權(quán) 衡，朱 婧，廖煥金，伍 均

（1.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院檢驗科，上海 200080；2.上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院嘉定分院檢驗科，上海 201803）

近年來，我國前列腺癌的發(fā)病率逐年攀升，并且病死率明顯高于歐美國家，其主要原因可能與前列腺癌的早期診斷率偏低有關(guān)[1]。目前，我國前列腺癌的初篩方法是血清前列腺特異抗原（prostate-specific antigen，PSA）聯(lián)合直腸指檢，可疑病例采用穿刺活檢診斷[2]。但血清PSA升高不僅與前列腺癌密切相關(guān)，其在前列腺炎、前列腺增生、急性尿潴留等前列腺良性疾病中水平亦可升高[3]；尤其是血清總前列腺特異性抗原（total prostate-specific antigen，t-PSA）水平處于灰區(qū)（4～10 ng/mL）時，更加難以用于診斷前列腺癌[4]。有研究結(jié)果顯示，在t-PSA處于灰區(qū)的患者中，僅有20%～30%的患者被確診為前列腺癌[5]。由此可見，PSA雖有較好的器官特異性，但對前列腺癌的診斷效能并不高。雖然前列腺穿刺活檢是前列腺癌診斷的金標準，但穿刺活檢為有創(chuàng)性操作，有并發(fā)出血、感染的風險，其臨床應用受到了一定的限制，因此臨床亟需可用于確定活檢時機的更好的血清學指標。有研究結(jié)果顯示，血清前列腺特異性抗原同源異構(gòu)體2（prostate-specific antigen isoform 2，p2PSA）、前列腺特異性抗原同源異構(gòu)體2百分比（prostate-specific antigen isoform 2 percentage，p2PSA%）和前列腺健康指數(shù)（prostate health index，PHI）在前列腺癌與良性前列腺疾病的鑒別診斷中具有較好的臨床價值[6]。本研究擬探討p2PSA、p2PSA%及PHI在良性、惡性前列腺疾病鑒別診斷中的價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2020年4—7月上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院行經(jīng)直腸超聲引導前列腺穿刺活檢的男性患者250例，年齡54～87歲，中位年齡68歲。根據(jù)病理結(jié)果分為良性前列腺疾病患者145例（良性前列腺疾病組）和前列腺癌患者105例（前列腺癌組）。綜合文獻[16]結(jié)果及本研究患者的年齡，以65歲作為臨界值，將所有患者分為≤65歲和>65歲2個年齡段。良性前列腺疾病組中，≤65歲者63例，年齡55～65歲，中位年齡63歲；>65歲者82例，年齡66～87歲，中位年齡73歲。前列腺癌組中，≤65歲者29例，年齡54～65歲，中位年齡63歲；>65歲者76例，年齡66～82歲，中位年齡71歲。各組年齡差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。本研究經(jīng)上海交通大學附屬第一人民醫(yī)院臨床醫(yī)療技術(shù)倫理審查委員會批準（審查受理編號：2019-N-026），所有對象均知情同意。

1.2 方法

采集所有患者前列腺穿刺活檢前的清晨空腹靜脈血4 mL，4 h內(nèi)離心分離血清并完成t-PSA及游離前列腺特異性抗原（free prostate-specific antigen，f-PSA）檢測。隨后將剩余的血清樣本保存于-80 ℃，統(tǒng)一檢測p2PSA水平。所有項目均采用UniCel DxI 800全自動化學發(fā)光免疫分析儀（美國Beckman Coulter公司）及配套試劑檢測。計算f-PSA%、p2PSA%和PHI，計算公式為：f-PSA%（%）=f-PSA/t-PSA×100%，p2PSA%（%）=p2PSA/f-PSA×100%，PHI=p2PSA/f-PSA×（t-PSA）1/2。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用Graphpad Prism 7軟件進行統(tǒng)計分析。呈正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以±s表示，2個組之間比較采用t檢驗。呈非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)以中位數(shù)（M）[四分位數(shù)（P25～P75）]表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估各項指標診斷前列腺癌的效能。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 良性前列腺疾病組與前列腺癌組各項指標的比較

在≤65歲的患者中，與良性前列腺疾病組比較，前列腺癌組t-PSA、p2PSA、p2PSA%、PHI顯著升高（P<0.01、P<0.001），f-PSA%顯著降低（P<0.001），2個組之間f-PSA差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表1。

表1 良性前列腺疾病組與前列腺癌組≤65歲患者各項指標的比較

在>65歲的患者中，與良性前列腺疾病組比較，前列腺癌組t-PSA、p2PSA、p2PSA%、PHI顯著升高（P<0.001），f-PSA%顯著降低（P<0.001），2個組之間f-PSA差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表2。

表2 良性前列腺疾病組與前列腺癌組>65歲患者各項指標的比較 M（P25～P75）

2.2 ≤65歲患者各項指標鑒別診斷前列腺癌的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，在≤65歲的患者中，t-PSA、f-PSA、f-PSA%、p2PSA、p2PSA%、PHI鑒別診斷前列腺癌的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.687、0.500、0.792、0.815、0.795、0.892。見表3、圖1。

表3 ≤65歲患者各項指標鑒別診斷前列腺癌的效能

圖1 ≤65歲患者各項指標鑒別診斷前列腺癌的ROC曲線

2.3 >65歲患者各項指標鑒別診斷前列腺癌的效能

ROC曲線分析結(jié)果顯示，在>65歲的患者中，t-PSA、f-PSA、f-PSA%、p2PSA、p2PSA%、PHI鑒別診斷前列腺癌的AUC分別為0.748、0.542、0.900、0.780、0.843、0.929。見表4、圖2。

圖2 >65歲患者各項指標診斷前列腺癌的ROC曲線

表4 >65歲患者各項指標鑒別診斷前列腺癌的效能

3 討論

PSA主要由前列腺上皮細胞產(chǎn)生，具有較好的組織特異性[7]。前列腺中的PSA可少量滲漏入血，血清PSA水平升高多見于前列腺的病理狀態(tài)，如前列腺炎、良性前列腺增生、前列腺癌。因此，PSA對前列腺癌的特異性不足，這導致了臨床為避免前列腺癌漏診而采取普遍篩查PSA的方式[8]。即便如此，多個國家和地區(qū)的前列腺癌診治指南仍然推薦50歲以上男性每年接受例行直腸指檢和血清t-PSA檢測；若有前列腺癌家族史，則推薦檢測年齡提前至45歲[9]。

傳統(tǒng)的血清t-PSA灰區(qū)為4～10 ng/mL，在此區(qū)間內(nèi)穿刺的陽性率較低，這使得前列腺穿刺活檢時機的選擇十分困難。即使血清t-PSA水平為10.1～20.0 ng/mL時，前列腺癌的檢出率與傳統(tǒng)灰區(qū)相比也未顯著提高[10]。近年來，隨著血清t-PSA被列入常規(guī)體檢項目，t-PSA初篩水平為4～10 ng/mL的患者比例逐漸升高，僅以t-PSA>4 ng/mL作為前列腺穿刺指征使65%～75%的PSA升高患者接受了不必要的穿刺[11]。SCHR?DER等[12]的研究結(jié)果顯示，雖然以PSA為基礎(chǔ)的前列腺癌篩查有助于前列腺癌的早期發(fā)現(xiàn)，從而使前列腺癌轉(zhuǎn)移的風險降低，但前列腺良性疾病患者PSA也可升高，因此PSA診斷前列腺癌的特異性不高。為了彌補PSA的不足，學者們一直在不斷探索新的生物標志物用于指導臨床，以提高前列腺穿刺的準確率。f-PSA%作為基礎(chǔ)指標，在早期提高了PSA對前列腺癌診斷的準確性，但是依然不能滿足臨床需求。近年來，PSA的一些同源異構(gòu)體先后被發(fā)現(xiàn)，其中p2PSA被認為具有較好的臨床應用價值。PSA前體又稱[-7]proPSA，在蛋白酶水解其N端7個氨基酸組成的前導肽后可形成氨基酸數(shù)量不一的截短形式，其中在血清中可被檢測到的有[-2]proPSA（即p2PSA）、[-4]proPSA、[-5/-7]proPSA，而[-4]proPSA和[-5/-7]proPSA可進一步裂解為[-2]proPSA。[-2]proPSA裂解速度極其緩慢，是最穩(wěn)定的PSA前體物質(zhì)，其在前列腺癌組織和前列腺癌患者血清中的水平會明顯升高。proPSA/f-PSA比值和基于p2PSA、f-PSA檢測結(jié)果建立的PHI作為擴展指標，經(jīng)過十幾年的研究和應用，已得到臨床的認可。相對于t-PSA和直腸指檢，p2PSA及其衍生指標對可疑前列腺癌患者首次穿刺活檢結(jié)果的預測能力更好，可顯著提高對前列腺癌發(fā)生和惡性程度判斷的準確性，臨床應用價值較高[13-14]。

國外大數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，男性前列腺癌發(fā)病率以63歲為分界點，>63歲者前列腺癌發(fā)病率顯著升高[15]。本研究納入的250例前列腺疾病患者的中位年齡為68歲，綜合文獻[15]結(jié)果及本研究入選對象的年齡，以65歲為年齡的臨界值。國外有學者因過度診療對實際非癌患者的長期侵害，建議不將PSA作為前列腺癌的腫瘤標志物[16]。本研究結(jié)果顯示，無論是>65歲患者，還是≤65歲患者，前列腺癌組除f-PSA外的其他指標均高于良性前列腺疾病組（P<0.05）。這說明傳統(tǒng)的t-PSA、f-PSA%在良性、惡性前列腺疾病的鑒別診斷中有較大的價值，這2項指標目前仍是臨床醫(yī)生診斷前列腺疾病時重要的參考指標。

在≤65歲和>65歲2個年齡段中，PHI診斷前列腺癌的效能均最高，AUC分別為0.892、0.929。當患者年齡≤65歲時，PHI、p2PSA、p2PSA%的診斷效能均高于傳統(tǒng)的t-PSA、f-PSA%，與文獻報道[13-14]一致。當患者年齡>65歲時，f-PSA%的診斷效能高于p2PSA、p2PSA%，AUC為0.900。對比各項指標在≤65歲患者與>65歲患者中的診斷效能，可以發(fā)現(xiàn)，僅有f-PSA%的AUC變化超過0.1，其他指標在這2個年齡段中的診斷效能均較為穩(wěn)定，這提示在不同年齡段中，f-PSA%診斷前列腺癌的效能有一定的差異。這與國外研究在未按年齡對患者分組的前提下得出的結(jié)論[13-14]不符。各項指標在鑒別診斷良性、惡性前列腺疾病中的最佳運用年齡段還需進一步研究。

綜上所述，新型前列腺癌標志物PHI、p2PSA、p2PSA%，尤其是PHI，可以為臨床提供更為精準的參考，以提高對良性、惡性前列腺疾病的鑒別診斷能力，減少不必要的穿刺活檢。對于>65歲的患者而言，f-PSA%仍是良好的良性、惡性前列腺疾病鑒別診斷指標，建議臨床在運用前列腺癌標志物時應結(jié)合患者年齡進行綜合分析。