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BECN1、性別決定區(qū)Y盒轉(zhuǎn)錄因子9表達(dá)與甲狀腺癌患者臨床特征及預(yù)后的關(guān)系研究

2021-07-20 03:20陳亞柯徐青青孫寧宋洋邱新光陳建民
癌癥進(jìn)展 2021年9期
關(guān)鍵詞:甲狀腺癌淋巴結(jié)分化

陳亞柯,徐青青,孫寧,宋洋,邱新光,陳建民

1鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺二/疝和腹壁外科,鄭州 450052

2鄭州大學(xué)第五附屬醫(yī)院保育中心,鄭州 450000

甲狀腺癌是臨床常見的內(nèi)分泌惡性腫瘤,約占全身惡性腫瘤的1%,其發(fā)病與地區(qū)、種族、性別等諸多因素密切相關(guān),如今全球內(nèi)甲狀腺癌發(fā)病率呈明顯上升趨勢,嚴(yán)重威脅患者身心健康。甲狀腺癌根治術(shù)是臨床常用治療手段,大部分患者預(yù)后良好,總體生存率較高,但有少數(shù)患者預(yù)后較差。甲狀腺癌術(shù)后患者生存時間的影響因素較為復(fù)雜,但臨床研究認(rèn)為,甲狀腺癌細(xì)胞黏附性、侵襲轉(zhuǎn)移能力與腫瘤轉(zhuǎn)移、術(shù)后復(fù)發(fā)等密切相關(guān),但具體作用機(jī)制仍有待研究。性別決定區(qū)Y盒轉(zhuǎn)錄因子 9(sex determining region Y-box transcription factor 9,SOX9)與細(xì)胞增殖、分化、遷移等過程均存在聯(lián)系。研究證實,SOX9在乳腺癌組織中呈陽性表達(dá),且明顯高于癌旁組織,能夠參與腫瘤發(fā)生過程。BECN1是一種抑癌基因,其表達(dá)能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的降解,抑制腫瘤細(xì)胞過度增殖,在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。理想的免疫學(xué)或基因?qū)W標(biāo)志物對甲狀腺癌的早期診療、療效及預(yù)后評估十分關(guān)鍵,基于既往研究及上述理論,本研究回顧性探討B(tài)ECN1、SOX9在甲狀腺癌組織中的表達(dá)及與患者臨床特征、預(yù)后的關(guān)系,以期為甲狀腺癌的臨床診療及預(yù)后評估提供理論參考,現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2017年1月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的甲狀腺癌患者的病歷資料。納入標(biāo)準(zhǔn):經(jīng)臨床病理檢查證實為甲狀腺癌;均經(jīng)甲狀腺癌根治術(shù)治療;術(shù)前甲狀腺功能正常;術(shù)后未接受放化療;病歷資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn):合并其他惡性腫瘤;放射線暴露史;自身免疫疾病及全身疾病;血液系統(tǒng)疾??;嚴(yán)重軀體性疾病;合并心臟病、糖尿病、冠心病等嚴(yán)重內(nèi)科疾?。黄髻|(zhì)性功能不全或障礙;生存時間不足半年;精神疾?。晃赐瓿呻S訪。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn),共納入106例甲狀腺癌患者,取其甲狀腺癌組織及癌旁組織。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 術(shù)中獲得甲狀腺癌組織及癌旁組織,石蠟包埋,4 μm厚連續(xù)切片,采用SP免疫組織化學(xué)染色法檢測BECN1、SOX9表達(dá)情況,組織切片常規(guī)脫蠟水化,臨用前常規(guī)63℃烤爐烤1 h,二甲苯、無水乙醇以及80%~90%乙醇浸泡,以封閉內(nèi)源性過氧化物酶活性。微波枸櫞酸鹽抗原修復(fù),降至室溫后磷酸鹽緩沖液(phosphate buffered solution,PBS)洗3次,每次5 min,滴加阻斷劑,置于室溫下15 min。加一抗(工作濃度1∶600)4℃孵育24 h,PBS洗3次,每次1 min;滴加生物素標(biāo)記的二抗,室溫孵育30 min,PBS洗3次,每次3 min;滴加SP試劑并于37℃孵育1 h,二氨基聯(lián)苯胺(diaminobenzidine,DAB)顯色,蘇木素復(fù)染、脫水、干燥、中性樹脂封片。用PBS代替一抗作為陰性對照。

陽性標(biāo)準(zhǔn):根據(jù)染色強(qiáng)度及陽性細(xì)胞百分比進(jìn)行半定量分析,每張免疫組化切片隨機(jī)選擇5~10個具有代表性的高倍視野進(jìn)行評估。染色強(qiáng)度:無染色為0分,淺黃色為1分,棕黃色為2分,黃褐色為3分;陽性細(xì)胞百分比:<5%為0分,5%~25%為1分,26%~50%為2分,>50%為3分。上述兩項積分相加,0~3分為陰性,≥4分陽性。

1.2.2 研究方法 比較甲狀腺癌組織及癌旁組織中BECN1、SOX9表達(dá)情況,依據(jù)患者入院建立的檔案,收集患者年齡、腫瘤大小、臨床分期、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等臨床特征,并比較分析甲狀腺癌組織中BECN1、SOX9表達(dá)與患者臨床特征的關(guān)系。

1.2.3 隨訪 術(shù)后進(jìn)行為期3年的隨訪,每3個月進(jìn)行1次,采用門診隨訪、電話隨訪或走訪等形式,具體包括常規(guī)體格檢查、實驗室生化指標(biāo)檢測、影像學(xué)檢查等,隨訪截止時間為2020年1月,記錄所有患者生存時間。采用多因素Logistic回歸模型分析甲狀腺癌患者預(yù)后影響因素。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 BECN1、SOX9表達(dá)情況的比較

BECN1、SOX9陽性均主要定位于細(xì)胞質(zhì)中。甲狀腺癌組織中SOX9陽性表達(dá)率明顯高于癌旁組織,BECN1陽性表達(dá)率明顯低于癌旁組織,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。(表1)

表1 甲狀腺癌組織及癌旁組織中BECN1、SOX9表達(dá)情況的比較[n(%)]

2.2 不同臨床特征甲狀腺癌患者的甲狀腺癌組織中BECN1、SOX9表達(dá)情況的比較

不同年齡、病理類型、腫瘤大小甲狀腺癌患者甲狀腺癌組織中BECN1、SOX9陽性表達(dá)率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05);Ⅰ~Ⅱ期、高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甲狀腺癌患者甲狀腺癌組織中BECN1陽性表達(dá)率分別高于Ⅲ~Ⅳ期、中低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=15.914、21.626、6.052,

P

<0.05);Ⅰ~Ⅱ期、高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移甲狀腺癌患者甲狀腺癌組織中SOX9陽性表達(dá)率分別明顯低于Ⅲ~Ⅳ期、中低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

χ

=19.650、13.423、19.501,

P

<0.01)。(表2)

表2 不同臨床特征甲狀腺癌患者的甲狀腺癌組織中BECN1、SOX9的表達(dá)情況(n=106)

2.3 不同BECN1、SOX9表達(dá)情況甲狀腺癌患者生存情況的比較

BECN1陽性表達(dá)患者的平均生存時間為(35.26±8.39)個月,明顯長于陰性表達(dá)患者的(30.16±7.35)個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

t

=4.707,

P

=0.000);SOX9陽性表達(dá)患者的平均生存時間為(31.20±8.03)個月,明顯短于陰性表達(dá)患者的(35.74±6.99)個月,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

t

=4.391,

P

=0.000)。

2.4 甲狀腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

不同年齡、病理類型甲狀腺癌患者3年生存率比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(

P

>0.05);不同臨床分期、腫瘤大小、分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、BECN1及SOX9表達(dá)情況的甲狀腺癌患者3年生存率比較,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(

P

<0.05)。(表3)

表3 甲狀腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析(n=106)

2.5 甲狀腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析

將表3中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、BECN1表達(dá)情況、SOX9表達(dá)情況作為自變量,患者預(yù)后作為因變量(生存=0,死亡=1)納入多因素Logistic回歸模型,結(jié)果顯示,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、BECN1表達(dá)及SOX9表達(dá)均是甲狀腺癌患者預(yù)后的影響因素(

P

<0.05)。(表4)

表4 甲狀腺癌患者預(yù)后影響因素的多因素Logistic回歸分析

3 討論

甲狀腺癌發(fā)病隱匿,患者早期無典型臨床特征,確診時腫瘤已發(fā)生轉(zhuǎn)移,臨床療效較差,因此甲狀腺癌的早期、準(zhǔn)確診療對于療效、患者預(yù)后均十分關(guān)鍵。腫瘤標(biāo)志物的選擇是臨床檢測的研究熱點問題,病理組織活檢是臨床診斷及評估疾病的金標(biāo)準(zhǔn),但該方式對機(jī)體創(chuàng)傷較大,易使病情惡化。常規(guī)影像學(xué)檢查可能對機(jī)體產(chǎn)生放射性損傷,且無法確診腫瘤。免疫治療或基因靶向治療在惡性腫瘤的輔助治療過程中發(fā)揮了重要作用,但關(guān)于甲狀腺癌靶向治療的研究仍然不足,臨床尚缺乏甲狀腺癌可靠、有效的免疫或基因治療靶點。本研究探討了腫瘤細(xì)胞基因調(diào)控靶基因及相關(guān)蛋白信號通路的變化,以期為甲狀腺癌的發(fā)病機(jī)制及臨床診療提供理論參考。

BECN1是一種抑癌基因,是首次被發(fā)現(xiàn)參與自噬過程的基因,而適度的自噬過程能夠幫助細(xì)胞存活,過度自噬則會導(dǎo)致細(xì)胞自噬性凋亡。BECN1蛋白在細(xì)胞自噬過程中發(fā)揮重要作用,研究指出,肺癌、卵巢癌、腦癌等惡性腫瘤中BECN1呈明顯低表達(dá),而在肝癌、胃癌中呈明顯高表達(dá),由此可見,BECN1蛋白在不同腫瘤細(xì)胞中發(fā)揮作用不同。本研究顯示,BECN1陽性主要定位于細(xì)胞質(zhì)中,甲狀腺癌組織中BECN1陽性表達(dá)率明顯低于癌旁組織,說明BECN1在甲狀腺癌中呈低表達(dá),且與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展相關(guān),BECN1表達(dá)下調(diào),細(xì)胞的自噬反應(yīng)降低,無法誘導(dǎo)自噬性腫瘤細(xì)胞死亡,從而促進(jìn)腫瘤發(fā)生發(fā)展;BECN1對腫瘤細(xì)胞的凋亡具有促進(jìn)作用,能夠抑制腫瘤生長;BECN1還可通過影響血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)和缺氧誘導(dǎo)因子-2α(hypoxiainducible factor-2α,HIF-2α)抑制血管內(nèi)皮的增殖、遷移及血管腫瘤新生,阻止腫瘤進(jìn)展。

SOX9能夠與其他轉(zhuǎn)錄因子相互作用而調(diào)控靶基因表達(dá),其異常表達(dá)與多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。由于器官及組織的不同,SOX9發(fā)揮的作用亦不相同,既能作為致癌基因,又能作為抑癌基因,但SOX9在多數(shù)腫瘤中均會發(fā)揮致癌基因作用。研究指出,膀胱癌、大腸癌等惡性腫瘤中SOX9呈上調(diào)表達(dá),發(fā)揮促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、遷移的作用;在肺癌、胃癌等組織中,SOX9表達(dá)水平明顯上調(diào),其表達(dá)水平與腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、臨床分期等密切相關(guān)。本研究結(jié)果中,SOX9陽性主要定位于細(xì)胞質(zhì)中。甲狀腺癌組織中SOX9陽性表達(dá)率明顯高于癌旁組織,說明SOX9能夠參與甲狀腺癌的發(fā)生過程,發(fā)揮致癌基因作用。SOX9在甲狀腺癌細(xì)胞中呈高表達(dá)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、侵襲,因此推斷敲除SOX9能夠有效抑制甲狀腺癌細(xì)胞的增殖。

本研究進(jìn)一步探討了甲狀腺癌臨床特征與BECN1、SOX9表達(dá)的關(guān)系,結(jié)果顯示,Ⅰ~Ⅱ期、高分化、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的甲狀腺癌患者甲狀腺癌組織中BECN1陽性表達(dá)率分別高于Ⅲ~Ⅳ期、中低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,SOX9陽性表達(dá)率分別明顯低于Ⅲ~Ⅳ期、中低分化、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者,差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。說明BECN1、SOX9表達(dá)與甲狀腺癌患者的臨床分期、腫瘤分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)密切相關(guān),隨著甲狀腺癌疾病的進(jìn)展,BECN1陽性表達(dá)率逐漸降低,SOX9陽性表達(dá)率逐漸升高,兩者均能夠參與甲狀腺癌的發(fā)生、發(fā)展過程,并作為甲狀腺癌惡性程度評估的重要輔助指標(biāo)。

本研究還探討了BECN1、SOX9表達(dá)與甲狀腺癌患者預(yù)后的關(guān)系,結(jié)果顯示,BECN1陽性表達(dá)患者的平均生存時間為(35.26±8.39)個月,明顯長于陰性表達(dá)患者的(30.16±7.35)個月,SOX9陽性表達(dá)患者的平均生存時間為(31.20±8.03)個月,明顯短于陰性表達(dá)患者的(35.74±6.99)個月。提示BECN1低表達(dá)、SOX9高表達(dá)的甲狀腺癌患者預(yù)后較差,BECN1陰性表達(dá)或SOX9陽性表達(dá)患者大多進(jìn)展至疾病晚期,且存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分化程度較低,因此預(yù)后更差。進(jìn)一步采用多因素Logistic回歸模型分析甲狀腺癌的預(yù)后影響因素,結(jié)果表明,淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、分化程度、BECN1表達(dá)及SOX9表達(dá)均是甲狀腺癌預(yù)后的影響因素,提示BECN1及SOX9表達(dá)與甲狀腺癌預(yù)后密切相關(guān),在預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移及患者預(yù)后方面具有一定臨床價值。

綜上所述,甲狀腺癌組織中BECN1陽性表達(dá)率較低,SOX9陽性表達(dá)率較高,且二者表達(dá)均與臨床分期、腫瘤分化程度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)有關(guān);BECN1、SOX9表達(dá)與甲狀腺癌患者預(yù)后有關(guān),能夠作為評估腫瘤惡性程度的重要指標(biāo),預(yù)測患者預(yù)后。

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