唐向國(guó)，莊家用

(惠州市第六人民醫(yī)院，廣東惠州 516211)

線粒體肌病是由于線粒體形態(tài)和功能不正常所導(dǎo)致的疾病，屬少見(jiàn)病，以骨骼肌極度不耐受疲勞為主要特征，病因?yàn)榫€粒體功能缺陷，主要由線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)突變引起，可影響編碼線粒體蛋白、轉(zhuǎn)運(yùn)RNA(transfer RNA，tRNA)、核糖體RNA的相關(guān)基因，使線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能異常，導(dǎo)致三磷酸腺苷(triphosadenine，ATP)合成障礙、能量產(chǎn)生不足而出現(xiàn)的一組多系統(tǒng)疾病[1]。線粒體肌病多在兒童早期發(fā)病，病情嚴(yán)重，且進(jìn)展迅速通常是致命的[2]。但細(xì)胞色素C氧化酶(COX)缺乏的可逆性線粒體肌病(reversible COX deficiency myopathy)經(jīng)早期積極治療，可完全康復(fù)[3]，與其他線粒體疾病比較，是目前遺傳代謝疾病中唯一可治愈的疾病?，F(xiàn)回顧1例經(jīng)基因檢測(cè)確診的COX缺乏的可逆性線粒體肌病患兒的臨床資料，總結(jié)分析其臨床特點(diǎn)。

1 病例資料

患兒，男，2個(gè)月2天，因“反復(fù)呼吸道感染1月余，反復(fù)反應(yīng)差、發(fā)紺11 d”入院。曾在外院診斷“重癥肺炎、呼吸衰竭、心肺復(fù)蘇術(shù)后、心肌損害”。給予廣譜抗生素、人血丙種球蛋白及呼吸機(jī)輔助呼吸等多種治療，療效不佳。入院查體：體溫36.7 ℃，心率136次/分，呼吸30次/分，體質(zhì)量3.1 kg，血壓70/35 mm Hg，營(yíng)養(yǎng)中等，氣管插管呼吸機(jī)通氣下血氧飽和度(SpO2)95%以上，肢端暖，毛細(xì)血管充盈時(shí)間2 s。頭顱大小正常，顱縫未閉，前囟0.5 cm。雙側(cè)鞏膜無(wú)黃染，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射靈敏?？诖綗o(wú)發(fā)紺、蒼白，頸部對(duì)稱(chēng)，無(wú)抵抗，雙側(cè)呼吸運(yùn)動(dòng)對(duì)稱(chēng)，呼吸規(guī)則，雙肺呼吸音粗，聞及固定粗濕啰音，無(wú)胸膜摩擦音。心前區(qū)無(wú)隆起，心尖無(wú)抬舉感，無(wú)震顫，心率136次/分，律齊，各瓣膜區(qū)聽(tīng)診未聞及雜音，無(wú)心包摩擦音；腹平坦；肝脾肋下未觸及，神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性?；純合翟绠a(chǎn)，出生體質(zhì)量2.2 kg，生后診斷“新生兒肺炎、早產(chǎn)兒、心肌損害及低出生體質(zhì)量?jī)骸?。?shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)未見(jiàn)明顯異常；血?dú)夥治鲋衟H 7.212～7.303，二氧化碳分壓56.3～76.8 mm Hg，乳酸3.9～7.8 mmol/L；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶57 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶71 U/L；肌酸激酶1 193 U/L，肌酸激酶同工酶155 U/L，乳酸脫氫酶560 U/L；全血丙酮酸3.4 μmol/L；肌鈣蛋白T 0.169 ng/mL；肺炎支原體、衣原體IgM陰性；痰培養(yǎng)示銅綠假單胞菌；胸片示支氣管肺炎；頭顱磁共振成像(MRI)示腦白質(zhì)髓鞘化進(jìn)程相當(dāng)于1月齡嬰兒水平，余腦部MRI未見(jiàn)明顯異常。

患兒入院后予呼吸機(jī)輔助通氣，哌拉西林/舒巴坦抗感染，人血丙種球蛋白、白蛋白及霧化吸入等對(duì)癥治療?；純好摍C(jī)后，入院第23天鼻導(dǎo)管吸氧下突然出現(xiàn)心肺驟停，給予心肺復(fù)蘇后自主呼吸恢復(fù)及再次呼吸機(jī)輔助通氣，復(fù)查動(dòng)脈血?dú)夥治鍪径趸间罅艏把樗岢掷m(xù)升高，床邊胸片未見(jiàn)明顯異常?？紤]線粒體腦肌病，給予線粒體雞尾酒療法(輔酶Q10、左卡尼丁及三磷酸腺苷)，并調(diào)整為頭孢他啶注射劑抗感染。第28天患兒再脫機(jī)，繼續(xù)予線粒體雞尾酒療法及抗感染。第34天患兒病情平穩(wěn)，低流量吸氧(家長(zhǎng)自購(gòu)制氧機(jī))可維持，無(wú)明顯氣促，因無(wú)法自行進(jìn)食，攜帶胃管出院。出院后隨訪，預(yù)后良好。

2 基因檢測(cè)

為確診病因，經(jīng)患兒家屬知情同意后，采用乙二胺四乙酸(ethylene diamine tetraacetic acid，EDTA)抗凝管抽取患兒及父母外周靜脈血各4 mL，送北京金準(zhǔn)基因科技有限公司金準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所檢測(cè)。1個(gè)月后基因檢測(cè)報(bào)告結(jié)果顯示，線粒體基因組(chrM)14674位點(diǎn)突變，家系驗(yàn)證結(jié)果顯示此突變來(lái)自其母親。見(jiàn)圖1。金準(zhǔn)點(diǎn)評(píng)顯示，COX缺乏的可逆性線粒體肌病是由于母系遺傳，同質(zhì)性m.14674 T>C突變導(dǎo)致的疾病，幾乎全部患兒在出生數(shù)周內(nèi)都具有嚴(yán)重的肌張力減退、呼吸和進(jìn)食困難及血清乳酸濃度升高。若患兒在出生數(shù)月后存活，此疾病會(huì)表現(xiàn)出完全(或幾乎完全)的自發(fā)性恢復(fù)，5～20個(gè)月自發(fā)改善，且通常在2～3歲時(shí)恢復(fù)正常。

患兒線粒體chrM：14674存在T>C的突變

患兒母親線粒體chrM：14674存在T>C突變

患兒父親線粒體chrM：14674無(wú)突變

3 討論

線粒體肌病多在嬰幼兒發(fā)病，病情嚴(yán)重，且進(jìn)展迅速，目前缺乏徹底有效的治療方法，預(yù)后不良。但COX缺乏的可逆性線粒體肌病是目前遺傳代謝疾病中唯一發(fā)現(xiàn)可治愈的疾病[4]。Van Biervliet J P等[5]1977年報(bào)道1例嚴(yán)重乳酸酸中毒伴腎病、腦損傷患兒，所有治療方法均無(wú)效，至4個(gè)月時(shí)死于呼吸衰竭，其同胞死于類(lèi)似癥狀，肌線粒體生化檢查示COX缺陷。DiMauro S等[6]在1981年報(bào)道1例男嬰，消瘦、軟弱、垂瞼，無(wú)力吸奶及有吸入性肺炎，嚴(yán)重血乳酸酸中毒，生長(zhǎng)發(fā)育明顯落后，肌活檢標(biāo)本的生化學(xué)分析結(jié)果顯示COX活性減至約正常值的8%，隨年齡增長(zhǎng)(14個(gè)月后)，血乳酸降至正常水平，臨床癥狀明顯改善，其COX活性自動(dòng)好轉(zhuǎn)，但具體原因未明，稱(chēng)之為COX缺乏的可逆性線粒體肌病。此后，越來(lái)越多的類(lèi)似病例被報(bào)道。在2009年，Horvath R等[7]在嬰兒起病COX缺乏的可逆性線粒體肌病的患兒中發(fā)現(xiàn)同質(zhì)性m.14674 T>C基因突變，為mtDNA編碼谷氨酸t(yī)RNA基因(mt-tRNAGlu)的點(diǎn)突變，損害mtDNA翻譯，影響轉(zhuǎn)運(yùn)谷氨酸(Glu)的功能，可造成幾種關(guān)于谷氨酸-rRNA的蛋白質(zhì)合成缺陷，其參與執(zhí)行氧化磷酸化功能蛋白的組裝，導(dǎo)致COX缺乏。由于基因突變?yōu)椴∫?，開(kāi)啟基因檢測(cè)診斷嬰兒線粒體肌病及預(yù)后評(píng)估[8]。

COX缺乏的可逆性線粒體肌病的臨床特征表現(xiàn)為在嬰兒期臨床癥狀自發(fā)性改善、COX缺乏可逆性改變。目前COX缺乏的可逆性線粒體肌病的發(fā)生機(jī)制尚不明確，但Boczonadi V等[9]在2015年報(bào)道COX亞單位可逆性的改變，有助于該病發(fā)生機(jī)制的解釋。機(jī)體的不同組織細(xì)胞因代謝需精細(xì)調(diào)節(jié)COX活性，即細(xì)胞核編碼的COX亞單位(COX6A、COX7A)為組織特異的基因表達(dá)。心臟、骨骼肌中基因表達(dá)COX6A、COX7A的水平不同于肝臟、腎臟及大腦。肝臟COX6A、COX7A基因表達(dá)出現(xiàn)早(生后即刻)、表達(dá)量大，而心臟及骨骼肌出現(xiàn)晚(約生后3個(gè)月)、表達(dá)量緩慢增加，并持續(xù)終生。COX6A、COX7A呈年齡依賴(lài)生理性改變趨勢(shì)，即隨年齡增長(zhǎng)(生后3個(gè)月)，COX活性自動(dòng)完善(可逆性)。

Salo M K等[10]在1992年報(bào)道父母非近親婚配的 2例患兒，生后不久出現(xiàn)吸吮、呼吸困難及肌無(wú)力，肝腫大，血肌酸激酶異常增高及乳酸酸中毒，肌活檢電鏡下的線粒體明顯腫脹，第一次活檢標(biāo)本生化學(xué)分析結(jié)果示COX活性減至約正常值的25%，均予鼻飼喂養(yǎng)，男性患兒3歲和女性患兒28個(gè)月時(shí)已無(wú)臨床表現(xiàn)。Wada H等[11]在1996年也報(bào)道了1例2個(gè)月女性患兒，軟弱、肌張力降低、肝腫大及嚴(yán)重血乳酸酸中毒，需機(jī)械通氣支持，肌活檢標(biāo)本生化學(xué)分析結(jié)果示COX活性減至約正常值的16%，予輔酶Q10、左卡尼丁治療，血乳酸持續(xù)降低，臨床癥狀好轉(zhuǎn)，8個(gè)月后其COX活性恢復(fù)正常，輔酶Q10、左卡尼丁治療有效，早期診斷及強(qiáng)化治療有利于臨床癥狀的改善。本例患兒因呼吸困難起病，血清肌酸激酶、血乳酸異常增高，頭顱MRI示腦白質(zhì)發(fā)育落后，早期積極強(qiáng)化治療(呼吸機(jī)輔助通氣改善通氣等)，予輔酶Q10、左卡尼丁等(線粒體雞尾酒療法)，臨床癥狀明顯改善，預(yù)后良好?；驒z測(cè)示線粒體chrM-14674 T>C基因突變，為COX缺乏的可逆性線粒體肌病，屬于良性進(jìn)展過(guò)程，早期予ATP，代償能量不足，渡過(guò)危險(xiǎn)期，隨年齡增大(約生后3個(gè)月)，COX活性逆轉(zhuǎn)，臨床癥狀逐漸消失。

COX缺乏的可逆性線粒體肌病為母系遺傳方式[12]，母親將mtDNA傳遞給子女，只有女兒將其mtDNA傳遞給下一代，但不遵循孟德?tīng)柖?，因mtDNA突變是隨機(jī)分配到細(xì)胞中，是否起病取決于mtDNA突變體占mtDNA總數(shù)的比例，通常mtDNA突變體低于40%不發(fā)病，即不是所有基因突變者均發(fā)病。因此，母親可為攜帶者，而子女是否患病、患病輕重程度取決于獲得母親mtDNA突變體的數(shù)量。本例患兒及其母親檢測(cè)線粒體基因組為同樣的基因突變，而其父親無(wú)，家系驗(yàn)證結(jié)果示此突變來(lái)自其母親，但其母親無(wú)臨床癥狀(攜帶者)。

綜合上述，COX缺乏的可逆性線粒體肌病是目前遺傳代謝疾病中唯一可治愈的線粒體疾病，不同于其他類(lèi)型的線粒體病，關(guān)鍵在于早期診斷，臨床發(fā)現(xiàn)血乳酸、肌酶持續(xù)增高，且其他原因不能解釋?zhuān)绕涫呛喜⒛X發(fā)育不良時(shí)，需考慮線粒體病的可能，盡早基因檢測(cè)明確診斷，如示chrM14674 T>C突變，則為良性進(jìn)展過(guò)程，經(jīng)早期積極治療，預(yù)后良好。