韓汶潤 ，張丹丹，朱 彥，杜曉鸝，董鵬志

（1.天津中醫(yī)藥大學(xué)組分中藥國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 301608；2.天津國際生物醫(yī)藥聯(lián)合研究院中藥新藥研發(fā)中心，天津 300457）

膽固醇是維持細(xì)胞膜流動(dòng)性和產(chǎn)生各種激素及膽汁酸的重要脂質(zhì)。因此，維持膽固醇穩(wěn)態(tài)（包括吸收、輸運(yùn)、生物合成和外排）至關(guān)重要。膽固醇穩(wěn)態(tài)的失調(diào)可能導(dǎo)致各種疾病，如動(dòng)脈粥樣硬化［1］等。肝X受體（liver X receptor，LXR）是膽固醇和脂質(zhì)代謝的重要調(diào)節(jié)因子。在動(dòng)物模型中，LXR活化可減緩心血管疾病并減少動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生［2］。動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)展中的一個(gè)關(guān)鍵事件是巨噬細(xì)胞募集到血管壁的內(nèi)皮層及巨噬細(xì)胞對氧化和（或）修飾膽固醇的過量攝取。巨噬細(xì)胞不斷積累氧化和（或）修飾的膽固醇及相關(guān)的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞形成并促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化早期發(fā)展。逆轉(zhuǎn)巨噬細(xì)胞膽固醇積累的過程和抑制血管壁炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是潛在的治療動(dòng)脈粥樣硬化的新策略［3］。膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）可促進(jìn)巨噬細(xì)胞內(nèi)膽固醇清除，減少泡沫細(xì)胞形成，從而阻斷動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生。LXR可促進(jìn)RCT，對體內(nèi)脂質(zhì)代謝平衡的調(diào)節(jié)十分重要。LXR除具有改善脂代謝的作用以外，還參與調(diào)節(jié)多種炎癥因子及炎癥介質(zhì)的表達(dá)，同時(shí)調(diào)節(jié)體內(nèi)糖代謝過程，發(fā)揮抗動(dòng)脈粥樣硬化作用。LXR的多重脂調(diào)節(jié)功能揭示了開發(fā)LXR配體預(yù)防和治療心血管疾病的廣泛前景。但由于LXR激動(dòng)劑易引發(fā)肝脂肪變性和高甘油三酯血癥等不良反應(yīng)而限制了其發(fā)展。因此，需要尋求新的防治策略，如開發(fā)LXRβ激動(dòng)劑和組織特異性激動(dòng)劑等。為此，本文就LXR信號(hào)通路涉及的分子及其在調(diào)控脂代謝中的作用予以綜述，并對LXR的天然產(chǎn)物配體及合成配體進(jìn)行簡要總結(jié)。

1 肝X受體概述

1.1 結(jié)構(gòu)

LXR是核受體家族成員之一，最早在1995年由Willy等［4］從肝cDNA文庫中分離得到，因其在肝中表達(dá)豐富而得名。LXR具有典型的核受體結(jié)構(gòu)，由4個(gè)結(jié)構(gòu)域組成：①N端刺激轉(zhuǎn)錄的非配體依賴性功能活化域；②DNA結(jié)合域；③配體結(jié)合和受體二聚化所需的疏水配體結(jié)合域（ligand bound domain）；④C端配體依賴性反式激活序列，也稱為轉(zhuǎn)錄活化域［5］（圖1）。LXR包括LXRα和LXRβ 2種亞型，二者在DNA和配體結(jié)合域的氨基酸同源性約為77%［6］。LXRα主要在代謝活躍的肝、腎、小腸、脾及脂肪組織和巨噬細(xì)胞中高表達(dá)，其中在肝組織表達(dá)最高；而LXRβ在全身多種組織中均有表達(dá)［7］。

圖1 肝X受體（LXR）的核受體結(jié)構(gòu).DBD：DNA結(jié)合域；LBD：配體結(jié)合域.

1.2 轉(zhuǎn)錄激活

LXR屬于核受體Ⅱ類亞家族，需要與類視黃醇X受體（retinoid X receptor，RXR）形成LXR/RXR異二聚體才能發(fā)揮其調(diào)控功能。該異二聚體可被LXR與RXR的配體單獨(dú)或共同激活，共同激活時(shí)起到協(xié)同誘導(dǎo)作用［8］。LXR/RXR異二聚體與靶基因啟動(dòng)子區(qū)域內(nèi)的特定DNA序列即LXR反應(yīng)元件（LXR response element，LXRE）結(jié)合，調(diào)節(jié)下游基因表達(dá)（圖2）。LXRE是由4個(gè)核苷酸隔開的2個(gè)保守的六核苷酸序列（5′-AGGTCA-3′）以直接重復(fù)的方式排列，稱為直接重復(fù)元件4（direct repeat 4）［6］。LXR的轉(zhuǎn)錄活性與LXR/RXR異二聚體密切相關(guān)，在無配體的情況下，LXR/RXR異二聚體與輔阻遏物結(jié)合時(shí)仍與目標(biāo)基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合，從而抑制了目標(biāo)基因的激活［9］。當(dāng)配體與LXR或RXR結(jié)合后，LXR/RXR異二聚體的構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致輔阻遏物如核輔阻遏物1（nuclear co-repressor 1）及視黃酸和甲狀腺激素受體沉默介體（silencing mediator of retinoic acid and thyroid hormone receptor，也稱為核輔阻遏物2）解離，并募集輔助激活因子，如受體輔助激活因子1（receptor co-activator 1）和激活信號(hào)輔助因子2（activating signal co-integrator 2），從而啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄活性［10］。

圖2 肝X受體的轉(zhuǎn)錄激活.DR4：直接反應(yīng)元件4；LXRE：LXR反應(yīng)元件；RXR：類視黃醇X受體.

2 肝X受體靶基因及其功能

LXR是調(diào)控體內(nèi)膽固醇和脂質(zhì)代謝平衡的重要轉(zhuǎn)錄因子。LXR主要通過幾方面的協(xié)同作用調(diào)控膽固醇穩(wěn)態(tài)：①腸道飲食中膽固醇的吸收；②肝膽固醇的生物合成和攝??；③高密度脂蛋白（high density lipoprotein，HDL）顆粒的合成和重塑及隨后的逆向膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)；④肝中將膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸并排泄到膽汁中［11］。此外，LXR與脂肪酸生物合成及外周血中甘油三酯水平相關(guān)。

LXR的2種亞型在體內(nèi)甾醇穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮獨(dú)特作用。在低密度脂蛋白受體（low-density lipoprotein receptor，LDLR）-/-小鼠背景下，LXRα-/-和LXR β-/-單基因或雙基因敲除實(shí)驗(yàn)表明，LXRα和LXRβ均有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，但LXRβ貢獻(xiàn)弱于LXRα，且2種亞型的功能有所區(qū)別，即LXRα在激動(dòng)劑作用下啟動(dòng)轉(zhuǎn)錄，而LXRβ可能在配體存在時(shí)抑制轉(zhuǎn)錄［12］。

2.1 調(diào)控膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn)

LXR可刺激膽固醇從外周細(xì)胞排出到肝，然后通過膽汁酸分泌，最終通過糞便排出體外，這一過程被稱為RCT。LXR被激活后，可促進(jìn)肝細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的膽固醇外流，并通過細(xì)胞色素P450 7A1（cytochrome P450 7A1，CYP7A1）將游離膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸，或經(jīng)腸膽固醇排泄清除含載脂蛋白B（apolipoprotein B，ApoB）的脂蛋白膽固醇。此外，LXR激活并誘導(dǎo)脂肪生成基因固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c（sterol regulatory element-binding protein 1c，SREBP1c）、脂肪酸合成酶（fatty acid synthase，F(xiàn)AS）、硬脂酰輔酶A去飽和酶1（stearoyl-coenzyme A desaturase 1，SCD1）和LDLR誘導(dǎo)型降解子（inducible degrader of the LDLR，IDOL）的表達(dá)（圖3）［13-14］。其中，依賴ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白 A1（ATP-binding cassette transporter A1，ABCA1）的膽固醇通過HDL從巨噬細(xì)胞外排的過程，在人心血管疾病的生理和病理進(jìn)程中發(fā)揮重要作用［15］。下面將簡要介紹LXR靶基因的生理功能。

圖3 肝X受體調(diào)控膽固醇逆轉(zhuǎn)運(yùn).方框內(nèi)所示為LXR靶基因，可被LXR激動(dòng)劑調(diào)控.ABCA1：ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1；SR-B1：清道夫受體B1；LXRα：肝X受體α亞型；SREBP1c：固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白1c；ChREBP：糖反應(yīng)元件結(jié)合蛋白；SCD1：硬脂酰輔酶A去飽和酶1；FAS：脂肪酸合酶；CYP7A1：細(xì)胞色素P450 7A1（也稱為膽固醇-7α-羥化酶）；TICE：經(jīng)腸膽固醇排泄；IDOL：LDLR誘導(dǎo)型降解子；LDLR：低密度脂蛋白受體；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白；Pre-β HDL：HDL前體；VLDL：極低密度脂蛋白；CE：膽固醇酯；CETP：膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白；TG：甘油三酯；NPC1L1：類尼曼-匹克C1型蛋白；LPL：脂蛋白酯酶.

2.1.1 三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)體家族

目前，已知的膽固醇外流途徑有：①游離膽固醇分子通過水相擴(kuò)散結(jié)合到HDL顆粒；②清道夫受體B1（scavenger receptor class B type 1，SR-B1）介導(dǎo)途徑；③ABCA1介導(dǎo)磷脂和膽固醇從細(xì)胞向低脂Apo如ApoA1的主動(dòng)外排途徑。而ABCA1參與的膽固醇外流是巨噬細(xì)胞RCT的主要途徑［16］，這一過程促使細(xì)胞磷脂分子從細(xì)胞質(zhì)小葉轉(zhuǎn)移到細(xì)胞質(zhì)膜的外表面小體并促進(jìn)ApoA1結(jié)合到細(xì)胞表面［17］。ABCA1廣泛參與腸、肝和巨噬細(xì)胞中的膽固醇和磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)，其功能缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果。如在丹吉爾?。═angier disease）中，ABCA1突變會(huì)阻斷膽固醇和磷脂在腸上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞基底外側(cè)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)，致使因缺乏足夠的膽固醇和磷脂而影響ApoA1蛋白脂化。這些空載的ApoA1則被腎迅速清除出循環(huán)系統(tǒng)，進(jìn)而導(dǎo)致嚴(yán)重的HDL缺乏綜合征［18］。

ABCG1也參與調(diào)控細(xì)胞內(nèi)膽固醇穩(wěn)態(tài)。生理?xiàng)l件下，ABCG1的受體包括較大HDL2顆粒（極大HDL和大HDL）與較小HDL3顆粒（中型HDL、小型HDL和極小型HDL）［19］。研究發(fā)現(xiàn)一種獨(dú)特現(xiàn)象，即ABCA1和ABCG1在刺激膽固醇外排和抑制動(dòng)脈粥樣硬化方面發(fā)揮著協(xié)同作用［20］。一方面，ABCA1介導(dǎo)磷脂和膽固醇向低脂或無脂ApoA1的轉(zhuǎn)移，以生成新生的HDL顆粒；另一方面，上調(diào)ABCG1表達(dá)可促進(jìn)膽固醇向HDL的流出。

而ABCG5和ABCG8也是LXR的直接靶基因，通常形成異二聚體ABCG5/ABCG8發(fā)揮作用。它們在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)二聚化后，輸運(yùn)至腸細(xì)胞的頂膜和肝細(xì)胞的小管膜，將細(xì)胞內(nèi)固醇泵入腸腔和膽汁中，并最終通過糞便排出體外［21］。

2.1.2 載脂蛋白E

ApoE作為脂蛋白的組成部分，在維持血漿脂蛋白穩(wěn)態(tài)中起著關(guān)鍵作用。ApoE主要由肝合成，其他器官和細(xì)胞，如腦、腎、脂肪細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞也能產(chǎn)生ApoE［22］。ApoE主要通過ABCA1進(jìn)行脂質(zhì)化，而二者均受LXR的轉(zhuǎn)錄調(diào)控［23］。

2.1.3 膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白

膽固醇轉(zhuǎn)移到HDL顆粒后，經(jīng)卵磷脂膽固醇?；D(zhuǎn)移酶酯化形成膽固醇酯，最終形成成熟的HDL。肝脂肪酶和內(nèi)皮脂肪酶分別介導(dǎo)甘油三酯和磷脂水解進(jìn)而重塑HDL顆粒［24］。在表達(dá)膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的物種中，大部分HDL膽固醇酯可通過膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白轉(zhuǎn)移至含ApoB的脂蛋白中，這些脂蛋白由肝細(xì)胞表面LDLR攝取從而促進(jìn)RCT在體內(nèi)運(yùn)行［25］。

2.1.4 脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白參與低脂HDL前體（pre-β HDL）的生成，為細(xì)胞膽固醇提供更多的受體，并參與維持循環(huán)系統(tǒng)中HDL的含量穩(wěn)定［26］。脂蛋白脂酶是脂蛋白代謝的關(guān)鍵酶，專司循環(huán)脂蛋白中甘油三酯的水解，向外周組織釋放游離脂肪酸。在肝組織中，脂蛋白脂酶能促進(jìn)HDL膽固醇的攝取，從而促進(jìn)膽固醇的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)［27］。

2.1.5 CYP7A1

CYP7A1是膽固醇到膽汁酸的經(jīng)典轉(zhuǎn)化途徑中的限速酶［28］。CYP7A1屬于細(xì)胞色素P450蛋白家族。與人不同，嚙齒類動(dòng)物在CYP7A1基因啟動(dòng)子中含有LXRE序列。此外，LXRα（而非LXRβ）是小鼠肝CYP7A1 mRNA表達(dá)的主要調(diào)節(jié)因子［29］。除膽汁酸的合成代謝外，LXR也參與調(diào)節(jié)膽汁酸的分解代謝。有研究表明，配體激活的LXRα通過與啟動(dòng)子中的LXRE序列結(jié)合而上調(diào)人UDP葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶1家族多肽A3（UDP glucuronosyltransferase 1 family polypeptide A3）（葡糖醛酸結(jié)合膽汁酸最活躍的酶之一）基因的表達(dá)，從而使膽汁酸葡萄糖醛酸化，并最終轉(zhuǎn)化為可通過尿液排泄的代謝產(chǎn)物［30］。

2.2 調(diào)控膽固醇合成、分解和代謝

膽固醇的積累和清除分別由2種轉(zhuǎn)錄因子調(diào)節(jié)。在低膽固醇條件下，SREBP2促進(jìn)膽固醇的合成和攝取，而細(xì)胞膽固醇水平過高時(shí)，LXR則促進(jìn)膽固醇外流。研究表明，SREBP2作為ABCA1基因表達(dá)的正調(diào)節(jié)因子，通過誘導(dǎo)下游基因生成LXR的氧甾醇配體發(fā)揮作用［31］。而LXR則通過肝表達(dá)LXR誘導(dǎo)序列（liver-expressed LXR-induced sequence，LeXis）（一種非編碼 RNA鏈）［32］和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜泛素連接酶環(huán)指蛋白145（ring finger protein 145，RNF145）［33］抑制膽固醇的生物合成。其主要機(jī)制是LeXis與異質(zhì)核核糖核蛋白（RALY heterogeneous nuclear ribonucleoprotein）相互作用并影響后者與基因組DNA的相互作用［32］。RNF145誘導(dǎo)SREBP蛋白裂解激活蛋白將靠近外被體蛋白復(fù)合物Ⅱ（coat protein complex Ⅱ）結(jié)合位點(diǎn)的2個(gè)賴氨酸殘基泛素化，進(jìn)而抑制其向高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)和SREBP2的后續(xù)加工［33］。

LXR還調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)膽固醇的積累。研究發(fā)現(xiàn)，LXR通過調(diào)控IDOL抑制LDLR通路。已知IDOL是一種E3泛素連接酶，可觸發(fā)LDLR在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)泛素化而被靶向降解［34］。LXR-IDOL途徑為SREBP2途徑提供了補(bǔ)充，即SREBP2途徑在低膽固醇條件下增加LDLR轉(zhuǎn)錄，而增加LDL膽固醇的攝取［35］。

類尼曼-匹克C1型蛋白1（Niemann-Pick C1-like1，NPC1L1）分布于腸上皮細(xì)胞刷狀緣膜，其功能包括介導(dǎo)腸細(xì)胞攝取游離膽固醇、將新分泌的膽汁膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)回肝細(xì)胞，從而防止內(nèi)源性膽固醇的過度流失。LXR可調(diào)控NPC1L1在小鼠和人腸細(xì)胞中的表達(dá)，降低腸道膽固醇的吸收［36］。

2.3 調(diào)控脂肪酸代謝

LXR激活后，通過誘導(dǎo)SREBP1c、糖反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（葡萄糖敏感轉(zhuǎn)錄因子，可將肝中過剩的糖類轉(zhuǎn)化為脂質(zhì)）及SREBP1c靶蛋白FAS和SCD1的表達(dá)，促進(jìn)脂肪酸的生物合成［13］。在脂肪組織中，LXR調(diào)節(jié)脂結(jié)合蛋白和代謝蛋白如ApoD和甲狀腺激素應(yīng)答基因的表達(dá)，并可能通過誘導(dǎo)脂肪酸在線粒體中的β-氧化而促進(jìn)其分解。此外，LXR通過誘導(dǎo)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白4促進(jìn)葡萄糖攝取。綜上，LXR影響脂肪組織中碳水化合物和脂質(zhì)代謝，促進(jìn)葡萄糖攝取，增強(qiáng)脂肪酸β-氧化及其分解［37］。

3 調(diào)控炎癥反應(yīng)

除調(diào)節(jié)脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)外，LXR同時(shí)參與調(diào)控多個(gè)炎癥信號(hào)通路。例如，LXR對白細(xì)胞介素18（interleukin-18，IL-18）和IL-1β的調(diào)節(jié)具有多重作用。LXR抑制脂多糖誘導(dǎo)的骨髓源性巨噬細(xì)胞IL-1β和IL-18表達(dá)水平，同時(shí)負(fù)向調(diào)節(jié)IL-18前體胱天蛋白酶1的水平，從而抑制IL-18的成熟，且LXR激活后通過調(diào)節(jié)干擾素調(diào)節(jié)因子8增強(qiáng)IL-18BP（IL-18的有效內(nèi)源性抑制劑）的表達(dá)［38］。配體激活的LXR可以抑制典型炎癥基因的表達(dá)（如誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)氧合酶2和基質(zhì)金屬蛋白酶9）和各種趨化因子對脂多糖、腫瘤壞死因子α和IL-1β刺激的反應(yīng)［39］。

有報(bào)道稱，LXR通過以小泛素相關(guān)樣修飾物（small ubiquitin-like modifier，SUMO）信號(hào)通路依賴的方式與NF-κB轉(zhuǎn)錄復(fù)合物相互作用來抑制炎性基因表達(dá)［40］。而Ito等［41］報(bào)道，在無SUMO的條件下，LXR激活仍發(fā)揮抗炎作用，其機(jī)制主要是通過調(diào)控固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCA1的轉(zhuǎn)錄，改變膜膽固醇穩(wěn)態(tài)，抑制Toll樣受體下游的NF-κB和絲裂原活化蛋白激酶介導(dǎo)的炎癥信號(hào)。

Kappus等［42］發(fā)現(xiàn)，在缺乏ABCA1 和ABCG1的條件下，激活LXR仍產(chǎn)生有效的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，即LXR發(fā)揮抗炎作用不依賴于巨噬細(xì)胞ABCA1和ABCG1介導(dǎo)的膽固醇外流通路。而Westerterp等［43］研究表明，ABCA1和ABCG1缺陷導(dǎo)致骨髓細(xì)胞中的膽固醇積累并激活NOD樣受體蛋白3炎性小體，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化病變中的中性粒細(xì)胞浸潤和網(wǎng)狀病變。另有研究發(fā)現(xiàn)，LXR激動(dòng)劑通過順式抑制（cis-repression）LXR和調(diào)節(jié)膽固醇代謝可抑制體內(nèi)無菌性炎癥時(shí)中性粒細(xì)胞的遷移［44］。綜上，LXR通過多種途徑調(diào)節(jié)炎癥信號(hào)通路，其具體機(jī)制需要深入研究。

4 肝X受體配體

動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展可導(dǎo)致心臟病發(fā)作和卒中等嚴(yán)重后果。LXR激活可發(fā)揮幾種不同的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，如增加外周膽固醇的流出、促進(jìn)膽固醇向肝的逆向轉(zhuǎn)運(yùn)及膽汁酸分泌、抑制炎癥、提高巨噬細(xì)胞的存活率并減少其對含ApoB脂蛋白的攝?。?5］，充分表明LXR是治療動(dòng)脈粥樣硬化的潛在藥物靶標(biāo)。綜上，通過配體激活LXR控制膽固醇通量從而預(yù)防和治療心血管疾病具有很好的應(yīng)用前景。

LXR的整體結(jié)構(gòu)尤其是配體結(jié)合口袋（ligandbinding pocket）可非常靈活地與結(jié)構(gòu)高度不同的配體結(jié)合。激動(dòng)劑在配體結(jié)合口袋中的結(jié)合導(dǎo)致LXR-RXR異二聚體的受體構(gòu)象發(fā)生變化，從而影響異二聚體的轉(zhuǎn)錄活性（圖4）［46］。

圖4 肝X受體/類視黃醇X受體異二聚體整體結(jié)構(gòu)示意圖.A和B：RXRα/LXRβ沿DNA方向（5′到3′）結(jié)構(gòu)和側(cè)面結(jié)構(gòu)（藍(lán)色：LXRβ；品紅色：RXRα；青色：配體；灰色：輔因子肽）；C：RXRα/LXRβ異二聚體中結(jié)構(gòu)域位置；D：LXRα/RXRβ異二聚體LBD的結(jié)構(gòu)（黃色：LXRα-LBD；紫色：RXRβ-LBD；綠色：LXR羧端配體依賴的轉(zhuǎn)錄活化域螺旋）.

4.1 內(nèi)源性配體

4.1.1 內(nèi)源性激動(dòng)劑

最初研究認(rèn)為，LXR是一種孤兒受體。但后續(xù)研究證實(shí)，氧化甾醇是LXR的內(nèi)源性配體。氧化甾醇是膽固醇的氧化衍生物，包括24（S）-和25-環(huán)氧膽固醇及22（R）-、24（S）-、20（S）-和 27-羥基膽固醇（但不包括膽固醇）均是LXR的配體。22（R）-和20（S）-羥基膽固醇是甾體激素合成過程中的中間產(chǎn)物。24（S）-羥基膽固醇在大腦中產(chǎn)生，是循環(huán)系統(tǒng)中最豐富的氧化甾醇，而24（S）-和25-環(huán)氧膽固醇主要存在于肝中［47］。

4.1.2 內(nèi)源性拮抗劑

花生四烯酸和其他不飽和脂肪酸競爭性地阻斷LXR的激活，抑制T0901317誘導(dǎo)的內(nèi)源性SREBP1c基因表達(dá)升高。前列腺素F2α（花生四烯酸的環(huán)氧合酶代謝產(chǎn)物之一）以劑量依賴性方式拮抗T0901317誘導(dǎo)的LXRα-LBD和LXRβ-LBD激活，并拮抗ABCA1和ABCG1啟動(dòng)子的激活［48］。

4.2 天然產(chǎn)物配體

LXR的配體包括很多天然產(chǎn)物或其衍生物（表1）。研究發(fā)現(xiàn)，花青素可與LXRα和LXRβ結(jié)合，調(diào)控靶基因如ABCA1和ABCG5的表達(dá)，但對LXRα的親和力高于 LXRβ（LXRα EC50為 3.5 μmol·L-1，LXRβ為125.2 μmol·L-1）。單萜桉樹腦是在茶和草藥精油中發(fā)現(xiàn)的成分，可組織特異性激活LXRα和LXRβ。桉樹腦（50～200 μmol·L-1）處理RAW264.7巨噬細(xì)胞后，ABCA1和ABCG1 mRNA水平顯著升高；桉樹腦未顯著影響HepG2肝細(xì)胞中SREBP1c mRNA表達(dá)，而FAS和SCD1 mRNA表達(dá)顯著下降。芍藥苷是一種單萜苷，用于治療高脂血癥和高血糖。熒光素酶報(bào)告基因檢測發(fā)現(xiàn)，芍藥苷10 μmol·L-1可顯著激活HepG2細(xì)胞LXRα。槲皮素或槲皮素糖苷被胃腸道吸收后，形成槲皮素-3-O-葡萄糖苷。槲皮素-3-O-葡萄糖苷（50 μmol·L-1）可增加RAW264.7巨噬細(xì)胞中ABCA1 mRNA和蛋白水平［49］。

表1 肝X受體的天然產(chǎn)物配體

從植物氣生部分分離出的化合物，如蝶呤倍半萜（2R，3S）-5-羥甲基蝶呤C，亦可激活LXRα和LXRβ，比 GW3965（10 μmol·L-1）對 2 種 LXR 亞型的激活更明顯［50］。Chen等［51］研究發(fā)現(xiàn)，黃腐酚可增加細(xì)胞表面LDLR表達(dá)，進(jìn)而增加HepG2細(xì)胞中LDL攝??；黃腐酚（10和20 μmol·L-1）可顯著降低IDOL mRNA和蛋白的表達(dá)。此外，與T0901317單一處理相比，用黃腐酚 20 μmol·L-1預(yù)處理 HepG2細(xì)胞后與T0901317共孵育，IDOL mRNA和蛋白質(zhì)水平均降低，LXRα mRNA和蛋白水平無明顯改變，表明黃腐酚可抵消LXR的激活。

4.3 合成配體

經(jīng)典LXR合成類激動(dòng)劑有T0901317和GW3965等［52］。在非臨床動(dòng)物模型中，合成的LXR激動(dòng)劑可改善動(dòng)脈粥樣硬化和廣泛的炎癥性疾病，但系統(tǒng)性LXR激活可引發(fā)肝脂肪變性和高甘油三酯血癥（LXRα在肝中誘導(dǎo)脂肪生成基因表達(dá)的后果）。近來研究出一些新的防治策略，包括LXRβ選擇性激動(dòng)劑、組織選擇性LXR激動(dòng)劑和轉(zhuǎn)抑制選擇性LXR激動(dòng)劑等［14］。不同種類的LXR合成配體見表2。

表2 肝X受體的合成配體（激動(dòng)劑和拮抗劑）

4.3.1 非特異性激動(dòng)劑

IMB-808激活LXRα和LXRβ，在多個(gè)細(xì)胞系中有效增加與RCT以及與膽固醇代謝途徑有關(guān)基因的表達(dá)，尤其顯著促進(jìn)RAW264.7和THP-1巨噬細(xì)胞的膽固醇外流，并相應(yīng)減少細(xì)胞脂質(zhì)的積累，且不會(huì)上調(diào)脂肪生成基因的表達(dá)［52］。

4.3.2 肝X受體 β選擇性激動(dòng)劑

LXRβ激動(dòng)劑LXR623可增加外周血細(xì)胞中LXR靶基因ABCA1和ABCG1的表達(dá)，但最高劑量時(shí)可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病等不良反應(yīng)，導(dǎo)致其研發(fā)終止［53］。BMS-779788和BMS-852927在食蟹猴或小鼠中選擇性激活LXRβ，可顯著改善血脂異常，誘導(dǎo)RCT相關(guān)基因表達(dá)且具有較低的成脂潛能［54-55］。與其他LXR激動(dòng)劑相同，LXRβ激動(dòng)劑E17110在體外可增加ABCA1和ABCG1表達(dá)，并增強(qiáng)RAW264.7巨噬細(xì)胞中的膽固醇外流，表明其可能具有抗動(dòng)脈粥樣硬化活性［56］。

4.3.3 組織選擇性激動(dòng)劑

Li等［57］建立了62個(gè)甾醇衍生物庫并進(jìn)一步設(shè)計(jì)、合成和測試了12個(gè)甾醇衍生物的生物學(xué)性質(zhì)，證明化合物4和6是LXR激動(dòng)劑，可以抑制巨噬細(xì)胞泡沫細(xì)胞的形成而不會(huì)誘導(dǎo)肝細(xì)胞或脂肪細(xì)胞中甘油三酯的累積。GW6340是腸特異性激動(dòng)劑，顯著上調(diào)小腸中的ABCA1，ABCG5和ABCG8的表達(dá)，促進(jìn)巨噬細(xì)胞RCT，但在肝中無此作用［58］。ATI-829可在THP-1巨噬細(xì)胞中強(qiáng)烈誘導(dǎo)ABCA1表達(dá)，且在HepG2肝癌細(xì)胞中未明顯上調(diào)SREBP1c表達(dá)。LDLR-/-小鼠給藥后，ATI-829激活了腸道和巨噬細(xì)胞中的LXR靶基因，但未激活肝中脂肪酸合成基因而未增加肝和量［59］。MePipHCA是一種基于甾醇的LXR激動(dòng)劑，抑制葡聚糖硫酸鈉結(jié)腸炎和創(chuàng)傷性腦損傷2種模型小鼠炎癥而未引起肝脂質(zhì)蓄積或肝損傷［60］。

4.3.4 其他

最近開發(fā)的LXR激動(dòng)劑還有反向激動(dòng)劑等類型［62］。Zhang 等［64］報(bào)道，含有合成 LXR 激動(dòng)劑GW3965的納米顆粒〔（乳酸-共聚乙二醇）-b聚（乙二醇）共聚物〕具有抗炎作用，并在不引起肝脂肪變性的情況下抑制動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。

5 結(jié)語

LXR在調(diào)控膽固醇代謝過程中起到核心作用。此外，LXR在調(diào)控糖代謝、脂質(zhì)代謝、炎癥反應(yīng)以及先天免疫等方面也發(fā)揮重要作用。隨著對LXR在動(dòng)脈粥樣硬化疾病發(fā)展中的作用及合成LXR配體的深入研究，以LXR為靶點(diǎn)尋找激動(dòng)劑，在治療高脂血癥和動(dòng)脈粥樣硬化等疾病方面將具有很好的應(yīng)用前景。LXR協(xié)調(diào)抑制炎癥的能力對于理解脂質(zhì)代謝和炎癥之間的相互作用以及藥物發(fā)現(xiàn)具有重要意義，但LXR的這種協(xié)調(diào)作用仍然存在很多疑問。目前常用的LXR合成激動(dòng)劑，多會(huì)引起脂肪在肝的積累以及血中甘油三酯水平升高。LXR的功能研究為動(dòng)脈粥樣硬化和眾多炎癥性疾病的治療提供了潛在的機(jī)會(huì)。然而，由于嚙齒類動(dòng)物以及非人類靈長類動(dòng)物與人之間的種屬差異，難以預(yù)測LXR激動(dòng)劑對人體的不良反應(yīng)，致使LXR激動(dòng)劑的研究進(jìn)一步復(fù)雜化且困難重重。因此，深入研究LXR的作用機(jī)制，充分了解LXR調(diào)控脂質(zhì)代謝的組織特異性，將有助于開發(fā)更加安全有效的LXR選擇性激動(dòng)劑，也將為開發(fā)新型的抗動(dòng)脈粥樣硬化藥物及多種心血管疾病的治療提供理論基礎(chǔ)。此外，將LXR激動(dòng)劑與其他可減輕脂肪生成的藥物（如IDOL拮抗劑）進(jìn)行聯(lián)合用藥也是一種可行方案。隨著LXR激動(dòng)劑作用機(jī)制研究的不斷深入，綜合結(jié)構(gòu)信息指導(dǎo)下的藥物研發(fā)，最終會(huì)實(shí)現(xiàn)靶向藥物的有效和安全性應(yīng)用。