江竹月 李鑠 胡佳民 鄒圣強

(1.江蘇大學醫(yī)學院，江蘇 鎮(zhèn)江 212013;2.江蘇省鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院，江蘇 鎮(zhèn)江 212000 ；3.江蘇大學附屬鎮(zhèn)江三院，江蘇 鎮(zhèn)江;212005)

隨著重癥醫(yī)學的飛速發(fā)展，危重癥患者的存活率得到明顯提升。研究表明[1]，大部分幸存者從ICU轉出后身體、認知功能都會受到持續(xù)損害，嚴重影響患者后期的生活質量，降低了患者回歸社會、工作和生活的能力。重癥監(jiān)護獲得性肌無力(ICU-acquired weakness，ICU-AW)又稱危重病性神經(jīng)肌肉病(CIPM)，是危重患者中最常見的神經(jīng)肌肉損害。據(jù)文獻[2]報道，重癥監(jiān)護室中ICU-AW發(fā)病率為23.8%～65%，機械通氣患者中發(fā)生率更高，患者在機械通氣后的數(shù)小時內即可發(fā)生。ICU-AW病因復雜，發(fā)病機制不明，預后不良，嚴重者甚至可能會出現(xiàn)呼吸肌癱瘓，從而造成機械通氣時間和住院時間延長，增加患者住院病死率及經(jīng)濟負擔[3]。目前關于機械通氣患者ICU-AW的高危風險因素研究較多[4-5]，但尚未達成共識，沒有一個完整的評價體系來綜合納入這些因素。列線圖(Nomogram)能整合多種危險因素,創(chuàng)建出一個簡單的統(tǒng)計預測圖, 通過計算總分將患者發(fā)生相應疾病的概率可視化地展示出來[6],有易于臨床快速高效的篩選高?；颊?，并采取針對性的干預措施。本研究旨在篩選出機械通氣患者ICU-AW危險因素，在此基礎上建立列線圖預測模型，進一步為預測及管理ICU-AW提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采用便利抽樣法，調查2018年11月-2020年5月江蘇大學附屬醫(yī)院入綜合ICU治療的353例患者，根據(jù)其是否發(fā)生ICU-AW分為ICU-AW組(n=153)和無ICU-AW組(n=200)。納入標準：(1)年齡≥18歲。(2)ICU治療期間機械通氣時間≥48 h。(3)意識清晰能配合或雖昏迷但病情緩解后意識能恢復并能配合。(4)自愿參與本研究并簽署知情同意書。排除標準：(1)因顱外傷的病人、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病入院者。(2)既往有神經(jīng)肌肉疾病(如: 腦及脊髓損傷、吉蘭-巴雷綜合征等)或卒中后遺癥者；無法進行徒手肌力測試者。(3)病案資料不全者；

1.2方法

1.2.1調查工具

1.2.1.1危險因素調查表 該量表由研究者在前期通過大量研讀國內外ICU-AW風險因素文獻的基礎上，結合危重癥醫(yī)學專家及危重癥?？谱o士意見自行編制危險因素調查表，包含3部分資料：(1)患者的一般情況：年齡、性別、職業(yè)、飲酒史、糖尿病史、高血壓史、APACHE II評分、體重指數(shù)、主要疾病診斷。(2)ICU住院期間治療情況：機械通氣時間、ICU住院時間，營養(yǎng)類型、連續(xù)性腎臟替代治療(CRRT)、制動、是否使用鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、去甲腎上腺素、糖皮質激素、氨基糖苷類抗生素及神經(jīng)阻滯劑等特殊藥物。(3)實驗室檢查指標：血糖、血清白蛋白、血鈣、乳酸。

1.2.1.2醫(yī)學研究理事會評分量表(Medical research council, MRC-score) MRC-score量表是重癥監(jiān)護獲得性肌無力AST診斷指南(2014)[7]推薦的評分量表，MRC-score包括腕伸展、肘屈曲、 肩外展、踝關節(jié)背屈、膝關節(jié)外展、髖關節(jié)屈曲6對肌群的肌力分級，每個肌肉群評分為0～5分。0分：無任何肌肉收縮現(xiàn)象；5分為正常肌力，并可充分對抗阻力，左右側同時評估，總分為0～60 分，ICU-AW 的診斷標準為總分<48分。在應用MRC-score前，通過要求患者執(zhí)行4到6個簡單的命令來判斷患者是否能配合評估：“睜開眼睛”或“閉上眼睛”(視情況而定)，“抬起眉毛”，“將頭移到一側(或其他地方)”，“擠壓我的手”，“張開嘴巴”和“伸出舌頭”。執(zhí)行這些命令中的四個命令后，方可使用MRC-score評估肌肉力量。

1.2.2資料收集方法 本研究所涉及的危險因素由研究者采用統(tǒng)一的調查表、統(tǒng)一的判斷標準進行收集，錄入數(shù)據(jù)時采用雙人核對，保證數(shù)據(jù)的準確性?；颊咴u估由接受過統(tǒng)一培訓的研究者使用MRC-score每日評估1次，當患者得分≥48分時，則停止評估，該患者被分類為“ICU-AW組”；當未達到分界點時則繼續(xù)評估直至患者結束在ICU的治療。

2 結果

2.1械通氣患者發(fā)生 ICU-AW 的單因素分析 353名機械通氣患者中，ICU-AW者占153名，機械通氣患者ICU-AW的發(fā)生率為43.3%。不同年齡、APACHEⅡ評分、血糖水平、血清白蛋白、乳酸、膿毒癥、多器官功能衰竭、是否制動、營養(yǎng)類型、ICU 治療時間、是否應用鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛藥、去甲腎上腺速、神經(jīng)阻滯劑、氨基糖苷類抗生素藥物的機械通氣患者ICU-AW發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。不同性別、職業(yè)、高血壓史、糖尿病史、CRRT、糖皮質激素、血鈣及體重指數(shù)的機械通氣患者ICU-AW發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

例(%)

2．4機械通氣患者發(fā)生ICU-AW的多因素Logistic回歸分析結果 以是否發(fā)生ICU-AW作為因變量(無=O，有=1)，以單因素分析有統(tǒng)計學意義的16個變量作為自變量進行二元Logistic回歸分析，賦值方式見表2，結果見表3。

表2 二元Logistic回歸賦值表

表3 機械通氣患者發(fā)生ICU-AW的多因素Logistic回歸分析結果

2.5預測機械通氣患者ICU-AW的列線圖風險模型的建立 本研究基于年齡、機械通氣時間、APACHEII評分、血糖、乳酸水平、是否使用神經(jīng)阻滯劑6項危險因素建立起預測機械通氣患者發(fā)生ICU-AW的列線圖模型，見圖1。通過 H-L偏差度檢測并繪制列線圖模型的校準曲線(圖2)評估該列線圖模型的準確度，結果顯示H-L卡方檢驗P值為0.294，說明預測結果與實際結果間差異無統(tǒng)計學意義，模型具有較好的預測符合度。同時使用Bootstap內部驗證法對該列線圖模型進一步進行驗證，C-index指數(shù)越接近1說明列線圖的預測能力越準確，本研究C-index為0.873(95%CI0.837～0.910)，ROC曲線見圖3。說明此次列線圖模型具有良好的精準度和區(qū)分度。

3 討論

3.1ICU-AW研究的前瞻性 自1993年，Ramsav[8]正式提出ICU-AW的概念后，ICU-AW逐漸成為國內外學者的研究熱點。研究人員認為ICU-AW可能是由軸突神經(jīng)病、原發(fā)性肌病或兩種疾病共同引起，主要表現(xiàn)包括脫機困難、四肢癱瘓、肌萎縮等[9]。本研究中，機械通氣患者ICU-AW的發(fā)生率為43.3%，與國外文獻報道的發(fā)生率基本一致[10]，可見ICU-AW在機械通氣患者中發(fā)病率較高。因此，在患者發(fā)生ICU-AW前就進行早期評估與早期預防具有重要意義。既往關于ICU-AW的研究多偏重于對危險因素的探索[11]，缺乏對風險預測模型的探討。Weber-Carstens等[12]研究者曾在一項前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，采用電生理測量來預測ICU-AW具有較高的靈敏度和特異性，但因需要進行侵入性操作，所以在臨床中并未能得到廣泛應用。

3.2神經(jīng)阻滯劑與ICU-AW發(fā)生的關聯(lián)密切 本研究根據(jù)單因素和Logistic回歸分析結果顯示：年齡、APACHE II評分、血糖、乳酸、機械通氣時間以及是否使用神經(jīng)阻滯劑是機械通氣患者發(fā)生ICU-AW的獨立危險因素。既往研究表明發(fā)生ICU-AW的機械通氣患者平均年齡較高[13]，本研究也證實了這一點。一般情況下，老年人通常會出現(xiàn)肌肉減少癥，這種情況在入住ICU時會進一步加重，從而誘發(fā)ICU-AW。此外，本研究中ICU-AW組的機械通氣時間明顯長于非ICU-AW組，其原因可能是由于ICU-AW患者容易出現(xiàn)呼吸肌無力，從而影響機械通氣時間。APACHE II評分常用來評價疾病的嚴重程度，評分越高提示預后越差。本研究中入住ICU的患者大多病情嚴重合并免疫力低下。嚴重的疾病不僅會影響患者機體功能的恢復還會增加各類并發(fā)癥狀的發(fā)生風險,增加ICU-AW易感性。乳酸是反映患者組織灌注水平的重要標志物[14]，本研究發(fā)現(xiàn)乳酸水平高者更易發(fā)生ICU-AW，可能是由于患者體內氫離子水平的改變，出現(xiàn)的中毒，引起肌肉神經(jīng)末梢的損傷，從而增加患者發(fā)生ICU-AW的風險。本研究還發(fā)現(xiàn)高血糖是ICU-AW另一獨立危險因素，這與Diaz Ballve等的研究結果一致[15]。近年來發(fā)現(xiàn)，強化胰島素治療可以減少ICUAW的發(fā)生,然而這種做法會增加低血糖發(fā)作次數(shù)，惡化臨床結局。因此臨床實踐中不建議采取強化胰島素來預防ICU-AW。糖皮質激素、神經(jīng)阻滯劑等藥物在ICU-AW中的作用一直具有爭議[16]，Wollersheim[17]發(fā)現(xiàn)糖皮質激素是ICU-AW的獨立危險因素，但在本研究中并非是ICU-AW的獨立危險因素，僅在單因素分析中兩組患者差異具有統(tǒng)計學意義，這可能與納入對象的病種不同有關。本研究中2組患者在是否使用神經(jīng)阻滯劑方面差異具有統(tǒng)計意義，Parhar等[18]也發(fā)現(xiàn)ICU-AW患者體內的神經(jīng)阻滯劑藥物殘留量高于非ICU-AW患者，進一步驗證了神經(jīng)阻滯劑有助于ICU-AW的發(fā)展，然而本研究并沒有揭示ICU-AW與神經(jīng)阻滯注射次數(shù)及注射計量的關系，希望未來能做進一步驗證。

3.3對ICU-AW實施相應的應對措施可改善患者預后 Nomogram圖可將Logisitic回歸或Cox回歸的結果圖形化、可視化，相比傳統(tǒng)評分系統(tǒng)更為靈活[19]。本研究將篩選出的6個危險因素進行整合構建了一個較為系統(tǒng)的列線圖模型。通過采用Bootstrap 法進一步對預測模型進行內部驗證，C-index>0.7代表模型區(qū)分度可以接受，本研究C-index指數(shù)為0.873(95%CI0.837-0.910)，表明列線圖預測模型具有較高的可信度，同時理論校準曲線顯示ICU-AW的實際值同預測值之間無顯著性差異，表明列線圖準確度較好。在臨床應用中，醫(yī)務人員可將每個變量向頂端評分標準做垂直線以得到該變量得分，通過相加各變量得分得出總分，從而實現(xiàn)個體化預測，對高危患者制定更有針對性預防錯措施。例如某患者65歲，APACHE II評分26，機械通氣時間8d，血糖為7.6，乳酸為4.1同時合并使用神經(jīng)阻滯劑，則列線圖總得分約為41.5+26.5+20+12.5+22.5+22=145分，則該患者對應發(fā)生ICU-AW的概率約為0.71屬于高風險患者。臨床人員應對于高齡且合并多項危險因素的患者高度重視，對患者現(xiàn)存的ICU-AW危險因素提供相應的干預措施，如對APACE II評分過高者提高關注意識，積極控制血糖、糾正離子紊亂、改善循環(huán)等，最終達到改善預后的目的。

綜上所述，本研究通過篩選機械通氣患者ICU-AW的風險因素，構建的列線圖預測模型可有效的對機械通氣患者進行篩查，填補了國內機械通氣患者重癥監(jiān)護室獲得性肌無力風險模型的空白，值得臨床推廣。本研究的不足在于研究對象均來源于同一家醫(yī)院，且僅采用了內部驗證，可能存在偏倚，研究結果仍需要多中心的數(shù)據(jù)進一步檢驗。此外由于醫(yī)院條件限制樣本量有限，預測變量無法全部覆蓋，后續(xù)研究應聯(lián)合多家醫(yī)院納入更多的指標，進一步提高模型的預測效能。