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血氧水平依賴磁共振成像評(píng)價(jià)腎臟鐵過載的初步研究

2021-07-30 07:41耿薇薇沙圓圓王思齊邱建國
關(guān)鍵詞:皮質(zhì)纖維化沉積

耿薇薇 孫 軍 潘 靚 沙圓圓 王思齊 邱建國

鐵是人體中最重要的微量元素之一,參與體內(nèi)多種代謝途徑。鐵在人體內(nèi)分布廣泛,包括肝臟、心臟、腎臟等多種器官[1]。然而過量的鐵通過一系列催化反應(yīng)產(chǎn)生氧自由基,導(dǎo)致氧化應(yīng)激和炎癥,進(jìn)而引起腎臟結(jié)構(gòu)及功能的損傷[2]。MRI是目前無創(chuàng)評(píng)估機(jī)體鐵含量的重要工具,利用、等對(duì)順磁性物質(zhì)鐵的敏感性高的特性,來評(píng)價(jià)機(jī)體內(nèi)的鐵沉積[3],臨床上主要應(yīng)用于肝臟、心肌等部位,而對(duì)腎臟鐵沉積的可行性評(píng)價(jià)較少。當(dāng)組織內(nèi)脫氧血紅蛋白、含鐵血黃素等順磁性物質(zhì)增多時(shí)會(huì)引起值的縮短、值(=1/)的增大。因此,血氧水平依賴成像(blood oxygen level-dependent,BOLD) 可通過值反映腎臟氧含量水平及組織鐵沉積情況[4]。本研究擬建立兔腎臟鐵過載模型,通過MR血氧水平依賴成像初步評(píng)價(jià)兔腎臟鐵過載病理變化的可行性。

方 法

1.實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和模型建立

本研究經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第三臨床醫(yī)學(xué)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。選用純種健康新西蘭大白兔24只(蘇州湖橋生物科技有限公司提供),體質(zhì)量為2.0~2.5 kg,采用隨機(jī)區(qū)組法分為對(duì)照組(n=12)和鐵過載組(n=12)。鐵過載組兔經(jīng)后腿肌內(nèi)一次注射60 mg/kg右旋糖酐鐵(上海邁瑞爾化學(xué)技術(shù)有限公司)。對(duì)照組后腿肌內(nèi)注射同等劑量0.9%生理鹽水。實(shí)驗(yàn)兔肌內(nèi)注射后單籠飼養(yǎng)12周,自由進(jìn)食飲水。

2.MRI檢查

所用儀器為Siemens Magnetom Verio 3.0 T磁共振掃描儀,采用8通道腹部線圈。由于右腎位置較高,右腎BOLD圖像受呼吸運(yùn)動(dòng)及腸道氣體等影響顯著,所以本實(shí)驗(yàn)僅掃描左腎。2組實(shí)驗(yàn)兔分別于肌內(nèi)注射后即刻(0周)及第12周行MRI掃描。檢查前實(shí)驗(yàn)兔禁食禁水8 h。所有實(shí)驗(yàn)兔麻醉后取左側(cè)臥位置于MR檢查床上固定,置沙袋于腹部兩側(cè)。掃描范圍從左腎上極至下極,軸位掃描定位線垂直左腎長軸,中心位于左腎門水平。

MRI掃描序列:①冠狀位T2WI采用單次激發(fā)半傅里葉采集快速自旋回波(half acquisition single-shot turbo spin echo,HASTE)序列,重復(fù)時(shí)間(TR)/回波時(shí)間(TE)1400.0 ms/93.0 ms,視野(FOV)154 mm×219 mm,矩陣126×256,層厚3 mm,層間距0.9 mm,翻轉(zhuǎn)角160°,帶寬781 Hz/像素,掃描時(shí)間14 s。②軸位T2WI采用HASTE序列,TR/TE1 000.0 ms/108.0 ms,F(xiàn)OV130 mm×130 mm,矩陣179×256,層厚4 mm,層間距0 mm,翻轉(zhuǎn)角138°,帶寬199 Hz/像素,掃描時(shí)間98 s。③軸位BOLD,TR/TE 561 ms/11.2 ms;FOV130 mm×130 mm;矩陣218×256;層厚4 mm;層間距0.8 mm;翻轉(zhuǎn)角20°;帶寬331 Hz/像素;掃描時(shí)間737 s。BOLD掃描完成后工作站自動(dòng)生成map。

3.圖像分析

所有圖像分析在Siemens Sygno工作站進(jìn)行。由2名具有5年以上工作經(jīng)驗(yàn)的泌尿系統(tǒng)影像診斷醫(yī)師采用雙盲法獨(dú)立完成圖像分析,如有不同意見則協(xié)商一致。對(duì)照軸位T2WI圖像,選擇左腎門水平map圖像進(jìn)行分析。由于內(nèi)髓與腎盂及腎門結(jié)構(gòu)無法區(qū)分,數(shù)據(jù)測(cè)量不穩(wěn)定,因此未納入本研究圖像分析。參考T2WI,2名診斷醫(yī)師沿皮質(zhì)(cortex,CO)及外髓(outer medulla,OM)邊緣勾畫感興趣區(qū)(region of interest,ROI)測(cè)量皮質(zhì)及外髓的值,根據(jù)公式=1計(jì)算值,并計(jì)算外髓值(medullary,)與皮質(zhì)值(cortical,)的比值(MCR=/)。

4.病理組織學(xué)檢查

2組實(shí)驗(yàn)兔于肌內(nèi)注射后第12周MR掃描后分別處死,取出左腎,用10%甲醛固定24 h取材,石蠟包埋,在垂直于左腎長軸的腎門水平切片,行HE染色、普魯士藍(lán)染色和Masson染色。在HE染色圖上觀察腎臟損傷情況,在普魯士藍(lán)染色圖上觀察鐵分布情況(陽性呈藍(lán)染),在Masson染色圖上觀察腎間質(zhì)纖維化情況。

5.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。應(yīng)用Shapiro-Wilk檢驗(yàn)評(píng)價(jià)計(jì)量資料是否符合正態(tài)分布,若符合正態(tài)分布,則使用xˉ±s表示,若不符合正態(tài)分布,則用中位數(shù)(四分位間距)表示。采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)比較肌內(nèi)注射后0周及第12周對(duì)照組與鐵過載組間值的差異;采用Wilcoxon檢驗(yàn)分別比較對(duì)照組及鐵過載組實(shí)驗(yàn)兔肌內(nèi)注射后0周與第12周值的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.MRI-BOLD圖像表現(xiàn)

圖1 鐵過載組和對(duì)照組左腎血氧水平依賴(BOLD)圖像

2.對(duì)照組及鐵過載組值的差異

表1 對(duì)照組和鐵過載組腎臟皮髓質(zhì)值比較

表1 對(duì)照組和鐵過載組腎臟皮髓質(zhì)值比較

正態(tài)分布資料用xˉ±s表示,偏態(tài)分布資料用M(P25,P75)表示。

組別images/BZ_98_1547_1473_1591_1517.png值(0周)images/BZ_98_1547_1473_1591_1517.png值(12周)皮質(zhì) 外髓MCR皮質(zhì) 外髓MCR正常組22.54(20.12,25.32)29.82±2.361.32±0.0821.08±1.3128.89±1.421.37±0.08鐵過載組23.49(21.41,25.19)30.35±1.721.30±0.0830.36±5.1433.57±4.881.12±0.13 P值0.2250.5310.440<0.0010.003<0.001

圖2 鐵過載組在0周及12周時(shí)值的比較

3.病理組織學(xué)結(jié)果

鐵過載組HE染色顯示腎小球毛細(xì)血管及腎小管間質(zhì)內(nèi)可見少許炎性細(xì)胞浸潤,部分腎小管上皮細(xì)胞水腫變性,胞質(zhì)疏松淡染(圖3A);普魯士藍(lán)染色呈陽性,腎小球及腎小管可見較多藍(lán)染顆粒(圖3B);Masson染色顯示腎間質(zhì)可見少許藍(lán)染的膠原纖維沉積(圖3C)。對(duì)照組HE染色顯示腎小球及腎小管形態(tài)結(jié)構(gòu)正常(圖3D);普魯士藍(lán)染色呈陰性,未見明顯藍(lán)染顆粒(圖3E);Masson染色顯示腎間質(zhì)內(nèi)未見明顯藍(lán)染膠原纖維沉積(圖3F)。

圖3 鐵過載組和對(duì)照組左腎病理表現(xiàn)

討 論

鐵是人體細(xì)胞所必需的微量元素,在正常生理狀態(tài)下,鐵的攝入與排泄是保持平衡的[5]。過量的鐵會(huì)在肝、腎、胰腺、心肌和內(nèi)分泌腺等實(shí)質(zhì)器官內(nèi)沉積,導(dǎo)致組織損傷和纖維化。腎臟作為人體重要器官,對(duì)于機(jī)體體液調(diào)節(jié)、維持電解質(zhì)平衡具有重要作用[6]。當(dāng)腎臟鐵負(fù)荷過多時(shí),可引起氧化應(yīng)激及全身炎癥反應(yīng),最終導(dǎo)致腎臟結(jié)構(gòu)和功能異常[7]。雖然腎臟內(nèi)鐵沉積量相對(duì)較少,但在以往的研究發(fā)現(xiàn)少量的鐵沉積也會(huì)損害器官功能[8],目前針對(duì)腎臟鐵過載的檢測(cè)方法研究較少,但其臨床意義不可忽視。因此,探索、尋找腎臟鐵過載的無創(chuàng)性檢測(cè)方法具有較高的臨床意義。

血氧水平依賴磁共振成像是一種無創(chuàng)性氧合評(píng)估方法,該技術(shù)對(duì)含鐵血黃素、脫氧血紅蛋白等順磁性物質(zhì)敏感,這類順磁性物質(zhì)增多會(huì)導(dǎo)致橫向馳豫率增加而引起值增大。脫氧血紅蛋白增多、值升高,又反映了組織氧合水平的減低。因此BOLD-MRI不僅可以反映組織鐵沉積情況,還可以間接反映組織氧合水平。部分研究[9]指出,值在評(píng)估心臟、肝臟鐵過載方面具有可行性、準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。陳釔地等[10]針對(duì)重型β地中海貧血患者的一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)肝臟值與肝鐵濃度呈高度負(fù)相關(guān),提示值可以很好地反映肝臟鐵含量。Grassedonio等[11]的研究指出,在腎臟鐵過載的測(cè)量上是可行的,且具有可重復(fù)性。本研究采用值作為評(píng)價(jià)指標(biāo),并且計(jì)算了外髓值與皮質(zhì)值的比值(MCR值),MCR值可以在一定程度上減少外在因素對(duì)值的影響。

Naito等[12]通過建立慢性腎臟病大鼠模型,發(fā)現(xiàn)鐵螯合劑可減輕慢性腎臟病大鼠腎間質(zhì)纖維化的進(jìn)展,提出腎鐵沉積似乎與腎間質(zhì)纖維化有關(guān)。Ikeda等[13]的研究結(jié)果顯示去鐵胺可減輕單側(cè)輸尿管梗阻小鼠的腎間質(zhì)纖維化,其在輸尿管梗阻誘導(dǎo)的腎間質(zhì)纖維化中的保護(hù)作用包括抑制氧化應(yīng)激、炎癥以及促纖維化信號(hào)。查婷婷等[14]通過構(gòu)建兔輸尿管梗阻模型,發(fā)現(xiàn)兔腎臟皮髓質(zhì)值隨著兔腎纖維化程度的進(jìn)展而升高,提出BOLD可以通過反映腎臟氧合水平而間接反映腎臟纖維化的進(jìn)展過程。從以往文獻(xiàn)中可以發(fā)現(xiàn),腎臟鐵過載可以引起腎間質(zhì)纖維化,值不僅可以反映腎臟鐵過載程度,同時(shí)也可以反映腎臟纖維化程度。

此外,本研究結(jié)果顯示肌內(nèi)注射鐵劑后第12周,鐵過載組兔腎的MCR值較對(duì)照組減低,表明第12周時(shí)鐵過載組兔腎皮質(zhì)值的增加較髓質(zhì)值的增加更加明顯。該結(jié)果表明過量的鐵主要沉積在皮質(zhì)區(qū)域,可能是由于鐵代謝經(jīng)過腎小球?yàn)V過及腎小管重吸收的過程主要在腎皮質(zhì)內(nèi)完成,當(dāng)鐵過載引起腎臟損傷時(shí),多余的鐵沉積在腎皮質(zhì)內(nèi)。

本研究存在的不足之處:①樣本量較少,實(shí)驗(yàn)兔可能存在個(gè)體差異性,需加大樣本量,進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可靠性及穩(wěn)定性;②本實(shí)驗(yàn)僅針對(duì)BOLD評(píng)估腎鐵沉積的可行性進(jìn)行研究,未對(duì)鐵沉積程度進(jìn)行研究,后續(xù)將在更長時(shí)間及更大鐵劑量的條件下觀察過量鐵沉積對(duì)腎臟可能造成的病理及影像學(xué)改變。

綜上所述,MR血氧水平依賴成像所得觀察指標(biāo)腎皮髓質(zhì)偽彩圖改變、腎皮質(zhì)及外髓增高、MCR值減低等表現(xiàn),可以成為評(píng)價(jià)鐵過載介導(dǎo)腎臟損傷的無創(chuàng)性檢測(cè)方法。

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