王 溶,姚江凌,鄭林洋,曾德祿,卞陽(yáng)陽(yáng),陳 東,曾允富,彭 磊

海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院創(chuàng)傷醫(yī)學(xué)中心，急救與創(chuàng)傷研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，?？?570102

創(chuàng)傷是全球主要健康問(wèn)題之一，每年因創(chuàng)傷引起的死亡約占10%，并導(dǎo)致約510萬(wàn)人死亡，社會(huì)成本高達(dá)數(shù)十億美元，而90%的創(chuàng)傷死亡發(fā)生在低收入和中等收入國(guó)家[1-2]。侵襲性真菌感染(IFI)是指通過(guò)侵入人體淺表組織累及到人體深部組織器官的真菌感染，是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的創(chuàng)傷并發(fā)癥，其特點(diǎn)是真菌血管侵襲、血管血栓形成和組織壞死[3]。近年來(lái)，免疫抑制劑及多種侵襲性操作技術(shù)廣泛使用，嚴(yán)重創(chuàng)傷、入住ICU和長(zhǎng)時(shí)間的廣譜抗生素使用導(dǎo)致患者免疫力下降，從而易致IFI[4]。創(chuàng)傷后繼發(fā)IFI患者與其他危重患者相比具有一些類(lèi)似的特征，但也有其獨(dú)特性，真菌通過(guò)利用富含鐵的酸性環(huán)境菌絲生長(zhǎng)增殖并侵入血管[5]。因此，本研究利用Meta分析對(duì)國(guó)內(nèi)外創(chuàng)傷后繼發(fā)IFI特征、高危因素及治療進(jìn)行綜合分析，探索創(chuàng)傷后患者易患IFI的特征，為創(chuàng)傷治療過(guò)程中應(yīng)對(duì)IFI提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

資料與方法

1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)創(chuàng)傷后繼發(fā)IFI；(2)病例隨機(jī)對(duì)照研究；(3)試驗(yàn)組為IFI。診斷標(biāo)準(zhǔn)：歐洲癌癥研究和治療組織/IFI協(xié)作組和美國(guó)國(guó)立變態(tài)反應(yīng)和感染病研究院真菌病研究組(EORTC/MSG)標(biāo)準(zhǔn)；對(duì)照組為非IFI。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)綜述類(lèi)型; (2)沒(méi)有設(shè)置對(duì)照組；(3)同一作者發(fā)表的類(lèi)似重復(fù)報(bào)告；(4)原始數(shù)據(jù)不完整；(5)非創(chuàng)傷后繼發(fā)IFI等研究。

2 數(shù)據(jù)來(lái)源及檢索

1997年12月—2017 年 12月在中英文數(shù)據(jù)庫(kù)中公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)。中文檢索詞：創(chuàng)傷、外傷、損傷、割傷、刺傷、挫傷、損傷、創(chuàng)面、砍傷、砸傷、墜落傷、機(jī)械傷和交通傷；真菌感染、真菌、霉、念珠菌、酵母菌、酵母、隱球菌、曲霉菌、黃曲霉菌、肺孢子菌、放線菌；治療、診治；影響因素、危險(xiǎn)因素；隨機(jī)對(duì)照、病例對(duì)照、臨床實(shí)驗(yàn)。英文檢索詞：trauma、injury、cuts、stab、bruises、 injuries、wounds、chopping、bruises、fall injuries、mechanical injuries、traffic injuries; fungal infections、fungi、mildew、candida、yeast、cryptococcus、aspergillus、aspergillus flavus、pneumocystis、actinomycetes;treatment、diagnosis and treatment;influencing factors、risk factors; randomized control、case-control、clinical trials。由2名檢索員獨(dú)立采取主題詞與自由詞相結(jié)合構(gòu)建檢索式，運(yùn)用布爾邏輯檢索，將不同關(guān)鍵字進(jìn)行組合查詢,檢索CBM、CNKI、萬(wàn)方、維普等中文數(shù)據(jù)庫(kù)，Pubmed、SCI、OVID及Embase 等英文數(shù)據(jù)庫(kù)，選擇語(yǔ)言種類(lèi)限制在中文和英文。

3 研究指標(biāo)

研究時(shí)間、地點(diǎn)、感染部位、病原學(xué)特征、病死率、治療方法及相關(guān)危險(xiǎn)因素。

4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

應(yīng)用RevMan5.3和STATA11.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。以各研究的回歸數(shù)β和標(biāo)準(zhǔn)誤SE為效應(yīng)指標(biāo)，單組指標(biāo)采用構(gòu)成比，連續(xù)變量用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(SMD)，二分類(lèi)變量采用比值比(OR)及其95%描述，則β=ln OR，標(biāo)準(zhǔn)誤Sx=(ln上限-ln下限)/3.92。各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)，用I2評(píng)估異質(zhì)性大小，若研究間無(wú)異質(zhì)性(P≥0.1，I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并； 若各研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P<0.1，I2> 50%)，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型。

結(jié) 果

1 納入文獻(xiàn)基本情況

共收集1 176篇文獻(xiàn)，來(lái)源于中文數(shù)據(jù)庫(kù)CBM(n=388)、CNKI(n=432)、維普(n=70)、萬(wàn)方(n=38)，英文數(shù)據(jù)庫(kù)SCI(n=15)、OVID(n=72)、PubMed(n=236)、Embase(n=33)。閱讀文獻(xiàn)題目排除重復(fù)文獻(xiàn)499篇；閱讀摘要，排除摘要30篇、綜述2篇、無(wú)關(guān)文獻(xiàn)608篇；閱讀全文排除不符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)29篇。共納入研究文獻(xiàn)8篇，包括4篇中文和4篇英文。

2 納入研究基本特征

納入1997年12月—2017年12月來(lái)自中國(guó)、美國(guó)的8個(gè)研究(表1)。因創(chuàng)傷住院患者6 106例，創(chuàng)傷后繼發(fā)IFI 772例。納入感染部位、病原學(xué)特征、合并細(xì)菌感染病原學(xué)、患者病死率、入住ICU、年齡、性別、使用抗生素時(shí)間、使用糖皮質(zhì)激素、侵襲性操作和創(chuàng)傷嚴(yán)重程度等指標(biāo)。

表1 納入文獻(xiàn)基本情況

3 納入研究質(zhì)量特征

采用 Strobe聲明評(píng)價(jià)研究，整體質(zhì)量較高，4個(gè)研究為22 分，2個(gè)研究為 20 分，2個(gè)研究為18分，平均20.5分。

4 真菌感染特征

4.1真菌感染部位特征 感染部位特征納入8個(gè)研究，采用STATA軟件單因素Meta分析創(chuàng)傷后繼發(fā)各部位IFI的構(gòu)成比，異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；異質(zhì)性低或無(wú)異質(zhì)性。采用固定效應(yīng)模型。納入總感染部位772例次，其構(gòu)成比為呼吸道(36%)、泌尿道(26%)、消化道(21%)、血液(13%)、創(chuàng)面(7%)、眼部(6%)、顱內(nèi)(4%)；單部位為80%，兩個(gè)及以上部位為20%。結(jié)果表明創(chuàng)傷后繼發(fā)IFI的主要部位為呼吸道和泌尿道，為單部位感染，顱內(nèi)、創(chuàng)面及多部位感染也需重視。見(jiàn)表2。

表2 創(chuàng)傷后IFI部位構(gòu)成比Meta分析結(jié)果

4.2病原學(xué)特征 納入8個(gè)研究，采用STATA軟件單因素Meta分析各病原菌的構(gòu)成比。異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；異質(zhì)性低或無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。納入總真菌感染772例，其構(gòu)成比為念珠菌(52%)、酵母菌(37%)、隱球菌(17%)、曲霉菌(15%)、肺孢子菌(10%)及毛霉菌(7%)；兩種真菌混合感染為2%。結(jié)果表明創(chuàng)傷后IFI病原菌主要為念珠菌、酵母菌、隱球菌及曲霉菌，而肺孢子菌、毛霉菌及兩種侵襲性真菌混合感染也需要重視。見(jiàn)表3。

表3 創(chuàng)傷后IFI真菌構(gòu)成比Meta分析結(jié)果

納入5個(gè)研究，采用STATA軟件單因素Meta分析各真菌感染合并細(xì)菌感染病原學(xué)的構(gòu)成比。異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；異質(zhì)性低或無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。納入合并細(xì)菌感染452例，其構(gòu)成比為金黃色葡萄球菌(42%)、大腸桿菌(27%)、銅綠假單胞菌(16%)、腸球菌(17%)；兩種細(xì)菌混合感染為20%。結(jié)果表明真菌感染合并細(xì)菌感染主要為金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、銅綠假單胞菌及腸球菌，創(chuàng)傷后IFI混合細(xì)菌感染需要重視。見(jiàn)表4。

表4 創(chuàng)傷后IFI混合細(xì)菌感染構(gòu)成比Meta分析結(jié)果

4.3臨床表現(xiàn) 納入8個(gè)研究，采用STATA軟件單因素Meta分析各傷后IFI臨床表現(xiàn)的構(gòu)成比。異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；異質(zhì)性低或無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。納入IFI 772例，其構(gòu)成比為發(fā)熱(49%)、中性粒細(xì)胞升高(31%)、白細(xì)胞增多(35%)、組織壞死(43%)、器官受損(17%)、意識(shí)障礙(8%)。結(jié)果表明創(chuàng)傷后IFI大多數(shù)有感染癥狀，包括發(fā)熱、白細(xì)胞增多及中性粒細(xì)胞升高，局部軟組織壞死是最常見(jiàn)的體征，部分嚴(yán)重的患者伴有器官受損和意識(shí)障礙。見(jiàn)表5。

表5 創(chuàng)傷后IFI臨床表現(xiàn)構(gòu)成比Meta分析結(jié)果

4.4感染治療方法 納入8個(gè)研究，采用STATA軟件單因素Meta分析傷后IFI的治療方法構(gòu)成比。異質(zhì)性高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；異質(zhì)性低或無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型。納入合并細(xì)菌感染772例，其構(gòu)成比為手術(shù)清創(chuàng)(93%)、抗真菌藥物(96%)、兩性霉素-B(36%)、氟康唑(30%)、伊曲康唑(13%)、酮康唑(15%)、卡泊芬凈(8%)、5-氟胞嘧啶(3%)、咪康唑(8%)；兩種抗真菌藥物聯(lián)合使用為28%。結(jié)果表明創(chuàng)傷后IFI主要以手術(shù)清創(chuàng)與抗真菌藥物治療為主，藥物以兩性霉素-B和氟康唑?yàn)橹?，必要時(shí)聯(lián)合兩種藥物抗真菌治療。見(jiàn)表6。

表6 創(chuàng)傷后IFI治療方法構(gòu)成比Meta分析結(jié)果

5 危險(xiǎn)因素

5.1與性別(男)關(guān)系 納入4個(gè)研究(圖1)，4 977例患者，創(chuàng)傷后IFI 187例,非IFI 4 790例，組間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示創(chuàng)傷后IFI患者性別(男)構(gòu)成比兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.99，95%CI：0.71～1.38，P=0.97)，創(chuàng)傷后IFI患者的性別(男)與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明性別(男)沒(méi)有增加創(chuàng)傷患者繼發(fā)IFI風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖1。

圖1 性別(男)Meta分析結(jié)果

5.2與抗生素使用關(guān)系 納入3個(gè)研究，667例患者，創(chuàng)傷后IFI 174例,非IFI 493例，組間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示創(chuàng)傷后侵襲性真菌感染患者抗生素使用時(shí)間>2周構(gòu)成比在兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=72.06，95%CI：3.94～1319.24，P<0.01)，創(chuàng)傷后IFI患者的抗生素使用時(shí)間>2周與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明抗生素使用時(shí)間>2周增加創(chuàng)傷患者繼發(fā)IFI風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖2。

圖2 抗生素使用超過(guò)兩周Meta分析結(jié)果

5.3與使用激素關(guān)系 納入4個(gè)研究，732例患者，創(chuàng)傷后IFI 194例,非IFI 538例，組間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示創(chuàng)傷后IFI患者使用激素構(gòu)成比兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=3.08，95%CI：1.86～5.09，P<0.01)，創(chuàng)傷后IFI患者使用激素與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明使用激素增加創(chuàng)傷患者繼發(fā)IFI風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖3。

圖3 使用激素Meta分析結(jié)果

5.4與侵襲性操作關(guān)系 納入5個(gè)研究，5 008例患者，創(chuàng)傷后IFI 236例,非IFI 4 772例，組間異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示創(chuàng)傷后IFI患者侵襲性操作構(gòu)成比兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=8.20，95%CI：1.54～43.76，P<0.01)，創(chuàng)傷后IFI患者的侵襲性操作與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明侵襲性操作增加創(chuàng)傷患者繼發(fā)IFI風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖4。

圖4 侵襲性操作Meta分析結(jié)果

5.5與機(jī)械通氣關(guān)系 納入5個(gè)研究，5 008例患者，創(chuàng)傷后IFI 236例,非IFI 4 772例，組間異質(zhì)性較高，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示創(chuàng)傷后IF患者嚴(yán)重創(chuàng)傷構(gòu)成比兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=8.20，95%CI：1.54～43.76，P=0.01)，創(chuàng)傷后IFI患者機(jī)械通氣與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明機(jī)械通氣增加創(chuàng)傷患者繼發(fā)IFI風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖5。

圖5 機(jī)械通氣Meta分析結(jié)果

5.6與入住ICU關(guān)系 納入8個(gè)研究，5 334例患者，創(chuàng)傷后IFI 772例,非IFI 4 562例，組間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析顯示患者入住ICU構(gòu)成比在兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.44，95%CI：2.04～2.92，P<0.01)，創(chuàng)傷后IFI患者入住ICU與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明入住ICU增加創(chuàng)傷患者繼發(fā)IFI風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖6。

圖6 入住ICU Meta分析結(jié)果

5.7與創(chuàng)傷嚴(yán)重程度關(guān)系 納入4個(gè)研究，4 543例患者，創(chuàng)傷后IFI 560例,非IFI 3 983例，組間異質(zhì)性較低，采用固定效應(yīng)模型，Meta分析結(jié)果顯示創(chuàng)傷后IFI患者嚴(yán)重創(chuàng)傷構(gòu)成比兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.05，95%CI：1.68～2.50，P<0.01)，創(chuàng)傷后IFI患者的嚴(yán)重創(chuàng)傷與對(duì)照組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明嚴(yán)重創(chuàng)傷增加創(chuàng)傷患者繼發(fā)IFI風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖7。

圖7 嚴(yán)重創(chuàng)傷Meta分析結(jié)果

討 論

創(chuàng)傷后繼發(fā)IFI是一種罕見(jiàn)但嚴(yán)重的并發(fā)癥，一般情況下侵襲性真菌主要由創(chuàng)傷后開(kāi)放性傷口直接侵襲感染。創(chuàng)傷后IFI部位以呼吸道、消化道、泌尿道多見(jiàn)，創(chuàng)面、顱內(nèi)及眼部也不容忽視，口腔有真菌定植多且呼吸道黏膜脆弱，同時(shí)胸部創(chuàng)傷多見(jiàn)，加上創(chuàng)傷后機(jī)體打擊應(yīng)激反應(yīng)，機(jī)體免疫功能下降，導(dǎo)致IFI多見(jiàn)[14]。消化道和泌尿道與外界直接接觸，加上插尿管及胃管等侵襲性操作多，長(zhǎng)期抗生素的使用易導(dǎo)致二重感染的發(fā)生[15]；創(chuàng)面皮膚組織屏障完整受損，傷口可能受到土壤、植物和礫石的高度污染[16]。創(chuàng)傷后IFI病原菌主要以念珠菌為主，但非白色念珠菌也需要引起重視，創(chuàng)傷發(fā)生后應(yīng)關(guān)注高發(fā)部位，以及侵襲性真菌的監(jiān)測(cè)，必要時(shí)定期培養(yǎng)[17]。創(chuàng)傷后IFI有發(fā)熱、白細(xì)胞增多及中性粒細(xì)胞比值增高，但特異性不足，如出現(xiàn)局部組織壞死，需要警惕IFI的發(fā)生，特別是予以抗菌后癥狀未見(jiàn)明顯好轉(zhuǎn)，如真菌病理組織及真菌培養(yǎng)未見(jiàn)陽(yáng)性結(jié)果，仍需臨床診斷性抗真菌治療，積極干預(yù)，防止器官功能障礙與意識(shí)障礙的出現(xiàn)，爭(zhēng)取早發(fā)現(xiàn)、早診治，積極改善創(chuàng)傷后IFI的預(yù)后，提高生存率與生存質(zhì)量[17]。創(chuàng)傷后IFI根據(jù)臨床證據(jù)和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[18]可能會(huì)導(dǎo)致漏診或延誤治療，因?yàn)?2%～91%的患者培養(yǎng)結(jié)果陽(yáng)性，而組織病理學(xué)標(biāo)本的陽(yáng)性率為83%[19]。創(chuàng)傷后IFI主要以手術(shù)清創(chuàng)與抗真菌藥物治療為主，藥物以兩性霉素-B和氟康唑?yàn)橹鳎匾獣r(shí)聯(lián)合兩種藥物抗真菌治療[20]。與未發(fā)生IFI的創(chuàng)傷患者相比，創(chuàng)傷后IFI患者病死率增高[21]。因此，雖然創(chuàng)傷后IFI罕見(jiàn)但并發(fā)癥嚴(yán)重，需要臨床醫(yī)師積極重視[22]。

創(chuàng)傷后IFI相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)因素極其復(fù)雜，包括人口因素、環(huán)境因素、創(chuàng)傷嚴(yán)重程度及醫(yī)療因素。性別因素?zé)o明顯影響，但高齡為創(chuàng)傷后IFI高危因素。一部分有脊髓損傷、視神經(jīng)受損的創(chuàng)傷患者需要大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，從而降低了機(jī)體的免疫力，增加了IFI的機(jī)會(huì)[23]。嚴(yán)重創(chuàng)傷患者往往需要入住ICU一段時(shí)間穩(wěn)定病情，ICU定植高危因素多，嚴(yán)重創(chuàng)傷患者及入住ICU患者需要警惕并發(fā)IFI[24]。近些年來(lái)，由于醫(yī)療水平不斷進(jìn)步，各種侵襲性操作多見(jiàn)，侵襲性操作增加黏膜與真菌的接觸，同時(shí)破壞機(jī)體的黏膜免疫屏障， 如此也有增加真菌感染的風(fēng)險(xiǎn)[25]。嚴(yán)重創(chuàng)傷后并發(fā)細(xì)菌感染后往往需要長(zhǎng)期使用抗生素，需警惕二重真菌感染的發(fā)生[26]。創(chuàng)傷后繼發(fā)IFI的發(fā)病率低，但一旦發(fā)生病死率較高，以及存活后導(dǎo)致創(chuàng)傷后截肢和組織壞死，生存質(zhì)量差[27]。早發(fā)現(xiàn)診治是改善預(yù)后關(guān)鍵，臨床上需重視某些特征性的臨床表現(xiàn)，如組織壞死，積極結(jié)合臨床資料和實(shí)驗(yàn)檢查結(jié)果，多發(fā)面多角度去分析，有助于真菌感染的早期明確診斷[28]；應(yīng)加強(qiáng)各種高危因素的篩選和鑒別，也要注意患者基礎(chǔ)疾病的治療，如血糖和血壓的控制，積極改善患者的免疫功能及營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)，對(duì)防治創(chuàng)傷繼發(fā)IFI意義重大，為創(chuàng)傷治療過(guò)程中IFI的應(yīng)對(duì)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。