 社會人口學(xué)資料與臨床特征患者組與對照組性別、年齡、受教育年限比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。三組患者亞組之間性別、年齡、受教育年限、病程、陰性癥狀分、一般病理分、PANSS總分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），陽性癥狀分（F=54.3，P＜0.01）比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，見表2。

表1 患者組與對照組社會人口學(xué)資料及臨床特征

表2 無幻聽組、輕中度幻聽組及重度幻聽組社會人口學(xué)資料及臨床特征

2.2 白質(zhì)體積

2.2.1 患者組與對照組白質(zhì)體積比較 與對照組比較，患者組白質(zhì)體積減少的腦區(qū)有左側(cè)小腦前葉、左側(cè)顳上葉、左側(cè)扣帶回、胼胝體、左側(cè)額中葉，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05，AlphaSim校正）。未發(fā)現(xiàn)患者組比對照組白質(zhì)體積增加的腦區(qū)。見表3與圖1。

圖1 患者組與對照組腦白質(zhì)體積差異腦區(qū) 患者組較對照組白質(zhì)體積減少的腦區(qū)有左側(cè)小腦前葉、左側(cè)顳上葉、左側(cè)扣帶回、胼胝體、左側(cè)額中葉（P＜0.05，AlphaSim校正）。藍色部分為白質(zhì)體積較少的腦區(qū)；右側(cè)色帶表示t值。

表3 患者組與對照組腦白質(zhì)體積差異腦區(qū)

2.2.2 三亞組患者白質(zhì)體積比較 無幻聽組、輕中度幻聽組與重度幻聽組之間白質(zhì)體積差異的腦區(qū)主要位于左側(cè)顳上葉、右側(cè)顳上葉、左側(cè)額下葉（均 P＜0.05，AlphaSim 校正）。與無幻聽組比較，輕中度幻聽組左側(cè)顳上葉白質(zhì)體積減少（P＜0.05，AlphaSim校正）；與無幻聽組及輕中度幻聽組比較，重度幻聽組左側(cè)顳上葉白質(zhì)體積均增加，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05，AlphaSim校正）。見表4與圖2。

圖2 無幻聽組、輕中度幻聽組與重度幻聽組之間腦白質(zhì)體積差異腦區(qū) A.無幻聽組、輕中度幻聽組與重度幻聽組比較的差異腦區(qū)（P＜0.05，AlphaSim校正）；B.輕中度幻聽組較無幻聽組白質(zhì)體積減少的腦區(qū)（P＜0.05，AlphaSim校正）；C.重度幻聽組較無幻聽組白質(zhì)體積增加的腦區(qū)（P＜0.05，AlphaSim校正）；D.重度幻聽組較輕中度幻聽組白質(zhì)體積增加的腦區(qū)（P＜0.05，AlphaSim校正）。藍色部分為白質(zhì)體積減少的腦區(qū)，紅色部分為白質(zhì)體積增加的腦區(qū)；右側(cè)色帶表示t值。

表4 無幻聽組、輕中度幻聽組與重度幻聽組之間腦白質(zhì)體積差異腦區(qū)

2.3 差異腦區(qū)白質(zhì)體積與PANSS量表相關(guān)性患者左側(cè)小腦前葉白質(zhì)體積與陽性癥狀評分呈負相關(guān)（r=-0.34，P＜0.01），左側(cè)顳上葉白質(zhì)體積與陰性癥狀評分呈負相關(guān)（r=-0.24，P=0.04），其它腦區(qū)與PANSS量表各因子分及總分之間相關(guān)性均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 差異腦區(qū)白質(zhì)體積與幻聽評分相關(guān)右側(cè)顳上葉白質(zhì)體積值與SAPS幻聽評分呈正相關(guān)（r=0.26，P=0.02），右側(cè)顳上葉、左側(cè)額下葉白質(zhì)體積與幻聽評分的相關(guān)性無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

SZ為神經(jīng)發(fā)育異常的疾病，其腦白質(zhì)體積的改變將對不同功能腦區(qū)產(chǎn)生影響[5]。另外，與成人相比，青少年較少暴露于抗精神病藥物、生活事件、物質(zhì)濫用和慢性軀體疾病等可能影響腦形態(tài)測量的環(huán)境因素中。本研究選擇首次發(fā)病且未經(jīng)抗精神病藥物系統(tǒng)治療的兒童少年SZ患者作為研究對象，極大程度地避免了病程與藥物對研究結(jié)果造成的偏倚。CHU等[9]通過病例對照研究發(fā)現(xiàn)SZ患者在舌回、楔葉、顳中葉、枕中葉、角回、頂下小葉、顳上葉和楔前葉等腦區(qū)的白質(zhì)存在異常。一項meta分析發(fā)現(xiàn)SZ患者白質(zhì)體積減少的腦區(qū)有額葉、扣帶回、左側(cè)小腦前葉、海馬、顳葉及內(nèi)囊等[10]。本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)兒童少年SZ患者的左側(cè)小腦前葉、左側(cè)顳上葉、左側(cè)扣帶回、胼胝體、左側(cè)額中葉白質(zhì)體積減少。本研究結(jié)果及既往研究均提示，SZ患者存在多個腦區(qū)的腦白質(zhì)體積異常。

額葉-丘腦-小腦環(huán)路監(jiān)測和控制精神活動，該環(huán)路在SZ發(fā)病機制中起著重要作用[11]。額葉是思維控制的中樞，參與運動性語言功能、思維、計劃、判斷及推理等高級認知功能。YAO等[12]對首發(fā)SZ的研究提示患者額葉白質(zhì)體積減少；HO等[13]對早期SZ患者的3年隨訪研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，額葉灰質(zhì)體積沒有改變，額葉體積下降是由白質(zhì)引起的；SIDDI等[14]發(fā)現(xiàn)SZ患者右側(cè)額葉白質(zhì)體積減少，并且與陰性癥狀相關(guān)。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)首發(fā)兒童少年SZ患者左側(cè)額中葉白質(zhì)體積低于對照組，與上述研究結(jié)果一致。既往認為小腦主要協(xié)調(diào)運動，調(diào)節(jié)肌肉收縮，控制身體平衡。越來越多證據(jù)表明，小腦也參與多種認知功能[15]。人類小腦大多數(shù)映射到大腦關(guān)聯(lián)區(qū)，包括感覺運動整合區(qū)、認知控制區(qū)和默認模式網(wǎng)絡(luò)相關(guān)的區(qū)域[16-17]。小腦浦肯野細胞通過突觸可塑性（包括長期增強和抑制過程）區(qū)分聽覺特定的輸入條件，如聽覺輸入模式的變化[18]。在SZ患者中，小腦與聽覺皮質(zhì)的結(jié)構(gòu)連接異常，小腦無法檢測輸入條件的變化，在沒有外部刺激的情況下，來自聽覺皮質(zhì)的輸入信息可能會被誤解為“外部”而不是“內(nèi)部”，進而引起幻覺體驗[18-19]。本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)兒童少年SZ患者左側(cè)小腦前葉白質(zhì)體積減少，且左側(cè)小腦前葉白質(zhì)體積與陽性癥狀評分呈負相關(guān)，提示SZ患者陽性癥狀與左側(cè)小腦前葉白質(zhì)體積減少有關(guān)。

扣帶回是突顯網(wǎng)絡(luò)的核心節(jié)點，與腦島和腹側(cè)紋狀體一起參與預(yù)測錯誤編碼[20-22]。研究表明突顯網(wǎng)絡(luò)在（內(nèi)部刺激和外部刺激）突顯信息的注意導(dǎo)向中扮演重要角色，具有啟動和修改感覺信息和動作的功能。異常的預(yù)測錯誤編碼可能是突顯網(wǎng)絡(luò)功能障礙導(dǎo)致精神癥狀機制之一[22]。本研究發(fā)現(xiàn)患者左側(cè)扣帶回白質(zhì)體積減少，與XIA等[23]、CHANG等[24]研究結(jié)果一致。本研究還發(fā)現(xiàn)兒童少年SZ患者胼胝體體積減少。胼胝體是連接左右兩側(cè)大腦半球的聯(lián)合纖維，連接額、頂、枕、顳葉。有研究發(fā)現(xiàn)SZ患者的胼胝體白質(zhì)體積減少，且胼胝體體積減少與愉快感缺失相關(guān)[14]。夏艷紅等[25]通過DTI研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)兒童少年SZ患者的胼胝體纖維束損傷，本研究結(jié)果與之一致，提示扣帶回、胼胝體白質(zhì)體積減少與SZ的發(fā)病機制有關(guān)。

左側(cè)顳上葉是聽覺網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分，與語言感知和理解有關(guān)，在SZ患者幻聽的產(chǎn)生中發(fā)揮重要作用。有研究發(fā)現(xiàn)與正常對照組相比，頻繁出現(xiàn)幻聽的SZ患者左側(cè)顳葉體積和前后徑減少約20%[26]。張林川[27]研究發(fā)現(xiàn)伴有幻聽的SZ患者左側(cè)顳中葉腦白質(zhì)纖維受損。SHERGILL等[28]發(fā)現(xiàn)SZ患者出現(xiàn)幻聽時顳葉皮質(zhì)激活下降。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)與無幻聽組相比，伴有輕中度幻聽癥狀的患者左側(cè)顳上葉白質(zhì)體積減少，與文獻報道[26]一致，可能因為聽覺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)受損，引起患者對言語活動的監(jiān)測功能受損，把聽覺信息誤解為“外部”而不是“內(nèi)部”，從而導(dǎo)致幻聽的發(fā)生[27]。重度幻聽組左側(cè)顳上葉白質(zhì)體積較無幻聽及輕中度幻聽組患者體積增加，推測可能是由于重度幻聽患者在處理頻繁復(fù)雜的聽覺信息時，腦白質(zhì)結(jié)構(gòu)重塑，體積出現(xiàn)代償性增加，但這需要神經(jīng)病理學(xué)研究進一步驗證。本研究還發(fā)現(xiàn)右側(cè)顳上葉白質(zhì)體積與幻聽評分呈正相關(guān)，與MODINOS等[29]研究一致，提示幻聽嚴(yán)重程度與右側(cè)顳葉白質(zhì)體積有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)首發(fā)兒童少年精神分裂癥患者左側(cè)小腦前葉、左側(cè)顳上葉、左側(cè)扣帶回、胼胝體、左側(cè)額中葉的白質(zhì)體積減少，幻聽的發(fā)生可能與顳葉體積減少存在關(guān)聯(lián)，重度幻聽的發(fā)生與顳葉體積代償性增加有關(guān)。本研究也有不足之處：①本研究將患者組分成三個亞組，每組研究對象樣本量相對較小，需要擴大樣本量進一步證實本研究結(jié)果；②本研究僅對幻聽的嚴(yán)重程度進行評估，如果對幻聽的頻率、內(nèi)容、持續(xù)時間和形式等信息進行評估將更有助于了解幻聽與腦白質(zhì)的關(guān)系。