單冬凱，王更新，王 璽，丁熠璞，3，陳韻岱，楊俊杰

1中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心心血管病醫(yī)學(xué)部，北京 100048；2中國人民解放軍總醫(yī)院京西醫(yī)療區(qū)為公橋門診部，北京 100089；3南開大學(xué)醫(yī)學(xué)院，天津300071

冠心?。–AD）是威脅公眾健康的重大慢性疾病，其診斷治療和預(yù)后管理至關(guān)重要［1］。冠狀動脈CT成像檢查（CCTA）作為目前臨床上CAD一線檢查手段，已經(jīng)凸顯其良好的診斷和預(yù)后價值［2-4］?；贑CTA技術(shù)發(fā)展而來的CT血流儲備分數(shù)（CT-FFR），可通過模擬有創(chuàng)FFR檢查的原理和流程，得到與有創(chuàng)FFR高度一致的結(jié)果。CT-FFR檢查相較于CCTA，在預(yù)測血流動力學(xué)異常方面，可以提供更高的診斷價值［5-8］。

近年來，有研究者發(fā)現(xiàn)，冠脈周圍脂肪組織CT衰減指數(shù)（FAI）可以作為一種新穎的無創(chuàng)影像學(xué)指標(biāo)，用以呈現(xiàn)冠周脂肪組織的水相改變和冠狀動脈血管的炎癥狀態(tài)［9-11］。通過CCTA檢測的升高的冠周FAI，可能與升高的心臟死亡風(fēng)險和較差的臨床預(yù)后相關(guān)［12］。冠周FAI聯(lián)合總的斑塊負荷、最大直徑狹窄率等指標(biāo)可以預(yù)測冠脈狹窄的血流動力學(xué)異常，具有較高的診斷準確率［13］。然而，據(jù)前期研究發(fā)現(xiàn)，在評估血流動力學(xué)異常方面，最大面積狹窄率（MAS）的價值要高于最大直徑狹窄率（MDS）和總斑塊負荷（TPB）［14］。相較MDS，MAS可能為診斷提供更全面的管腔信息。但是，MAS聯(lián)合冠周FAI能否帶來更優(yōu)的診斷效能尚不清楚。因此，本研究的主要目的是探討MAS聯(lián)合冠周FAI對于預(yù)測血流動力學(xué)異常CAD的價值，并將這種診斷效能與CT-FFR技術(shù)進行對比。

1 資料和方法

1.1 研究對象

回顧性納入2017～2019 年于解放軍總醫(yī)院行CCTA檢查，并于1月內(nèi)行有創(chuàng)冠脈造影（ICA）檢查和有創(chuàng)FFR檢查的患者。所有患者均具有胸痛、胸悶等疑似冠心病癥狀。入組標(biāo)準：胸痛、胸悶等疑似冠心病癥狀；CCTA發(fā)現(xiàn)主支冠脈狹窄程度在50%以上；ICA和FFR在CCTA后的1月內(nèi)進行。排除標(biāo)準：既往的經(jīng)皮冠狀動脈介入術(shù)和冠脈旁路移植手術(shù)病史；CCTA圖像質(zhì)量影響進一步CT-FFR或者冠脈影像學(xué)指標(biāo)測量；患者同時合并有心肌病、嚴重的心律失常、瓣膜病等；ICA和FFR在CCTA的1月后實施?；仡櫺匝芯繜o需患者簽署知情同意書，該研究獲得解放軍總醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 CCTA掃描流程

CCTA圖像采用西門子雙源螺旋CT機（Somatom Definition Flash,Germany）掃描獲取。檢查過程中對患者的心律進行實時監(jiān)控，當(dāng)心率監(jiān)測超過70/分時，給予靜脈注射50～100 mg艾司洛爾。所有接受檢查的患者如無禁忌在檢查前均舌下含服硝酸甘油用以擴張冠脈。根據(jù)患者的心律情況采用不同的掃描模式，如當(dāng)患者心率≥70/分時，采用回顧性心電門控掃描獲取圖像，反之，采用前瞻性心電門控掃描方案。掃描參數(shù)如下：準直器2×128×0.6 mm，管電流290～560 mAs，管電壓80～120 kV（取決于BMI），旋轉(zhuǎn)時間0.28 s。

1.3 冠脈影像特征分析

所有掃描數(shù)據(jù)傳輸至專用的冠脈影像分析平臺（SynoMultiModality Workplace,SyngoMMWPVE40A,Siemens,Germany），進行血管狹窄和斑塊特征測量。冠脈病變長度、MDS、MAS和TPB等指標(biāo)測量的節(jié)段取決于FFR檢查報告中冠脈病變節(jié)段位置。MDS定義為管腔最狹窄處的直徑/參考血管直徑×100%，MAS定義為管腔最狹窄處的面積/參考血管面積×100%，TPB定義為病變斑塊的總體積/病變節(jié)段血管總體積×100%。所有納入分析的血管均依據(jù)Agatston法進行冠脈鈣化積分（CACS）測量［15］。

1.4 ICA和FFR檢查

ICA 采用標(biāo)準流程經(jīng)股動脈或者橈動脈入路進行，冠脈狹窄由兩名有經(jīng)驗的心內(nèi)科造影醫(yī)師判定。FFR檢查主要在狹窄程度在30～90%的主支冠脈中實施，測量采用壓力導(dǎo)絲（PressureWireCertus,St.Jude Medical）經(jīng)由6F 導(dǎo)管至冠脈中操作測量。冠脈內(nèi)以140～180 μg/（kg·min）速率給予注射三磷酸腺苷以達到最大充血狀態(tài)。在注射三磷酸腺苷數(shù)值穩(wěn)定后分別記錄病變遠端及回撤病變前的記錄數(shù)值，F(xiàn)FR值定義為冠脈病變遠端壓力與近端壓力之比，F(xiàn)FR≤0.8認為存在病變特異性的血流動力學(xué)異常。

1.5 冠周FAI分析測量

在行有創(chuàng)FFR檢查的對應(yīng)冠脈上，采用專用軟件進行冠周FAI 的測量（Anythink CT,Coronary Artery Analysis,version 1.01，CREALIFE,China），冠周脂肪組織的分離和冠周FAI測量采用前述方法［9］。冠周脂肪組織定義為離冠狀動脈外壁徑向距離等于節(jié)段直徑的一層脂肪組織，其測量長度與冠脈病變長度相一致，左主干部位因長度和脂肪分布變異較大而未進行冠周FAI測量［9］。脂肪的CT值設(shè)定為-190～-30 HU，當(dāng)CT閾值和測量范圍參數(shù)定義完畢后，后臺在圖像上自動分割測算。當(dāng)兩名研究者測量數(shù)據(jù)存在差異時，對測量方法和測量位置進行協(xié)商。觀察者間和觀察者內(nèi)測量冠周FAI 的相關(guān)系數(shù)較高（Pearson 相關(guān)系數(shù)分別為0.96和0.97）。

1.6 CT-FFR分析測量

在實施有創(chuàng)FFR檢查的冠脈對應(yīng)的CCTA圖像中進行CT-FFR的測量，測量的方法和軟件主要基于機器學(xué)習(xí)的無創(chuàng)FFR 測量技術(shù)（DeepFFR V1.0.0,Beijing CuraCloud Technology Co.,Ltd.,Beijing,China），測算無創(chuàng)CCTA影像上的模擬FFR值，即CT-FFR。DeepFFR技術(shù)機器學(xué)習(xí)算法模型是基于既往回顧性血流動力學(xué)樣本數(shù)據(jù)庫建立，其有效性已得到驗證。測算過程包括：在該軟件平臺上，導(dǎo)入CCTA圖像上并提取整個冠脈樹模型，并采用最小路徑法提取確定冠脈中心線和血管邊緣，如果與實際不符則需要進行手動校正。將目標(biāo)冠脈樹模型代入神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)進行深度學(xué)習(xí)測算，從而可以得到整支冠脈樹任意一點的CT-FFR值，病變特異性CT-FFR值的測算位置為目標(biāo)病變后10～20 mm的距離［16］。

1.7 統(tǒng)計分析

所有數(shù)據(jù)的分析均基于血管水平進行。連續(xù)變量表示為均數(shù)±標(biāo)準差或中位數(shù)（四分位數(shù)），組間比較采用Studentt檢驗（正態(tài)分布）或Mann-WhitneyU檢驗（非正態(tài)分布）。分類變量表示為例數(shù)和百分比，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確概率。為尋找能夠預(yù)測冠脈血流動力學(xué)異常的影像學(xué)指標(biāo)，采用單因素和多因素的logistic回歸分析各指標(biāo)與血流動力學(xué)異常的關(guān)聯(lián)。為進一步評估各指標(biāo)診斷效能，繪制受試者工作特征曲線（ROC）用以描述各指標(biāo)在診斷預(yù)測冠脈血流動力學(xué)異常方面的效能，并計算曲線下面積（AUC）和95%置信區(qū)間（CI）、診斷的準確率、特異性、敏感性、陽性預(yù)測值（PPV）和陰性預(yù)測值（NPV）。最佳的截斷值通過約登指數(shù)獲得，即在該截斷值的診斷下，該技術(shù)具有最大的診斷特異性與敏感性之和。ROC曲線之間的比較采用DeLong等［17］的方法。所有統(tǒng)計學(xué)分析采用SPSS（22.0;IBM Corporation,Armonk,NY,USA）和 MedCalc（Version 15.2.2;MedCalc Software,Mariakerke,Belgium）完成，統(tǒng)計分析采取雙尾，P＜0.05被認為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者和血管納入情況

經(jīng)過入選排除，共有126名患者于此時間內(nèi)進行了CCTA、ICA和FFR檢查。其中，19名患者由于FFR與CCTA檢查之間間隔超過1月而被排除，8名患者由于行FFR檢查的血管對應(yīng)的CCTA圖像質(zhì)量欠佳，不足以滿足CT-FFR和冠周FAI的測量而被排除。最終99名患者的124 支冠脈血管納入進一步分析?；颊?，年齡61.6±5.5歲，男性占比65.7%。高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙等危險因素比例分別為63.6%、34.3%、44.4%和29.3%。血清學(xué)相關(guān)指標(biāo)中，總膽固醇為4.2 mmol/L，低密度脂蛋白為2.01 mmol/L。所有患者平均的總CACS為97.0（14.5，151.7）（表1）。

表1 患者一般資料Tab.1 General information of the patients

2.2 血管納入情況

從血管水平，共有89 支左前降支（71.8%）、10 支回旋支（8.1%）和25 支右冠狀動脈（20.2%）接受了有創(chuàng)FFR檢查。依據(jù)血管FFR是否存在血流動力學(xué)異常，將納入的血管分為FFR≤0.8（37例）和FFR＞0.8（87例）組。從冠脈影像學(xué)特征上進行分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FR≤0.8組的CACS、MDS、MAS 和TPB 顯著高于FFR＞0.8 組（P＜0.01）。冠周FAI在FFR≤0.8組要高于FFR＞0.8組（P＜0.01），CT-FFR 在FFR≤0.8 組要低于FFR＞0.8 組（P＜0.01），而兩組間病變長度無顯著統(tǒng)計學(xué)性差異（P=0.075，表2）。

表2 血管水平影像學(xué)特征Tab.2 Imaging characteristics at the vascular level

在單因素logistic 回歸中，對應(yīng)血管的CACS、MAS、TPB和冠周FAI等指標(biāo)，與血流動力學(xué)異常存在關(guān)聯(lián)；多因素logistic回歸顯示，MAS（OR:1.130，1.035～1.233，P=0.006）和冠周FAI（OR:1.152，1.075～1.235，P＜0.01）是血流動力學(xué)異常的獨立預(yù)測因素（表3）。

表3 單因素和多因素logistic回歸分析血流動力學(xué)異常的預(yù)測因素Tab.3 Univariate and multivariate logistic regression analysis of the predictors of hemodynamic abnormality

2.3 各冠脈斑塊影像學(xué)指標(biāo)在血流動力學(xué)異常方面的診斷效能

CT-FFR 具有最高的診斷效能，AUC 達到0.909（0.844～0.953），而MAS和冠周FAI次之，分別為0.764（0.679～0.835）和0.723（0.636～0.800）（表4）。多種指標(biāo)繪制的ROC曲線（圖1）顯示兩種具有最大AUC的指標(biāo)——MAS和冠周FAI兩者之間的診斷效能無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（AUC:0.764vs.0.723，P=0.797）。MAS聯(lián)合冠周FAI 可得到較為肯定的診斷效能，AUC 達到0.818（0.738～0.881），聯(lián)合指標(biāo)診斷的準確率、敏感性、特異性、PPV、NPV分別為81.45%、75.68%、83.91%、66.7%和89.0%。將此聯(lián)合指標(biāo)與CT-FFR同時繪制ROC曲線進行對比，二者之間無顯著統(tǒng)計學(xué)差異（P=0.076，圖2）。MAS聯(lián)合冠周FAI預(yù)測冠脈血流動力學(xué)異常的示例（圖3）。

表4 冠脈影像學(xué)指標(biāo)在血流動力學(xué)異常方面的診斷效能Tab.4 Diagnostic performance of coronary imaging indicators for hemodynamic abnormality

圖1 冠周FAI與CCTA影像學(xué)指標(biāo)在血流動力學(xué)異常方面的診斷效能對比Fig.1 Comparison of diagnostic performance of CCTA indicators and perivascular FAI for hemodynamic abnormality.MAS vs.perivascular FAI.

圖2 MAS聯(lián)合冠周FAI與基于機器學(xué)習(xí)的CT-FFR在血流動力學(xué)異常方面的診斷效能對比Fig.2 Comparison of MAS combined with perivascular FAI with CT-FFR based on machine learning in the diagnosis of hemodynamic abnormality.

圖3 CCTA指標(biāo)預(yù)測冠脈血流動力學(xué)異常示意圖Fig.3 A representative case showing the prediction of coronary hemodynamic abnormality using CCTA indicators.A:A 70-year-old female patient presented with severe stenosis of the proximal LAD segment(CAD-RADS:4A).B:The FAI value was-63.16 HU based on CCTAimages.C-E:The MAS was 83.3%.F:CT-FFR of the distal stenosis was 0.75.G:The invasive FFR was 0.73.

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)在診斷預(yù)測冠脈病變特異性血流動力學(xué)異常方面，MAS和冠周FAI均具有較高的診斷效能；聯(lián)合兩指標(biāo)的診斷效能具有增量價值，與CT-FFR的對比無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，表明這兩種指標(biāo)聯(lián)合在診斷冠脈病變特異性缺血異常方面具有較好的臨床價值。

冠周FAI是近年發(fā)現(xiàn)的反映血管活動性炎癥狀態(tài)的新型CCTA影像學(xué)指標(biāo)，冠周FAI的升高與冠脈的炎癥密切相關(guān)［9,11,12］。一方面，炎性信號可以抑制血管外脂肪的蓄積，抑制脂肪細胞的分化、成熟和脂肪化；另一方面，血管的炎癥與內(nèi)皮功能的紊亂存在密切關(guān)聯(lián)［18］。當(dāng)冠脈血管存在異常的動脈粥樣硬化斑塊導(dǎo)致的狹窄時，可能借由炎癥信號，導(dǎo)致血管外的脂肪發(fā)生病理改變，這就能夠解釋為何升高的冠周FAI可能與FFR的降低有關(guān)。血管炎癥反應(yīng)導(dǎo)致了血管周圍脂肪組織產(chǎn)生了從脂肪相到水相的變化，這種組織差異可以通過CCTA的CT值檢測到［9］。既往研究發(fā)現(xiàn)，冠周FAI聯(lián)合直徑狹窄率、總斑塊體積，可以較好地預(yù)測有臨床意義的冠脈狹窄，具有較高的診斷準確率［13］。這與我們的研究結(jié)果一致，在應(yīng)用冠周FAI進行血流動力學(xué)異常的診斷時，此指標(biāo)具備了良好的診斷效能，AUC達到0.723；不同的是，雖然診斷特異性達到了80.46%，但敏感性僅有59.46%，與前述研究相反，這可能是由于本研究樣本量小、研究人群是行ICA和有創(chuàng)FFR的CAD高危人群等原因?qū)е隆?/p>

冠脈解剖學(xué)狹窄與血流動力學(xué)異常之間存在一定的關(guān)聯(lián)，但結(jié)果并不完全吻合［19］，功能學(xué)異常受到較多因素的影響，如病變彌漫程度、斑塊內(nèi)部成分、內(nèi)皮功能情況、冠脈痙攣和微循環(huán)障礙等，而非僅有管腔狹窄［14,20-23］。FAME研究發(fā)現(xiàn)，即使達到中度以上狹窄，仍有65%的患者并不存在病變特異性的血流動力學(xué)異常［24］，因此在解剖學(xué)發(fā)現(xiàn)的中度狹窄的患者中，預(yù)測功能學(xué)異常是當(dāng)前研究者重點關(guān)注的問題，決定著后續(xù)臨床決策和患者遠期預(yù)后。在預(yù)測血流動力學(xué)異常方面，傳統(tǒng)的冠脈狹窄指標(biāo)可以得到較高的準確率，如直徑狹窄率、面積狹窄率和斑塊體積等［25,26］。在本研究中，MAS的診斷效能優(yōu)于MDS和TPB，可能在于MAS較MDS能夠提供更多的血管特征信息，MDS只能反映目標(biāo)病變橫斷面最嚴重的直徑狹窄信息，對于部分彌漫、分叉、偏心和重度鈣化病變評估方面存在局限，與既往研究結(jié)果相似［26］；而另一方面，TPB雖然是斑塊的三維立體結(jié)構(gòu)的反映，但在測量上受影響因素較多，如血管的體積、圖像的偽影、斑塊內(nèi)部成分非均質(zhì)性等，均有可能對測量帶來潛在影響，測量流程較為繁瑣，應(yīng)用價值也不高。由此來看，MAS在預(yù)測血流動力學(xué)異常方面更加準確，而且測量穩(wěn)定可靠，同時在實際臨床應(yīng)用中較為簡便，具備一定的應(yīng)用優(yōu)勢。

本研究中，我們發(fā)現(xiàn)了冠周FAI與MAS是診斷效能最高的兩種CCTA影像學(xué)指標(biāo)，因此探索性的將兩種指標(biāo)結(jié)合，對比聯(lián)合指標(biāo)與CT-FFR的診斷效能。結(jié)果顯示，聯(lián)合指標(biāo)與CT-FFR的診斷效能無顯著統(tǒng)計學(xué)差異，這表明了即使是單純的影像學(xué)表現(xiàn)也可在一定程度上綜合反映冠脈壓力階差變化。由于冠脈狹窄容易受到CCTA圖像質(zhì)量和鈣化容積效應(yīng)的影響，易高估病變［4］，而冠周FAI不受鈣化斑塊影響，可間接反映血管炎癥狀態(tài)，測量結(jié)果相對穩(wěn)定，因此血管內(nèi)外兩種指標(biāo)的聯(lián)合可能帶來更好的診斷預(yù)測效能。在既往研究中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)CT-FFR在冠脈血流動力學(xué)異常方面具有較高的診斷準確率，與有創(chuàng)FFR結(jié)果高度一致［5-8］，因此，與之基本等效的聯(lián)合指標(biāo)也可被認為是一種較為理想、可信的診斷指標(biāo)。更為重要的是，雖然CT-FFR的準確性和可行性已經(jīng)被大量臨床注冊研究所證實，但其推廣應(yīng)用仍然存在局限，測量需要專用軟件平臺、測量時間仍然較長、費用較高［16,27］。簡單、便捷、易于獲取和理解的影像學(xué)指標(biāo)在應(yīng)用上具有更多的潛在價值。

我們通過單因素分析也比較了部分CCTA影像指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)對應(yīng)血管CACS在血流動力學(xué)異常組明顯較高，這與前述研究相一致［28,29］。冠脈鈣化從形態(tài)上，可以分為大鈣化與小鈣化，小鈣化與冠脈斑塊的易損性相關(guān)，預(yù)示著斑塊內(nèi)部存在活動性炎癥和壞死核心等，而大鈣化則多數(shù)與后期病變趨于穩(wěn)定有關(guān)聯(lián)［30,31］，這也就可以解釋為何在多因素分析中，籠統(tǒng)的CACS并不能發(fā)現(xiàn)與血流動力學(xué)異常之間的關(guān)聯(lián)。此外，在單因素分析中，血流動力學(xué)異常組的病變長度均值雖然高于正常組，但兩組并無統(tǒng)計學(xué)差異，這反映了單獨病變彌漫程度不能預(yù)測功能學(xué)異常與否，符合我們的臨床認知。然而，即使此結(jié)果也不能完全否認這些影像學(xué)指標(biāo)在診斷血流動力學(xué)異常方面的重要性，對于冠心病中低危人群，這些指標(biāo)與狹窄程度存在關(guān)聯(lián)，并且與患者的心血管預(yù)后直接相關(guān)，如MESA研究發(fā)現(xiàn)，鈣化積分可以在傳統(tǒng)心血管危險因素基礎(chǔ)上，提高對缺血事件的預(yù)測價值［32］。對這些指標(biāo)的充分探索和應(yīng)用，還需要建立在更大樣本量的前瞻性研究的基礎(chǔ)之上。