劉小小，陳秀紅，張中冕

鄭州大學第二附屬醫(yī)院腫瘤科，鄭州 453000

腦膜轉移（leptomeningeal metastases，LM）可發(fā)生在所有惡性腫瘤中，非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）中LM發(fā)生率高達5.0%～15.8%，血行播散（脈絡叢、batson血管、動脈等）、腦轉移病灶的直接浸潤、神經內/神經周和血管周途徑、醫(yī)源性播散為其傳播途徑。腦膜轉移癌診斷應結合患者體征和癥狀及腦脊液常規(guī)檢測、細胞學檢測、腫瘤標志物檢測、基因檢測、影像學檢查、腦膜活檢等技術。改善神經功能，提高生活質量，延長生存期為LM治療的目的。NSCLC LM治療方案包括支持治療、手術、化療、放療、靶向治療、免疫治療，具體治療方式取決于NSCLC組織學特征、分子表達、全身疾病進展狀態(tài)、神經功能狀態(tài)、預后等因素。盡管沒有針對該疾病的標準治療方法，但各種研究及新探索不斷開展，提高了NSCLC LM的療效，現(xiàn)綜述NSCLC LM治療的相關進展。

1 支持治療

支持治療主要是對癥處理許多與顱內壓升高和神經軸不同部位浸潤相關的癥狀，對于頭痛、頸背部疼痛可給予非甾體抗炎藥、阿片類、三環(huán)類抗抑郁藥等對癥止痛，對于顱內高壓癥狀可給予脫水、皮質類固醇激素等減輕腦水腫治療，對于癲癇發(fā)作患者可給予抗癲癇對癥治療。

2 手術

腦膜轉移癌的手術主要為腦室腹腔分流（ventriculoperitoneal，VP）和放置Ommaya儲液囊，可緩解顱內壓過高，促進腦脊液（cerebrospinal fluid，CSF）內藥物治療，偶爾行腦膜活檢明確診斷。手術治療可提高患者舒適度及依從性，與神經系統(tǒng)預后改善及CSF陰性轉化顯著相關，缺點是圍手術期、術后并發(fā)癥，但研究表明VP手術并發(fā)癥不常見，其中感染是最常見的并發(fā)癥，縮短手術時間、采用規(guī)范的手術操作可減少并發(fā)癥的發(fā)生。

3 化療

由于血腦屏障（blood brain barrier，BBB）、血腦脊液屏障（blood-CSF-barrier，BCSFB）的影響，全身性化療藥物如氨甲蝶呤、阿糖胞苷、替莫唑胺雖具有CSF細胞學毒性，但對NSCLC LM獲益有限，NSCLC LM患者可考慮全身化療聯(lián)合其他治療策略以增加BBB通透性，改善預后。

4 放療

放療是一種耐受性好、有效緩解LM臨床癥狀、緩解神經功能惡化的治療方式，但不直接影響患者生存。放療可破壞BBB和BCSFB，提高全身治療藥物穿透性，增加免疫細胞、炎性細胞浸潤。多種放療方案用于治療LM，包括治療結節(jié)性疾病和癥狀性腦脊髓部位的局灶性放療、用于同時發(fā)生腦轉移或嚴重腦膜累及的全腦放療（whole brain radiotherapy，WBRT）和顱脊髓照射（craniospinal irradiation，CSI）。系統(tǒng)評價表明，WBRT組對比非WBRT組，NSCLC LM中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）長，但總生存期差異無統(tǒng)計學意義，WBRT組中表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）野生型患者生存期延長。前瞻性研究證實放療聯(lián)合鞘內注射氨甲蝶呤可以改善患者生活質量和神經系統(tǒng)癥狀，具有顯著的療效和可接受的毒性，可能是治療LM的良好選擇。腦膜轉移癌患者應用CSI總生存期為3.4～4.8個月，NSCLC亞組為3.3個月，安全性可耐受，表明CSI治療LM可減輕癥狀、延緩神經系統(tǒng)惡化，是未來發(fā)展的方向。由于腫瘤細胞隨CSF動態(tài)循環(huán)、放療引起骨髓抑制、神經炎癥、晚期神經退行性認知功能障礙等因素限制，放療收益有限。因此，放療聯(lián)合免疫或靶向治療、質子顱脊椎照射（NCT03520504）、質子顱脊椎照射聯(lián)合部分光子輻射療法（NCT04343573）研究正在進行，探索更大的臨床獲益。

5 鞘內治療（intrathecal therapy，）

IT主要針對體積較小的疾病或放療后體積較大的疾病，可以直接穿透BCSFB，低劑量用藥即可在CSF中獲得更高的藥物濃度，具有更好的細胞毒作用。Asan醫(yī)療中心回顧性分析表明，IT可使LM患者CSF陰性轉化，緩解神經系統(tǒng)癥狀，但不影響總生存。IT主要方式有腰椎穿刺、腦室內路徑，腦室內路徑有助于緩解顱內高壓，使化療藥物均勻分布，避免藥物輸送到硬膜外或硬膜下腔，最常用的腦室通道為Ommaya通路。研究表明，應用Ommaya化療較腰椎穿刺化療總生存期明顯更長（9.2個月vs 4.0個月，P=0.0006），提示應優(yōu)先考慮腦室通路化療。氨甲蝶呤、阿糖胞苷、培美曲塞等是IT的主要藥物，培美曲塞10 mg鞘內注射結合每周補充1～2次維生素治療復發(fā)性或進行性肺腺癌LM顯示出可控的不良反應和良好的療效；鞘內注射培美曲塞聯(lián)合受累野放療，緩解率為67%，中位生存期為7.3個月，中位PFS為3.5個月（0.3～15.2個月），提示培美曲塞聯(lián)合受累野放療對NSCLC LM有效。鞘內單藥化療或聯(lián)合化療可改善NSCLC LM患者預后，聯(lián)合全身治療、放療生存獲益增加有限，治療不良反應明顯增加，期待鞘內注射培美曲塞聯(lián)合放療更多更好的數(shù)據(jù)更新（NCT03507244）。

6 靶向治療

NSCLC患者EGFR基因突變高達50%，間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合約5%，其他較不常見的突變有Kirsten鼠肉瘤致癌基因（Kirsten rat sarcoma viral oncogene，KRAS）、間充質上皮轉化因子（mesenchymal epithelial transition factor，MET）、c-ros原癌基因1酪氨酸激酶（c-ros oncogene 1 receptor tyrosine kinase，ROS1）、B-Raf原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶（B-Raf protooncogene，serine/threonine kinase，BRAF）和人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）。針對這些突變基因的靶向療法已證明在NSCLC中具有生存優(yōu)勢，但它們對LM的影響尚不完全清楚。

6.1 EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）

EGFR突變NSCLC更易出現(xiàn)腦轉移、LM，有效的EGFR-TKI治療后，LM的發(fā)生率更高，可高達19.9%，且L858R突變預示著較高的LM風險。代表性EGFR-TKI藥物有一代吉非替尼、?？颂婺?、厄洛替尼，二代阿法替尼，三代奧西替尼。肺癌LM相關研究表明，厄洛替尼較吉非替尼CSF滲透率高[（3.3±0.8）%vs（1.1±0.4）%]，客觀緩解率（objective response rate，ORR）達30%，中位生存期為3.1個月，厄洛替尼相較吉非替尼臨床獲益更大。阿法替尼CSF滲透率為（2.45±2.91）%，ORR為27.3%，中位PFS和中位生存期為2.0、3.8個月，可有效治療肺癌LM。肺癌LM患者的劑量遞增和中樞神經系統(tǒng)藥代動力學研究（NCT02423525）正在進行中，期待結果更新。奧西替尼中樞神經系統(tǒng)（central nervous system，CNS）滲透率高達50%，高于厄洛替尼、吉非替尼和阿法替尼，AURA、BLOOM試驗中針對EGFR突變NSCLC LM匯總分析顯示，奧西替尼80 mg每天1次、160 mg每天1次均表現(xiàn)出良好的臨床獲益與安全性，ORR分別為55%、62%，中位PFS分別為11.1、8.6個月，中位生存期分別為18.8、11.0個月，二者療效相當。AZD3759是一種新的EGFR-TKI，CNS滲透率接近100%，BLOOM研究（NCT02228369）中，每天2次200/300 mg AZD3759，疾病控制率（disease control rate，DCR）為28%，ORR為50%，顯示出良好的臨床活性與耐受性。EGFR變體Ⅲ（EGFRvⅢ）是靶向治療潛在抗原，臨床前研究表明，EGFRvⅢ-CART對體內和體外表達EGFRvCART的肺癌細胞顯示出顯著有效的抗腫瘤活性。因此，靶向EGFR-CART、EGFRvⅢCART是晚期轉移性NSCLC的潛在治療策略。

6.2 ALK-TKI

約4%的ALK融合陽性NSCLC患者中存在LM。代表性ALK-TKI有一代克唑替尼，二代色瑞替尼、阿來替尼、布加替尼，三代勞拉替尼。研究顯示，克唑替尼CSF濃度低，CSF與血漿藥物濃度比為0.0006～0.0100，WBRT后給予克唑替尼，克唑替尼CSF和血漿濃度比升至0.026，臨床可以考慮克唑替尼治療之前給予WBRT，但對LM的療效有限。研究表明，阿來替尼CSF與血漿濃度比為0.63～0.94，顯著高于克唑替尼，J-ALEX、ALEX和日本1401試驗表明，阿來替尼可降低腦轉移（brain metastase，BM）進展率，對CNS轉移具有良好抗腫瘤活性。阿來替尼用于克唑替尼、色瑞替尼治療后進展的LM，所有患者均有臨床獲益，DCR達100%。ALTA研究表明，接受克唑替尼治療后進展的ALK陽性NSCLC患者，應用布加替尼后顱內反應更強，顱內PFS更長，但布加替尼在LM患者中的療效有待驗證。研究表明，正電子發(fā)射計算機斷層顯像（position emission tomogra-phy，PET）放射性示蹤劑顯示勞拉替尼具有高BBB滲透性，可達31%～96%。勞拉替尼治療ALK陽性NSCLC擴展隊列研究（NCT01970865）顯示，僅接受過克唑替尼作為唯一ALK-TKI治療的患者對比接受≥1次二代ALK-TKI治療且具有基線CNS轉移的患者，顱內反應率分別為87.5%、54.4%；2例ALK陽性基線LM患者，1例完全緩解，1例部分緩解，PFS分別為21.9和11.0個月，表明勞拉替尼為LM潛在的高活性選擇。三代ALK-TKI治療ALK陽性NSCLC CNS患者表現(xiàn)良好，但對LM的療效評估數(shù)據(jù)有限，需進一步研究。

6.3 抗血管生成治療

不同原發(fā)腫瘤LM的CSF血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）水平差異很大，高VEGF水平對LM具有很高的特異性，有助于確定診斷。貝伐珠單抗是VEGF抗體，可減少血管生成，減少顱內瘤周水腫，貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼的CSF滲透率大于厄洛替尼單藥。NSCLC給予貝伐珠單抗聯(lián)合培美曲塞維持治療后進展出現(xiàn)LM的患者，二代測序（next-generation sequencing，NGS）明確診斷且監(jiān)測EGFR 19del突變，給予貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼治療，直至患者多發(fā)轉移死亡，CSF、MRI檢測LM保持穩(wěn)定，PFS為18個月；多線治療失敗的NSCLC EGFR 19del突變患者，CSF細胞學T790陰性，給予厄洛替尼聯(lián)合貝伐珠單抗治療，PFS為7個月。貝伐珠單抗聯(lián)合厄洛替尼對LM具有可觀的療效及安全性，但耐藥后是否可給予奧希替尼治療、全身化療藥物等，期待更新更多的臨床探索。目前臨床常用的VEGF-TKI有安羅替尼、雷莫蘆單抗、重組人血管內皮抑素，但其應用于NSCLC LM的臨床數(shù)據(jù)尚不清楚。

6.4 其他小分子靶向藥物

目前針對NSCLC少見驅動基因類型的靶向藥物正在研發(fā)，臨床研究表明其在肺癌腦轉移患者的治療中初顯成效，但尚缺乏大規(guī)模臨床試驗證實其療效。

7 免疫治療

免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitor，ICI）療法發(fā)展迅速，相關臨床試驗已批準了5種免疫藥物用于肺癌腦轉移患者：抗程序性死亡受體 1（programmed cell death 1，PDCD1，也稱 PD-1）藥物，帕博利珠單抗和納武利尤單抗；抗程序性死亡受體配體 1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）藥物，阿妥珠單抗、德瓦魯單抗和阿維魯單抗，然而ICI在LM治療中的數(shù)據(jù)有限，僅有部分病例報告。1例NSCLC LM患者PD-L1高表達，化療后給予帕博利珠單抗治療，20個月后MRI檢查腦實質病變明顯減少，LM陰性。納武利尤單抗治療PD-L1高表達病例1例，先后給予手術、化療、WBRT多線治療后出現(xiàn)LM，給予納武利尤單抗免疫治療，因免疫性關節(jié)炎停用，截至文章發(fā)表PFS為43個月。19例接受免疫治療的NSCLC LM患者（部分患者PD-L1表達未知）6個月和12個月的無進展生存率和生存率分別為21.0%和0%、36.8%和21.1%，部分NSCLC LM患者能從ICI治療中獲益，可相對長期生存。帕博利珠單抗治療晚期實體瘤LM、阿維魯單抗聯(lián)合WBRT治療晚期實體瘤軟LM（NCT03091478、NCT03719768）等試驗正在進行中，期待免疫治療更大的臨床獲益。樹突狀細胞疫苗（dendritic cell vaccine，DCV）、T細胞受體基因工程療法、PD-L1-CART療法（NCT03330834）、基于腫瘤相關抗原的個性化樹突狀細胞疫苗（NCT02808416）等細胞免疫療法旨在克服免疫療法不良反應、原發(fā)灶與腦轉移灶時空特異性、區(qū)分原發(fā)腫瘤進展與免疫治療假進展，期待免疫療法治療LM的持久臨床反應。

8 小結與展望

LM是晚期NSCLC的嚴重并發(fā)癥，中位生存期為3.0～18.8個月，如果不接受治療則≤2個月。EGFR-TKI治療失敗后T790M突變在CSF與中樞外病變中的表達存在差異，奧西替尼單藥和聯(lián)合貝伐珠單抗治療EGFR突變NSCLC伴LM的Ⅱ期臨床試驗（NCT04233021、NCT04148898）即將開展，伊匹單抗聯(lián)合納武利尤單抗治療實體瘤軟LM（NCT02939300）、度伐立尤單抗聯(lián)合氨甲蝶呤鞘內化療治療腦膜癌（NCT04356222）和各種細胞免疫療法等以探索改善BBB、克服耐藥、延長生存且安全低毒的相關臨床試驗正在逐步開展，免疫治療有望成為LM有效的治療措施。NSCLC LM的治療應結合患者具體情況，結合多學科會診與患者意愿，制訂綜合治療策略，以精準個體化治療。