張濤，白廣宇，邱斌#

國(guó)家癌癥中心/國(guó)家腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心/中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院1放療科，2胸外科，北京 100021

肺癌是全球范圍內(nèi)發(fā)病率居第2位但病死率最高的惡性腫瘤，其中85%為非小細(xì)胞肺癌（nonsmall cell lung cancer，NSCLC）。根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥中心研究報(bào)道，約1/3的NSCLC診斷時(shí)即為局部晚期病變，即Ⅲ期病變。Ⅲ期NSCLC具有高度異質(zhì)性，依據(jù)腫瘤TNM分期無法對(duì)NSCLC患者進(jìn)行精確的預(yù)后分層。既往研究證實(shí)腫瘤起源位置與NSCLC預(yù)后相關(guān)，發(fā)生于中上葉的NSCLC患者預(yù)后優(yōu)于下葉NSCLC患者。但關(guān)于腫瘤位置與NSCLC預(yù)后相關(guān)性的研究結(jié)論不一致且多數(shù)研究對(duì)象為可手術(shù)切除的早期肺癌患者。Ⅲ期NSCLC中70%的患者不可進(jìn)行手術(shù)切除，治療模式為放化療綜合治療。對(duì)于Ⅲ期NSCLC尤其是接受放療的NSCLC，腫瘤起源對(duì)預(yù)后的影響仍存在爭(zhēng)議。因此，本研究基于美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（Surveillance,Epidemiology,and End Results，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中Ⅲ期NSCLC患者的臨床及生存資料展開研究，分析腫瘤位置（中上葉和下葉）對(duì)Ⅲ期NSCLC預(yù)后的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過SEER*Stat軟件（https://seer.cancer.gov）收集SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中2010—2016年初診為Ⅲ期NSCLC患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①病理診斷為NSCLC[包括腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、NSCLC（非特指，即無法具體分出腺癌和鱗狀細(xì)胞癌的NSCLC）]；②依據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版肺癌TNM分期為Ⅲ期；③初診年齡≥18歲；④確診時(shí)間為2010—2016年；⑤患者年齡、種族、性別、腫瘤原發(fā)部位、臨床分期等信息明確；⑥治療情況和隨訪信息完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①非第一原發(fā)腫瘤；②原發(fā)腫瘤位于主支氣管；③非外照射放療患者。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入29 253例患者。

1.2 觀察指標(biāo)

納入研究的臨床因素包括患者年齡、性別、種族、病理類型、腫瘤位置（中上葉和下葉，左肺和右肺）、TNM分期，納入研究的治療因素包括是否手術(shù)、是否接受放療及是否接受化療。根據(jù)腫瘤位置（下葉和中上葉）將患者分為下葉組和中上葉組，比較下葉組和中上葉組Ⅲ期NSCLC患者的臨床特征及生存情況，分析Ⅲ期NSCLC患者預(yù)后的影響因素。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 下葉組和中上葉組Ⅲ期NSCLC患者臨床特征的比較

下葉組患者的中位年齡為70.0（18.0，98.0）歲，明顯高于中上葉組患者的68.0（19.0，103.0）歲，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=1086.30，P＜0.01）。下葉組和中上葉組患者的性別、種族、病理類型、T分期、N分期、總分期、手術(shù)情況、放療情況及化療情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。與中上葉組患者相比，下葉組患者的年齡更大，女性比例更高，白色人種比例更高，鱗狀細(xì)胞癌更多見，ⅢA期比例更高，手術(shù)治療患者比例更高，放療和化療患者比例更低。（表1）

表1 下葉組和中上葉組Ⅲ期NSCLC患者臨床特征的比較*

2.2 生存分析

隨訪時(shí)間為0～83個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為12個(gè)月，18 713例患者死亡。下葉組患者的中位生存時(shí)間為16.000個(gè)月（95%CI：15.374～16.626個(gè)月），2年和5年生存率分別為36.9%和17.6%；中上葉組患者的中位生存時(shí)間為17.000個(gè)月（95%CI：16.580～17.420個(gè)月），2年和5年生存率分別39.5%和19.7%。中上葉組患者的生存情況明顯優(yōu)于下葉組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（圖1）

圖1 下葉組和中上葉組Ⅲ期NSCLC 患者的生存曲線

2.3 Ⅲ期NSCLC 患者預(yù)后影響因素的Cox多因素分析

Cox多因素分析結(jié)果顯示，年齡、性別、種族、病理類型、腫瘤位置（中上葉和下葉）、T分期、N分期、手術(shù)情況、放療情況、化療情況均是Ⅲ期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立影響因素（P＜0.01）。（表2）

表2 Ⅲ期NSCLC患者預(yù)后影響因素的Cox多因素分析

2.4 死亡原因分析和競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析

下葉組8411例患者中，4809例（57.2%）患者死于肺癌，630例（7.5%）患者死于其他原因，其中208例（2.5%）患者死于心臟疾病，105例（1.2%）患者死于慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）。中上葉組20 842例患者中，11 786例（56.5%）患者死于肺癌，1488例（7.1%）患者死于其他原因，其中432例（2.1%）患者死于心臟疾病，289例（1.4%）患者死于COPD。

下葉組患者2年和5年肺癌特異死亡CIF分別為56.3%和72.7%，中上葉組患者2年和5年肺癌特異死亡CIF分別為54.5%和70.9%；下葉組患者的肺癌特異死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于中上葉組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

=0.008）；下葉組患者2年和5年其他原因特異死亡CIF分別為6.8%和9.7%，中上葉組患者2年和5年其他原因特異死亡CIF分別為6.0%和9.4%；兩組患者的其他原因特異死亡風(fēng)險(xiǎn)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（圖2）

圖2 下葉組和中上葉組Ⅲ期NSCLC 患者肺癌特異死亡和其他原因特異死亡的累積發(fā)生率

2.5 治療亞組分析

根據(jù)治療方式的不同，將Ⅲ期NSCLC患者分為手術(shù)治療組、放化療組、單純化療組和未治療組。對(duì)于手術(shù)治療組和放化療組，中上葉NSCLC患者的總生存情況均明顯優(yōu)于下葉NSCLC患者（

P

＜0.01）。對(duì)于單純化療組和未治療組，下葉和中上葉NSCLC患者的生存情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（

P

＞0.05）。（表3）

表3 不同治療亞組下葉和中上葉Ⅲ期NSCLC患者的生存情況

3 討論

原發(fā)性NSCLC的發(fā)生部位與多種臨床因素相關(guān)。吸煙史、石棉接觸史、飲食習(xí)慣和性別等因素均與肺癌的解剖位置有關(guān)。肺癌的初始癥狀或體征因原發(fā)腫瘤位置不同而有所不同。原發(fā)腫瘤位置影響肺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的分布情況。據(jù)報(bào)道，下葉NSCLC手術(shù)后病理分期高于臨床分期的發(fā)生率高于其他葉NSCLC。腫瘤位置可能與病理特征有關(guān)，有研究提示上葉肺癌患者中腺癌的比例高于其他葉，本研究結(jié)果與之相符。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，與中上葉組患者相比，下葉組患者的年齡更大，女性比例更高，白色人種比例更高，鱗狀細(xì)胞癌更多見，ⅢA期比例更高，手術(shù)治療患者比例更高，放療和化療患者比例更低。鑒于腫瘤位置對(duì)NSCLC臨床特征的影響，腫瘤位置與NSCLC預(yù)后的關(guān)系成為臨床研究的關(guān)注焦點(diǎn)。

既往有研究表明，與上葉腫瘤相比，非上葉腫瘤是NSCLC的不良預(yù)后因素，但也有研究得出腫瘤位置與NSCLC預(yù)后無關(guān)的結(jié)論。Lee等通過系統(tǒng)回顧和薈萃分析評(píng)估腫瘤位置對(duì)Ⅰ～Ⅲ期NSCLC預(yù)后的影響，納入10項(xiàng)臨床研究共35 570例患者，結(jié)果顯示，與非上葉腫瘤患者相比，上葉腫瘤患者的5年生存率更高（OR=1.31，95%CI：1.15～1.49）。既往研究對(duì)象多為可手術(shù)的早期NSCLC，對(duì)于Ⅲ期NSCLC特別是不可手術(shù)的Ⅲ期NSCLC，腫瘤位置是否影響NSCLC預(yù)后尚無定論。本研究結(jié)果表明，下葉起源Ⅲ期NSCLC患者的預(yù)后劣于中上葉起源的Ⅲ期NSCLC患者。競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)分析進(jìn)一步驗(yàn)證了此結(jié)論，下葉起源的Ⅲ期NSCLC的肺癌特異死亡風(fēng)險(xiǎn)更高。針對(duì)患者不同的治療方式進(jìn)行分層分析，結(jié)果顯示，不管是手術(shù)治療組還是放化療組，腫瘤位于下葉都是Ⅲ期NSCLC的不良預(yù)后因素。

分析下葉起源Ⅲ期NSCLC預(yù)后劣于中上葉起源Ⅲ期NSCLC的主要原因如下：①下葉起源的NSCLC侵襲性更強(qiáng)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移更廣泛。這可能是因?yàn)槠鹪从谙氯~的腫瘤較非下葉腫瘤更容易向隆突下區(qū)擴(kuò)散，而隆突下區(qū)是肺門淋巴結(jié)與對(duì)側(cè)縱隔淋巴結(jié)相連的區(qū)域。Shien等對(duì)接受誘導(dǎo)放化療后手術(shù)治療的局部晚期NSCLC的預(yù)后因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，下葉腫瘤患者相比非下葉腫瘤患者的生存情況和無病生存情況均較差。該研究對(duì)不同腫瘤位置的縱隔區(qū)域淋巴結(jié)進(jìn)行詳細(xì)定義：右上葉（2R，4R），右中葉（2R，4R，7），左上葉（4L，5，6），左右下葉（7，8，9）。研究證實(shí)，與非下葉腫瘤相比，下葉腫瘤發(fā)生縱隔區(qū)域淋巴結(jié)以外的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高（61.1%vs 20.7%）。②對(duì)于手術(shù)治療組患者，既往多項(xiàng)研究報(bào)道下葉腫瘤是其預(yù)后不良因素。Ueda等研究證實(shí)對(duì)于臨床Ⅰ期肺癌，接受下葉肺切除患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率以及腫瘤復(fù)發(fā)率均高于非下葉肺切除患者。術(shù)后感染與腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性在結(jié)直腸癌、食管癌等中均有報(bào)道，其發(fā)生機(jī)制可能是術(shù)后感染期間系統(tǒng)性炎性反應(yīng)的增強(qiáng)會(huì)削弱機(jī)體自然免疫，造成腫瘤細(xì)胞免疫逃逸，最終增加腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，降低患者的生存率。Hsu等研究證實(shí)，術(shù)后感染常見的細(xì)菌抗原能夠增加腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力。③對(duì)于放療組患者，放射性肺炎是最重要的劑量限制性毒性，嚴(yán)重的放射性肺炎甚至?xí)＜吧?。一?xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)于接受放療的NSCLC患者，中下葉腫瘤患者發(fā)生放射性肺炎的風(fēng)險(xiǎn)更高（OR=1.9，P=0.002）。一方面，下葉腫瘤相比非下葉腫瘤在放療中受呼吸運(yùn)動(dòng)的影響更大，因此下葉腫瘤的計(jì)劃靶體積（planning target volume，PTV）大于非下葉腫瘤，進(jìn)而增加了周圍正常肺受照體積以及放射性肺炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，放射性肺炎發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)可能與肺灌注相關(guān)。Seppenwoolde等利用單光子發(fā)射CT（single photon emission CT，SPECT）灌注成像對(duì)肺平均劑量（mean lung dose，MLD）進(jìn)行加權(quán)，確定肺下部損傷閾值低于肺上部。此外，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示肺下部對(duì)于放射線更敏感，放射性肺炎的發(fā)生率更高。Khan等報(bào)道小鼠肺下部受照射后會(huì)產(chǎn)生更多DNA損傷。④據(jù)報(bào)道，表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變率在不同腫瘤位置的NSCLC中有所不同，下葉起源NSCLC的EGFR突變率更低。EGFR突變不僅是靶向治療療效的預(yù)測(cè)指標(biāo)，也是重要的預(yù)后因素。在Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照研究TRIBUTE的事后分析中，EGFR突變是獨(dú)立的預(yù)后指標(biāo)，EGFR突變患者的總生存情況顯著優(yōu)于EGFR野生型患者。

本研究也存在一定的局限性：①SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于治療方式的記錄粗糙，放化療的具體劑量和方案缺失；②部分潛在預(yù)后因素，如功能狀態(tài)評(píng)分、體重、腫瘤標(biāo)志物等在SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中未登記；③亞洲人群NSCLC患者的臨床特征與歐美人群存在差異，在中國(guó)Ⅲ期NSCLC患者腫瘤位置的預(yù)后價(jià)值仍有待探討；④本研究為回顧性分析，會(huì)導(dǎo)致一定的偏倚。

綜上所述，本研究基于SEER數(shù)據(jù)庫(kù)分析發(fā)現(xiàn)Ⅲ期NSCLC患者預(yù)后與腫瘤位置有關(guān)，下葉起源的Ⅲ期NSCLC患者的總生存情況和肺癌特異性生存情況更差。對(duì)于手術(shù)治療組和放化療組Ⅲ期NSCLC患者，下葉腫瘤均與不良預(yù)后相關(guān)，腫瘤位置可能能夠指導(dǎo)未來預(yù)后預(yù)測(cè)以及臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。