曹正，王建榮，布威麥爾耶姆，余蓉

(新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院，烏魯木齊 830011)

急性下呼吸道感染(ALRI)是兒科常見(jiàn)病，臨床多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、憋喘等，重癥肺炎可累及循環(huán)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)及神經(jīng)系統(tǒng)，嚴(yán)重威脅兒童生命健康。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)每年約2 100萬(wàn)5歲以下兒童發(fā)生肺炎，更有30萬(wàn)嬰幼兒死亡，已成為十分嚴(yán)重的公共衛(wèi)生事件[1]。近年來(lái)，隨著對(duì)維生素D研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)其在免疫調(diào)節(jié)及抑制氣道炎癥反應(yīng)等方面發(fā)揮重要作用[2]。有研究認(rèn)為，維生素D降低可導(dǎo)致兒童細(xì)胞免疫及體液免疫異常，易引起下呼吸道感染[3]。也有研究認(rèn)為，維生素D缺乏與兒童ALRI無(wú)明顯相關(guān)性，補(bǔ)充維生素D并不能有效降低呼吸道感染發(fā)生率[4]。目前關(guān)于維生素D與兒童ALRI發(fā)病的關(guān)系尚不明確，且未見(jiàn)相關(guān)的系統(tǒng)性評(píng)價(jià)研究，本文采用Meta分析方法，對(duì)維生素D與兒童ALRI的關(guān)系進(jìn)行研究分析，為兒童合理補(bǔ)充維生素D預(yù)防下呼吸道感染提供參考。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBase、the Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方及維普數(shù)據(jù)庫(kù)，收集從1990年 1月 1日至2019年5月31日公開(kāi)發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索詞英文為“bronchiolitis、pneumonia、ALRI、vitamin D、25(OH)D、Children”等，中文為“下呼吸道感染、毛細(xì)支氣管炎、肺炎、支氣管炎、支氣管肺炎、維生素D”等。語(yǔ)種限制為中文及英文。并通過(guò)檢索學(xué)位論文及相關(guān)綜述所對(duì)應(yīng)參考文獻(xiàn)，擴(kuò)大檢索范圍。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)研究對(duì)象為0～18歲兒童；(2)研究類(lèi)型為病例對(duì)照研究；(3)所有病例組兒童均符合ALRI的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(4)研究因素是兒童維生素D水平，研究結(jié)局為兒童急性下呼吸道感染；(5)實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，明確的研究地點(diǎn)、時(shí)間及樣本量描述；(6)檢測(cè)25羥維生素D[25(OH)D]水平以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)沒(méi)有將維生素D作為變量或ALRI作為結(jié)果；(2)統(tǒng)計(jì)學(xué)方法不明確以及數(shù)據(jù)描述不詳；(3)系統(tǒng)綜述或重復(fù)文獻(xiàn)；(4)研究質(zhì)量差，不可靠的文獻(xiàn)；(5)合并佝僂病、肝腎功能障礙、先天性發(fā)育異常及免疫缺陷病。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取

文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)與提取資料均由2名研究者按照紐卡斯?fàn)?渥太華量表(the Newcastle-Ottawa scale，NOS)評(píng)分獨(dú)立完成，滿(mǎn)分為9分，≥6分為高質(zhì)量文獻(xiàn)，若評(píng)價(jià)意見(jiàn)不統(tǒng)一，由第3人加入討論決定。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用RevMan 5.3軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并分析。計(jì)量資料用加權(quán)均數(shù)差(WMD)及95%CI表示；I2≤50%時(shí)，以固定效應(yīng)模型合并數(shù)據(jù)；I2>50%時(shí)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，對(duì)結(jié)果進(jìn)行敏感性分析評(píng)估穩(wěn)定性；合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn)評(píng)估結(jié)果，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以 25(OH)D 含量表示體內(nèi)維生素D水平；計(jì)量單位為 ng/mL，若為其他單位應(yīng)轉(zhuǎn)換為ng/mL再進(jìn)行分析。25(OH)D 1 ng/mL=2.496 nmol/L。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到文獻(xiàn)157篇，其中英文文獻(xiàn)103篇，中文文獻(xiàn)54篇。最終納入相關(guān)文獻(xiàn)10篇，共計(jì)病例組1 070例，對(duì)照組679例。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入研究的一般情況

從納入的10項(xiàng)研究中，提取Meta分析中所需的基本信息：作者、文章發(fā)表的年份、研究的地區(qū)及時(shí)間段、研究總例數(shù)、兒童25(OH)D水平等，見(jiàn)表1。發(fā)表的年份跨度由2007-2019年，納入研究的總病例數(shù)為 1 749 例。

表1 納入文獻(xiàn)基本信息

2.3 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)NOS量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，10篇文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)分均高于6分，即為較高質(zhì)量文獻(xiàn)。

2.4 維生素D不足及缺乏(<30 ng/mL)與兒童ALRI發(fā)生的相關(guān)性

共有4篇文獻(xiàn)(n=580)比較了維生素D不足及缺乏與兒童ALRI發(fā)生的相關(guān)性，各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(I2=88%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。結(jié)果顯示，ALRI患兒維生素D不足及缺乏發(fā)生率較健康兒童增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.34，95%CI 0.76～7.18，Z=1.48，P=0.14)。見(jiàn)圖2。

圖2 維生素D不足及缺乏(<30 ng/mL)與兒童ALRI發(fā)生的相關(guān)性

2.5 維生素D缺乏(<20 ng/mL)與兒童ALRI的相關(guān)性

共有7篇文獻(xiàn)(n=1 304)比較了維生素D缺乏與兒童ALRI的相關(guān)性，各研究之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.001，I2=73%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。結(jié)果顯示，ALRI患兒維生素D缺乏發(fā)生率較健康兒童增加(OR=2.53，95%CI 0.92～6.96，Z=1.81，P<0.001)。逐一對(duì)每項(xiàng)研究剔除后進(jìn)行新的Meta分析，在剔除McNally J D等[8]的研究后，余下6篇文獻(xiàn)異質(zhì)性檢驗(yàn)(P=0.65，I2=0%)，各研究間無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，提示McNally J D等[8]研究為異質(zhì)性來(lái)源，對(duì)剩余 6篇文獻(xiàn)進(jìn)行meta分析后發(fā)現(xiàn)，ALRI患兒維生素D缺乏發(fā)生率較健康兒童明顯升高(OR=4.3，95%CI 2.5～7.4，Z=5.26，P<0.000 01)，見(jiàn)圖3。

圖3 維生素 D 缺乏(<20 ng/mL)與兒童ALRI發(fā)生的相關(guān)性

2.5.1 維生素D水平與兒童ALRI相關(guān)性 Meta分析納入的文獻(xiàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=88%，研究間具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，病例組血清25(OH)D水平較對(duì)照組低6.76 ng/mL(95%CI -10.67～-2.85)。通過(guò)固定效應(yīng)模型驗(yàn)證，WMD=-8.44，95%CI -9.33～-7.55，與隨機(jī)效應(yīng)模型的合并結(jié)果相比較，結(jié)果趨向于一致，且95%CI范圍更窄，因此認(rèn)為結(jié)果較穩(wěn)定，見(jiàn)圖4。

圖4 兩組兒童血清25羥維生素D水平差異的Meta分析森林圖

2.5.2 亞組分析 根據(jù)25(OH)D水平進(jìn)行分組，維生素D不足及缺乏ALRI組與對(duì)照組25(OH)D水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，維生素D充足地區(qū)ALRI組與對(duì)照組25(OH)D水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)研究地區(qū)進(jìn)行分組，亞非地區(qū)ALRI組與對(duì)照組25(OH)D水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，北美地區(qū)ALRI組與對(duì)照組 25(OH)D 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示不同研究地區(qū)及病例組兒童25(OH)D水平可能是異質(zhì)性的來(lái)源。見(jiàn)表2。

表2 不同亞組Meta分析結(jié)果

3 討論

ALRI是基層兒科診治較多的疾病，由于病原菌變異及細(xì)菌耐藥性的增加，導(dǎo)致其治療難度加大，能否尋找簡(jiǎn)單有效的方法預(yù)防ALRI是目前研究熱點(diǎn)。維生素D作為一種新型神經(jīng)內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)激素，具有調(diào)控機(jī)體炎癥反應(yīng)及改善呼吸道微環(huán)境等多種生理作用[2]，其缺乏可引起氣道上皮角化、增生及變性，導(dǎo)致病原微生物更易侵犯呼吸道[15]。在一項(xiàng)隨機(jī)單盲對(duì)照研究中[16]，534例兒童連續(xù)3個(gè)月注射維生素D，追蹤1年發(fā)現(xiàn)社區(qū)獲得性肺炎住院率明顯低于對(duì)照組，提示維生素D可在一定程度上預(yù)防ALRI的發(fā)生。

本文利用Meta分析結(jié)果顯示，ALRI患兒維生素D缺乏發(fā)生率較健康兒童明顯增加(OR=4.3，95%CI 2.5～7.4)，病例組血清25(OH)D水平較健康兒童低8.44 ng/mL(95%CI -9.33～-7.55)，且經(jīng)敏感性分析顯示上述結(jié)果可靠，提示25(OH)D的缺乏可能在兒童急性ALRI的發(fā)病過(guò)程中發(fā)揮重要作用，與Roth D E等[7]研究結(jié)果相一致。而Choudhary N 等[17]開(kāi)展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，口服維生素D對(duì)重癥肺炎兒童病情沒(méi)有改善作用?？赡蹵LRI發(fā)病為多種因素共同影響下的結(jié)果，25(OH)D降低為促使其發(fā)生的危險(xiǎn)因素。25(OH)D作為維生素D的中間代謝產(chǎn)物，半衰期為3～4周，且不易受甲狀旁腺激素及鈣磷代謝的影響，能穩(wěn)定反應(yīng)近期體內(nèi)維生素D水平，故在A(yíng)LRI發(fā)病前25(OH)D已經(jīng)呈現(xiàn)低水平狀態(tài)，推測(cè)25(OH)D水平與ALRI的發(fā)病存在關(guān)聯(lián)。美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)提出[18]，血清25(OH)D<20 ng/mL 為維生素D缺乏，20～30 ng/mL為維生素D不足，>30 ng/mL為維生素D充足。在本文所納入文獻(xiàn)中，病例組維生素D水平4篇文獻(xiàn)[7，9，11，13]為缺乏，2篇文獻(xiàn)[10，14]為不足，余為充足；對(duì)照組維生素D水平 2篇[7，9]缺乏，1篇[13]不足，余為充足。

本研究共納入國(guó)內(nèi)外公開(kāi)發(fā)表的文獻(xiàn)10篇，其中英文文獻(xiàn)5篇[5-9]，中文文獻(xiàn)5篇[10-14]，納入文獻(xiàn)NOS評(píng)分均≥6分，病例組和對(duì)照組都設(shè)定了嚴(yán)格的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，具有良好的可比性。由于所納入文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，為探索異質(zhì)性的來(lái)源，分別根據(jù)病例組維生素D水平及研究對(duì)象所在地區(qū)進(jìn)行亞組分析。將納入文獻(xiàn)按病例組兒童維生素D水平是否充足分為兩組，病例組維生素D不足及缺乏兒童合并結(jié)果顯示，病例組25(OH)D水平較對(duì)照組降低9.94 ng/mL(95%CI -13.89～-5.99)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；病例組維生素D充足兒童合并結(jié)果提示ALRI組25(OH)D水平與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。據(jù)此推斷25(OH)D不足及缺乏可能是兒童ALRI的危險(xiǎn)因素，其水平降低引起免疫功能紊亂及氣道局部防御功能減弱，呼吸道傳染病流行期間增加了其易感性，此類(lèi)兒童可通過(guò)適當(dāng)補(bǔ)充維生素D降低呼吸道疾病發(fā)病率；但對(duì)于維生素D充足的兒童而言，維生素D水平與ALRI發(fā)病無(wú)明顯相關(guān)性。Belderbos M E等[19]研究表明，25(OH)D<20 ng/mL較<30 ng/mL新生兒出生1年內(nèi)呼吸道合胞病毒(RSV)導(dǎo)致ALRI的概率增加6倍；有學(xué)者建議兒童將25(OH)D水平提升到30 ng/mL，以獲得最大的健康效益[20]。根據(jù)研究對(duì)象所在地區(qū)進(jìn)行分組，亞非地區(qū)ALRI組兒童25(OH)D水平低于對(duì)照組(WMD=-7.59，95%CI -11.36～-3.82)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;北美加拿大地區(qū)ALRI組與對(duì)照組 25(OH)D 水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其原因可能與兩地區(qū)致病菌不同有關(guān)，所納入亞非地區(qū)兒童位于發(fā)展中國(guó)家，肺炎鏈球菌及流感嗜血桿菌疫苗覆蓋率較低，細(xì)菌感染在呼吸道病原體中仍占有較大比例[21]，Th1及Th2細(xì)胞是CD4+T細(xì)胞重要的亞群之一，正常生理狀況下Th1/Th2保持平衡狀態(tài)，細(xì)菌性感染可導(dǎo)致Th1/Th2失衡并向Th2細(xì)胞漂移[22]；而北美加拿大地區(qū)兒童呼吸道感染以病毒為主，如鼻病毒、腺病毒及副流感病毒等，表現(xiàn)為T(mén)h1細(xì)胞優(yōu)勢(shì)應(yīng)答[23]，可能Th1/Th2亞群轉(zhuǎn)化方向不同導(dǎo)致維生素D抗感染作用存在差異。

綜上所述，血清25(OH)D水平與ALRI間存在相關(guān)性，25(OH)D缺乏可增加ALRI發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。但本研究仍存在許多不足：(1)描述性研究混雜因素較多，可能存在發(fā)表偏倚及選擇偏倚；(2)亞組所包含的文獻(xiàn)數(shù)量過(guò)少，對(duì)結(jié)果產(chǎn)生了一定的影響；(3)符合標(biāo)準(zhǔn)文獻(xiàn)數(shù)量較少，小于10篇，有發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)[24]。由于兒童急性ALRI病因較多，與當(dāng)?shù)貧夂?、病原流行情況及預(yù)防保健工作等多種因素有關(guān)，本研究結(jié)果認(rèn)為25(OH)D缺乏為其發(fā)病的高危因素，但對(duì)兒童ALRI發(fā)病影響程度尚不確定，仍有必要進(jìn)行大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并根據(jù)兒童維生素D基線(xiàn)水平進(jìn)行分層，探索不同維生素D水平與兒童ALRI發(fā)病的關(guān)系，以獲得較客觀(guān)的結(jié)論，為兒童合理補(bǔ)充維生素D減少ALRI發(fā)病率提供依據(jù)。